Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tausta ja tavoitteet

N

-Acetyltransferase (NAT) 2 on tärkeä entsyymi, joka osallistuu metaboliaan eri vierasaineiden, mukaan lukien mahdolliset syöpää joiden fenotyypit ilmoitettiin liittyvän yksittäisiin paksunsuolen syöpään altistava (CRC). Kuitenkin tulokset ovat edelleen ristiriitaisia. Arvioida suhdetta

NAT2

fenotyyppien ja CRC riski, suoritimme tämä meta-analyysi.

Methods

Kattava kirjallisuushaku suoritettiin tunnistamaan kaikki tapaus-verrokki tai kohorttitutkimukset NAT2 asetylaatiofenotyypistä tilan herkkyyden CRC etsimällä of PubMed ja EMBASE, jopa 20. toukokuuta 2011. Crude kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) arviointiin käytettiin yhdistyksen.

tulokset

yhteensä yli 40000 aiheita 40 julkaistu kirjallisuus tunnistettiin etsimällä tietokannoista. Ei merkitsevästi koholla CRC riskin yksilöiden NAT2 hidas asetyloijille verrattuna nopea asetyloijille havaittiin, kun kaikki tutkimukset yhdistettiin (OR = 0,95, 95% CI: 0,87-1,04, I

2 = 52,6%). Vaikka kolme tutkimusta osaltaan lähde heterogeenisyys poistettiin, oli vielä tyhjä tulos havaittu (OR = 0,96, 95% CI: 0,90-1,03, p = 0,17 heterogeenisyyden, I

2 = 17,8%). Lisäksi emme onnistuneet havaitsemaan yhdistykset kerrostunut analyyseissä rotuun, sukupuoleen, lähde hallintalaitteiden, tupakoinnista, genotyypitysmenetelmiä tai kasvainpaikantumisen. Julkaisua ei bias havaittu tässä tutkimuksessa.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysin mukaan

NAT2

fenotyyppien ei saa liittyä peräsuolen syövän kehitystä.

Citation: Zhang Lq, Zhou Jn, Wang J, Liang Gd, Li Jy, Zhu Yd, et al. (2012) puuttuminen Association between

N

-Acetyltransferase 2 asetylaatiofenotyypistä tila ja peräsuolen syövän herkkyys: Perustuu Todisteet 40 Studies. PLoS ONE 7 (3): e32425. doi: 10,1371 /journal.pone.0032425

Editor: Ludmila Prokunina-Olsson, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Yhdysvallat

vastaanotettu: 13 elokuu 2011; Hyväksytty 26. tammikuuta 2012 Julkaistu 5 maaliskuuta 2012

Copyright: © 2012 Zhang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä miehillä ja naisilla Yhdysvalloissa, ja riveissä kolmas syynä syöpäkuolemista [1]. Etiologia CRC on monimutkainen ja monitekijäinen. Perinnöllinen oireyhtymät, kuten familiaalinen adenomatoottisen polypoosin (FAP) ja perinnöllinen polypoottinen peräsuolen syöpä (HNPCC), osuus on alle 10% kaikista tapauksista [2]. Suurin osa CRC on satunnaista ja uskotaan johtuvan moninaiset tekijät, joihin kuuluvat ruokavalion ja elämäntapojen ja /tai lievä geneettinen taipumus [3]. Koska monet kokeellista työtä ja geneettiset epidemiologiset tutkimukset, monet liittyvät riskitekijät peräsuolen syövän synnyn alle kohdevalaisimena. On paljon todisteita, jotka tukevat yhdistyksen välillä tupakansavua ja peräsuolen syövän [4]. Toinen vakiintunut riskitekijä CRC on punaisen lihan ja etenkin, lihajalosteiden [5]. Yksi arveltu mekanismeja selittää lisääntynyt CRC riski tupakointiin ja liha saanti on altistuminen syöpää aiheuttavia aromaattisia ja heterosyklisiä amiineja (esim bentsidiinin) [6]. Metabolinen aktivoituminen sekä aromaattiset heterosykliset amiinit katalysoivat

N

-acetyltransferases (NAT) 1 ja /tai 2, joka on koodattu geeneihin (

NAT1

ja

NAT2

), jotka ovat erittäin polymorfisia. Karsinogeenista amiineja voidaan metaboloituu enemmän tai vähemmän tehokkaasti yksilöissä riippuen niiden

NAT

genotyypit.

