Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Regorafenib indusoi selvä radiologisia muutoksia, jotka edustavat sen anti-angiogeeninen vaikutus. Kuitenkin kliininen seuraus muutoksista on epäselvä.

Methods

kasvain vaimennus mitattuna Hounsfield yksikköä (HU) in varjoainetehosteisiin tietokonetomografia (CT) ja cavitary muutokset keuhkometastaasien analysoitiin yhdessä hoitotulokseen metastaattisen kolorektaalisyövän potilailla (N = 80) hoidettiin regorafenib prospektiivisessa tutkimuksessa.

tulokset

141 leesioita 72 potilasta analysoitiin HU. Sen jälkeen 2 sykliä regorafenib, 87,5% potilaista osoitti laskua HU (mediaani muutos -23,9%, välillä -61,5% -20,7%). Leesioaluetta vaimennus muutos oli hieman liittynyt metabolisia muutoksia 18-fluori-deoksiglukoosilla positroniemissiotomografia-TT (Pearsonin r = 0,37,

p

= 0,002). Niistä 53 potilasta, joilla keuhkoetäpesäkkeet, 17 (32,1%) kehittyi cavitary muutoksia. Ei ollut eroja taudin torjuntaa korko, ilman taudin etenemistä tai eloonjäämiseen mukaan radiologisia muutoksia. Tuolloin etenevä sairaus (PD) mukaan RECIST 1,1, HU oli alhaisempi kuin lähtötasosta 86,0% (43/50) ja cavitary muutos keuhkometastaasitestissä säilyi ilman uudelleentäyttöä vuonna 84,6% (11/13).

Johtopäätös

Regorafenib osoitti näkyvästi antiangiogeenisestä vaikutus kolorektaalisyövässä, mutta muutokset eivät liittyneet hoitotulokseen. Kuitenkin antiangiogeenisestä vaikutukset säilyivät aikaan PD, mikä viittaa siihen, että meidän täytyy ehkä kehittää uusia hoitostrategioita.

Citation: Lim Y, Han SW, Yoon JH, Lee JM, Lee JM, Paeng JC, et ai. (2015) Clinical ulottuvuudet antiangiogeenisten vaikutus Regorafenib metastaattisessa peräsuolen syövän. PLoS ONE 10 (12): e0145004. doi: 10,1371 /journal.pone.0145004

Editor: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIA

vastaanotettu: 22 heinäkuu 2015; Hyväksytty 24. marraskuuta 2015 Julkaistu 15 joulukuuta 2015

Copyright: © 2015 Lim et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperi- ja /tai tukevat tiedot tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat myöntämisestä Korea Health Technology R Welfare, Korean tasavalta (lupanumeroon: HI14C1277), jotta TYK. Regorafenib saatiin Bayer Pharma AG (https://pharma.bayer.com). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: TYK on saanut tutkimusrahasto Bayerin Koreasta. Toinen Kirjoittajat julistaa ole eturistiriitoja. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Regorafenib on suullinen multikinaasi estäjä, joka on anti-angiogeeninen ja antituumorivaikutus estämällä useita angiogeenisten ja onkogeenisten kinaasien [1]. Se on osoittanut kliinistä aktiivisuutta yksittäisenä aineena peräsuolen syövän ja ruuansulatuskanavan stroomakasvain (GIST) vaiheen 3 tutkimuksissa [2-4]. Regorafenib parani ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) aiemmin hoidetuilla etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän [2, 4].

etenemisestä vapaa elinaika tiedot vaiheen 3 tutkimuksessa regorafenib kolorektaalisyövässä ehdottaa että hyöty regorafenib voidaan rajoittaa potilaiden alaryhmään, [2]. Kuitenkin ennakoiva biomarkkeri regorafenib ei ole tunnistettu tähän mennessä [5, 6]. Käymme mahdollinen parhaillaan tutkimusta, jonka tavoitteena on löytää ennustava biomarkkereiden ehdokasta regorafenib kolorektaalisyövässä käyttäen kasvainkudoksen ja sarja verinäytteitä.

Aikana regorafenib potilailla kirjoilla osaksi tutkimuksessa havaitsimme erillisiä radiologiset muutokset hoidon jälkeen regorafenib. Kasvain vaimennus varjoainetehosteisiin tietokonetomografia (CT) skannaa laski useimpien potilaiden ja cavitary muutos keuhkometastaasitestissä oli usein havaittu. Ottaen huomioon voimakas anti-angiogeeninen aktiivisuus regorafenib prekliinisissä ksenograftimalleissa [1, 7-9], lasku kontrastinparannus voi olla hyvä farmakodynaaminen korvike. Kuitenkin kliinistä merkitystä näiden antiangiogeenisten radiologisia muutoksia, erityisesti sen liitettiin hoidon lopputulos regorafenib saaneilla potilailla, joita ei ole kattavasti tutkittu vielä.

Tässä tutkimuksessa olemme analysoineet muutos kasvaimen vaimennus mitattuna Hounsfield yksikköä (HU) hoidon jälkeen ja esiintyminen cavitary muutoksen ennestään keuhkometastaasitestissä kolorektaalisyövässä saaneilla potilailla regorafenib sisään tulevan valmistelevassa biomarkkereiden tutkimus.