NAT2

geeni, joka sijaitsee kromosomissa 8p21.3-23.1, ja koodaa vaiheen II xenobiotic metaboloivien entsyymi, joka on olennainen rooli aineenvaihdunnassa aromaattinen, heterosyklisten amiinien ja hydratsiineja kautta

N

-acetylation ja O-asetylointi [7]. On osoitettu, että muunnos alleelien

NAT2

johtaa hidas puhdistuma karsinogeenisia amiineja [8] Siten rooli

NAT2

asetylointi polymorfismi yksittäisissä riski erilaisiin syöpiin, joissa karsinogeeneja altistuminen olla etiologinen rooli on biologisesti uskottava ja on tehty lukuisia tutkimuksia. Tiheä

NAT2

asetylointi polymorfismien väestössä yhdessä arjen altistuminen aromaattiset ja heterosykliset amiinit mukaan

NAT2

asetylaatiofenotyypistä genotyypit ovat tärkeitä muokkaaja ihmisen syövän alttiuden. Tähän mennessä yli kuusikymmentä

NAT2

geneettisiä variantteja on tunnistettu ihminen, jossa

NAT2 * 4

on yleisin alleeli liittynyt nopeaa asetylaatio ja on perinteisesti nimetty ”villityypin”.

NAT2

alleelit päivitetään säännöllisesti ja lueteltu: https://www.louisville.edu/medschool/pharmacology/NAT.html kansainvälinen geeni nimikkeistön komitea. Lisätietoa

NAT2

alleelien annetaan myös täydentävän tiedostoon. Tähän mennessä useat epidemiologiset tutkimukset ovat tutkineet mahdollista roolia

NAT2

polymorfismien peräsuolen syövän kehitystä. Kuitenkin tulokset olivat ristiriitaisia ​​sijaan ratkaisevaa, mikä todennäköisesti johtuu mahdollisesti pieni vaikutus ero asetylaatiofenotyypistä tilan CRC riskin tai suhteellisen pieni otoskoko yksittäisissä tutkimuksissa. Siksi teimme meta-analyysi saada tarkemman arvion suhde

NAT2

fenotyyppien ja peräsuolen syövän riskiä.

Tulokset

hyväksyttävät tutkimukset

yhteensä 186 mahdollisesti merkitystä artikkeleita haettiin kautta sähköisiin tietokantoihin etsimistä että tapasimme kriteerit. Sen jälkeen tarkasti läpi otsikot ja abstraktit, 139 artikkelia ei otettu ei noin

NAT

geenejä tai peräsuolen polyypit tai arvioita. Loput 47 asiaankuuluvat tutkimukset saatiin edelleen koko tekstin arvioinnissa. Seitsemän kirjallisuuden löytyi myös käsin etsimään viiteluetteloihin. Sen jälkeen kun tiedon kokoamisen ja keskustella, 14 tutkimuksia edelleen ulkopuolelle (7 päällekkäisyyksiä, 4 ilman riittävää tietoa, 2 HNPCC ja 1 arvostelu paperi), jolloin 40 oikeutettuja tutkimuksissa 13896 CRC tapauksissa ja 18839 valvonnan raportointi assosiaatiota

NAT2

asetylaatiofenotyypistä fenotyyppejä ja CRC riski tämän meta-analyysin [9] – [48]. Tutkimus valintaprosessi on esitetty kuvassa 1. Taulukko S1 luetellaan tärkeimmät ominaisuudet hyväksyttävistä tutkimuksissa. Niistä 19 tutkimukset suoritettiin valkoihoisten, 10 aasialaiset ja 11 sekapopulaatioissa. Vain yksi tutkimus Butler

et al.

Tutkittu Afrikkalainen väestöstä [22]. Neljä 40 tutkimukset olivat sairaalassa perustuva mutta huomattavasti suurempi osuus oli väestöpohjainen (90%), mikä edustaa väestössä. Puolet tutkimukset sovitettu ainakin yksi seuraavista sekoittavat tekijät: ikä, sukupuoli, kansallisuus, tupakointi tai lihan kulutusta. Klassinen polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (PCR-RFLP) määritystä käytettiin kahdenkymmenen tutkimuksissa.

Quantitative synteesi

Raaka syrjäisimmillä alueilla tehtiin hidas verrattuna nopea asetylaatio genotyypit . Yksilöiden

NAT2

hidas fenotyypit eivät olleet tilastollisesti merkitseviä liittyy suurentunut riski peräsuolen syövän verrattuna kuljettavat nopeasti fenotyyppejä. Yhteenvedossa OR oli 0,95 (95% CI: ,87-+1,04, P = 0,00 heterogeenisyyden, I

2 = 52,6%). Oli huomattava heterogeenisuus näissä tutkimuksissa. Tässä selvitimme lähde heterogeenisyys. Kun kolme tutkimusta poistettu [23], [25], [36], heterogeenisyys laski jyrkästi, mutta yhteenveto Arvio ole merkittävästi muuttuneet (OR = 0,96, 95% CI: ,90-+1,01, P = 0,17 heterogeenisyyden, I

2 = 17,8%). Kuvio 2 esittää metsän juoni yleisen vertailun hitaan ja nopean asetylaatiofenotyypistä fenotyyppien.

alaryhmäanalyysi etnisyys ei lisääntynyt riski havaittiin joko valkoihoisilla (OR = 0,94, 95% CI = 0,87 -1,02) tai aasialaiset (OR = 0,95, 95% CI = +0,80-+1,03). Joten annos sekapopulaatioissa (OR = 0,97, 95% CI = 0,89-1,07). Lisäksi merkittävä liittyvä kasvava riski ei havaittu eri lähteestä valvonnan (väestön perustuvia tarkastuksia: OR = 0,98, 95% CI = 0,89-1,07, sillä sairaaloiden valvontaa: OR = 0,79, 95% CI = 0,53-1,16) . Kun stratifioitu genotyypitysmenetelmiä, sukupuoli, tupakointi ja kasvainpaikkaa vastaavasti muutama merkittävä yhdistysten todettiin kaikkien näiden alaryhmäanalyyseissa. Tärkeimmät tulokset meta-analyysi ja heterogeenisuustesteistä esitetään taulukossa 1.

Herkkyysanalyysit

Herkkyysanalyysissä yksittäinen tutkimus peräkkäin poistettiin joka kerta, ja tulokset ehdotti, että mikään yksittäinen tutkimus ilmeisesti vaikuttanut yhteenveto OR, mikä osoitti, että tulokset olivat tilastollisesti varmana. Kuitenkin Herkkyysanalyysit totesi myös, että kolme erillistä tutkimukset Mahid

et al.

, Yoshida

et al.

Ja Tiemersma

et al.

Olivat suurimmat alkuperä heterogeenisyys . Sen jälkeen niitä ei enää, heterogeenisyys testi oli alle tilastollisesti merkitsevä.

Julkaisu bias

Kuten kuviossa 3, muoto suppilon juoni tuntui symmetrinen, mikä viittaa puuttuessa julkaisun puolueellisuudesta. Sitten Egger testi tehtiin tarjoamaan tilastollista näyttöä suppilo juoni symmetria. Tulos vieläkään ei viitannut näyttöä julkaisun bias (P = 0,89).

Ei merkittävää julkaisu bias todettiin. Jokainen piste edustaa yksittäisen tutkimuksen osoitetun -alueella.

Keskustelu

Tämä meta-analyysi perustuu 40 käsittäen yli 40000 aiheita osoittaa, että riittämätön todiste käsite

NAT2

fenotyyppejä korreloivat kanssa paksusuolen syövän riskiä. Lisäksi kerrostunut analyysit mukaan etnisyys, lähde hallintalaitteiden, fenotyypitys /genotyypitysmenetelmiä, sukupuoli, tupakointi ja kasvainpaikkaa osoittavat myös, että

NAT2

asetylaatiofenotyypistä tila ei liity CRC alttius perustuu tällä hetkellä käytettävissä oleviin tietoihin. Kuten tiedämme, tämä on suurin meta-analyysi kattavan arvioinnin suhde

NAT2

fenotyyppien ja CRC riski. Aiempi meta-analyysi ei tue olettamusta, että

NAT2

yksin on tärkeä riskitekijä peräsuolen syövän ja ehdottaa, että

NAT2

nopea asetylointi tila ei ole erityistä vaikutusta riski sairastua peräsuolen syöpä [49]. Vaikka on olemassa joitakin rajoituksia, jotka sisältävät meta-analyysi (kuten Luokitteluvirheillä tapauksessa ryhmässä.), Johtopäätös on sopusoinnussa meidän.

Studies meta-analyysi on osoittanut, että

NAT2

geneettisten polymorfismien liittyy joitakin pahanlaatuisia kasvaimia. Raportit Simon Sanderson

et al.

Tukivat näyttöä siitä, että panos

NAT2

hidas asetylointi asema yksin virtsarakon syövän synnyn ja tukenut

NAT2

-Tupakointi vuorovaikutusta [ ,,,0],50]. Tulokset kuitenkin muista meta-analyysit rinta-, keuhko- ja vatsa syövän syntymistä ehdotti, että ei kaiken yhdistyksen välillä

NAT2

hidas tai nopea asetylointi fenotyyppi [51] – [53]. Rooli

NAT2

geneettisten polymorfismien kehittämiseen CRC voidaan modifioida sekoittavat tekijät. Lihajalosteiden ja tupakointi vuorovaikutuksessa

N

-acetyltransferases tehokkuudella peräsuolen syövän riski on saanut paljon huomiota joissakin tutkimuksissa. Lisäksi parannettu yhdistyksen välillä tupakointi ja peräsuolen syövän riskiä potilailla, joilla oli

NAT2

nopea genotyyppi havaittiin ja tuettava rooli

NAT2

ja tupakansavun heterosyklisiä amiineja etiologiassa kolorektaalisyövän [ ,,,0],19]. Samaan aikaan, vieroitus polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä saattaa liittyä monia muita geenejä, jotka saattavat vaikuttaa toiminnan

NAT2

tutkittu. Muut geenit, mukaan lukien muut

CYP

s,

GST

s,

NAT1

, ja aromaattinen hiilivety-reseptorin geeni, joka säätelee positiivisesti indusoituvaa ilmentymistä aromaattinen hiilivety hydroksylaasin, voi edelleen määrittää geneettinen alttius altistuminen karsinogeenisia amiineja [32]. Vaikka heterosyklisiä amiineja ovat syynä CRC, muut entsyymit osallistuvat aktivointiin ja vieroitus tällaisten yhdisteiden, niiden osuus vain NAT2 vain osittain kuvan koko reitin.

Koska useita mekanismeja vähennyksiä in NAT2 aktiivisuus liittyy erilaisia ​​yhdistelmiä variantteja, jotka muodostavat

NAT2

alleelit, kyky erotella useita asetylaatiofenotyypistä fenotyyppejä on monimutkainen ja funktio herkkyys ja spesifisyys genotyypitysmenetelmää. Lisäksi fenotyypit vaikuttavat useat tekijät, mukaan lukien ruokavalio, tauti, ja lääkehoito. Riippuen koetin huumeiden ja käytetyn analyysimenetelmän, asetylaatiofenotyyppien esiintyy usein päällekkäisiä johtuu monista geneettisiä ja /tai ympäristöön liittyvät tekijät, mukaan lukien suuri määrä ja monimuotoisuus

NAT2

genotyyppejä läsnä ihmisen väestö (tarkistetaan [54] ). Siten nondifferential Luokitteluvirheillä todennäköisesti puolueellisuus tulokset nolla.

Joitakin rajoituksia tämän meta-analyysissä olisi mainittava. Ensinnäkin etnisten erot

NAT2

Alleelifrekvenssien ovat silmiinpistävää ja tulee olla varovainen tuloksia tulkittaessa. esim. esiintyvyys NAT2 hitaasti asetyloijille eurooppalaisessa valkoiset on noin 56% ja noin 11% joukossa aasialaisia ​​[55]. Ero voi johtaa harhaa valinnassa kontrolliryhmien ja peittää vaikutus NAT2 asetylaatiofenotyypistä molekyyli epidemiologisissa tutkimuksissa. Toiseksi, oli merkittävä heterogeenisyys tutkimusten välistä. Olemme tutkineet lähde heterogeenisyys ja löysi kolmessa tutkimuksessa voisi selittää alkuperää havaitun heterogeenisyyden. Syy heterogeenisuus voidaan osittain selittää etninen monimuotoisuus (kaksi tutkimusta valita sekoitetaan etnisten verrokkiryhmien [25], [36]). Kuitenkin systeemistä tulosta ei vaikuttanut jälkeen syrjäytymistä. Kolmanneksi otoskoko on vielä suhteellisen pieni joillekin kerrostunut analyysit, voi epäonnistua havaita pieniä vaikutus

NAT2

fenotyypit on peräsuolen syövän riskiä tietyillä kerrostumista. Vaikka mitään korrelaatiota

NAT2

fenotyyppien ja CRC riski todettiin yhdistämällä tietoja 6 tutkimuksista, jotka ositettu tupakointistatus, tarkka mittaus karsinogeeneille altistumisen voi olla hyödyllistä ymmärtää biologisten mekanismien kun geenien metaboliareitit ovat arvioitu. Lopuksi tulokset perustuivat oikaisemattomaan arvioihin, kun taas tarkemman analyysin tulisi tehdä, jos kaikki yksittäiset raaka tietojen puuttuessa, joka mahdollistaisi oikaisu arvio.

Huolimatta näistä rajoituksista tämä meta-analyysi oli useita vahvuuksia. Ensinnäkin, se on eniten tapauksia ja valvonta yhdistettiin mennessä, mikä lisäsi huomattavasti tilastollinen voima analyysin. Toiseksi, ei julkaistu harhojen havaittu, mikä osoittaa, että tiivistelmä tulokset voivat olla puolueeton. Kolmanneksi Herkkyysanalyysissä ei yksittäinen tutkimus vaikuttanut yhdistettiin OR joka osoitti, että tulokset olivat tilastollisesti vankka ja luotettava.

Yhteenvetona meta-analyysi ei tunnistanut Merkitsevä yhteys

NAT2

fenotyyppejä ja alttiutta peräsuolen syöpä. Kuitenkin CRC on multifactor ja multiprocessing sairaus, joka johtui monimutkainen geeni-geeni ja geeni-ympäristö. Siksi edelleen suuri ja hyvin suunniteltu epidemiologisten tutkimusten kanssa ottaen huomioon mahdolliset yhteisvaikutukset ja tarkemman karsinogeeneille altistumisen tarvitaan.

Methods

tunnistaminen ja kelpoisuuden asiaankuuluvien tutkimusten

Etsimme asiaan julkaisuihin ennen 20 toukokuu 2011 käyttämällä sähköistä PubMed ja EMBASE tietokantoja seuraavia termejä ja niiden yhdistelmiä: ”

NAT2

” tai ”

N

-acetyltransferase 2 ’,’ paksusuolensyöpä ’,’ peräsuolen syöpä ”,” peräsuolen syöpä ”ja” polymorfismi ”tai” variantti ”. Ei kielirajoituksia määrättiin. Viitteet noudetun artikkelit oli myös tarkistetaan lisätutkimuksia. Me sisältyvät kaikki tapaus-verrokki ja kohorttitutkimukset raportoineen yhdistyksen välillä

NAT2

polymorfismien ja peräsuolen syövän riskiä riittävästi tietoja estimoimiseksi kerroinsuhde (OR) ja niiden 95% luottamusväli (CI). Abstracts, julkaisemattomia tuloksia ei otettu huomioon. Tutkimukset potilailla perheen syöpäriskejä tai syöpään altis disposition jätettiin pois. Sitä paitsi, kun sama tutkimusväestöstä sisältyi useampi kuin yksi artikkeli, valitsimme tutkimukseen, joka sisälsi suurimman määrän yksilöiden.

Data louhinta

uutetaan seuraavat tiedot kustakin tutkimuksesta: ensimmäinen tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, fenotyypitys /genotyypitys tiedot, lähde ohjaus ryhmien (väestöpohjainen, sairaala-pohjainen tai sekoitettu valvonta), vastaavat kriteerit ja useita eri genotyyppejä kaikissa aineissa. Etnistä taustaa tutkimusten luokiteltiin aasialaiset, valkoihoiset, Afrikkalainen tai Mixed. Määrittelimme kantajia ainakin yhden korkean aktiivisuuden alleelien yhtä nopeaa asetyloijilla mukaisesti määritelmän useimmissa tutkimuksissa, kun taas henkilöt, joilla on kaksi matala-aktiivisen alleelien pidettiin hidasta asetyloijille. Kaikki tiedot poimittiin erikseen kaksi tekijää (Zhang LQ ja Wang J), ja erimielisyys ratkaistiin keskustelemalla.

Tilastollinen

Meta-analyysi tehtiin arvioida riskiä kolorektaalisyöpä liittyy

NAT2

hidas /nopea asetylaatio polymorfismit. Raaka syrjäisimpien 95% Cl laskettiin käyttäen raaka-data, menetelmän mukaisesti ja Woolf B. [56]. Lisäksi vertailun keskuudessa yleistä aiheita, myös suorittaa kerrostunut analyysit etnisyys, genotyypitysmenetelmää, lähde valvonta, sukupuoli, kasvainpaikantumisen ja tupakoinnista. Olemme tutkineet Tutkimusten välisten heterogeenisuus käyttämällä Cochranin Q-testi ja arvioimalla I

2, vastaavasti. Ja heterogeenisuus katsottiin merkitseväksi, jos P 0,10 Q-testi [57]. P-arvo 0,10 Q-testi osoitti puute heterogeenisuus tutkimuksissa, ja kiinteä vaikutus malli (Mantel-Haenszel menetelmä) [58] käytettiin, muuten random-vaikutus malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) [59] on käytetty. Yksisuuntainen herkkyysanalyysin arvioimiseksi suoritettiin vakautta tuloksia, nimittäin Yhdessä tutkimuksessa meta-analyysi poistetaan joka kerta pohtia vaikutuksesta yksittäisten tietojen asetettu yhdistettiin OR. Funnel tontteja ja Egger testi käytettiin tutkimaan julkaisuharhan vaikutus (lineaarinen regressioanalyysi) [60]. Kaikki analyysit tehtiin käyttäen Stata ohjelmistoa (versio 11.0; Stata Corp LP, College Station, TX). Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia.

tukeminen Information

Taulukko S1.

pääpiirteet sisältämien tutkimusten meta-analyysissä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0032425.s001

(DOC) B

Kiitokset

Haluamme kiitos Pro. Melissa L. Bondy, (Department of Epidemiology, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center) tarjoamiseksi huollettavissa neuvoja tutkimuksessamme.