Materiaalit ja menetelmät

potilaat ja hoito

Kaikki potilaat sisällytetään tässä analyysissä olivat osa päätutkimuksen oikeus tunnistetiedot Ennakoiva biomarkkeri Regorafenib vuonna Tulenkestävät peräsuolen syövän a Prospective Tutkiva Study (NCT01996969). Avain kriteereillä on varsinainen tutkimus tehdään, ikä ≥20 vuotta; patologisesti todistettu metastaattinen adenokarsinooma paksusuolen tai peräsuolen; epäonnistuminen standardin hoitojen, jonka on sisällettävä fluoropyrimidiiniä, oksaliplatiinia ja irinotekaania, mutta ei välttämättä bevasitsumabille tai setuksimabi; mitattavissa tai ei-mitattavissa oleva tauti mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) kriteerit, versio 1.1 [10]; riittävät kudosten geenien sekvensointi; ja ECOG-toimintakykyluokka 0 tai 1. Potilaat saivat 160 mg regorafenib suun kautta kerran päivässä, päivinä 1-21 suunnitellun 28 päivän jakson. Regorafenib saatiin Bayer Pharma AG (Berliini, Saksa). Hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen tai kestämättömien haittavaikutusten. Response käyttäen arviointia varjoainetehosteisiin CT toistettiin joka 2 jaksoa ja kasvaimen vaste määräytyy RECIST 1.1. Protokolla muutettiin myöhemmin analysoida radiologisia muutoksia ja sisällyttää fuusio 18-fluori-deoksiglukoosi (FDG) positroniemissiotomografia (PET) -CT skannaa lähtötilanteessa ja ensimmäinen vastaus arvioinnin jälkeen 2 kierrosta. Potilaat, joilla on mitattavissa olevat vauriot, jotka olivat vähintään yksi vastaus Arvioinnin sisällyttää esillä kuvantamisen analyysi.

Kaikkia potilaita edellyttäen kirjallinen lupa ennen tutkimusta-erityisiä menettelyjä. Tutkimuksen protokolla hyväksyi Institutional Review Board (IRB) Seoul National University Hospital [IRB numero: 1307-144-507] ja suoritettiin noudattaen Helsingin julistuksen.

Imaging Analysis

Kaikki potilaat saivat multifaasinen vatsan TT koostuu prekontrasti, valtimoiden ja laskimovaiheessa kuvia monen rivin ilmaisin CT skannerit (Sensation 16, Siemens Healthcare, Forchheim, Saksa) kahdeksan tunnin paasto standardin protokollan meidän instituutio. CT-skannaukset suoritettiin käyttäen standardia kilovoltage (120 kVp) ja automaattinen putki-nykyisen modulointitekniikkaa, joka moduloi putkivirran perustuu potilaan geometria ja anatomia. Skannaamisen jälkeen prekontrasti kuva, varjoaineet (1,5 mg /kg, Ultravist 370, Bayer Schering Pharma, Berliini, Saksa) annettiin laskimoon nopeudella 2,0-4,0 ml /s käyttäen Virransyöttäjä seuraa 30-40 ml suolaliuosta huuhtele. Valtimoiden vaihe saatiin käyttämällä boluksena seuranta menetelmää ja laskimovaiheessa saatiin noin 180 sekunnin kuluttua alun Varjoaineen antoa. Sen lisäksi kohdistaa leesion valinta, koon mittaus, ja vasteen arviointi mukaan RECIST 1,1, [10] mittasimme CT vaimentumiskertoimia kaikkien tavoite vaurioiden ja muiden kuin kohde vaurioita sisältyy korrelaatio analyysi mSUV vuonna Hounsfield yksikköä (HU ). HU mittaus suoritettiin piirtämällä vapaan käden kiinnostava alue niin suuri kuin mahdollista laskimovaiheessa. Mean HU kaikkien tavoite vaurioiden ilman keuhkometastaasitestissä kunkin potilaan laskettiin. HU mitattiin samasta kohde- vaurioiden seurantaan CT. Leesioaluetta vaimennus väliset muutokset perustason ja seuranta TT jälkeen 2 sykliä laskettiin seuraavasti: vaimennus muutos (%) = (HU

seuranta CT-HU

lähtötilanteessa CT) /HU

perustason CT x 100. analyysi kasvaimen vaimennuksen muutos potilasta kohden, keskimääräinen HU kohde vaurioiden lähtötilanteessa ja seurannassa CT käytettiin. Keuhkovaurioita jätettiin HU-analyysi, koska ilman tiheys keuhkojen etäpesäkkeiden saadaan suuri negatiivinen HU-arvo liity kasvaimen lisälaite.

Potilailla, joilla on keuhkojen etäpesäkkeiden cavitary tapahtuvista muutoksista missä tahansa keuhkovauriotaso oli pidetään positiivisina. Cavitary vaihto mukana uusi ulkonäkö näkyvän ilman ontelon kiinteässä keuhkojen metastaattisen vaurion ja kasvu onkalon koon pienentyessä kiinteä osuus ennestään cavitary keuhkometastaasitestissä hoidon jälkeen. Jälleentäytöstä kavitaatio määritteli lisääntymiseen kiinteästä osasta mukana lasku sisältävää ilmaa onteloon. Kaikki CT-kuvia olivat itsenäisesti uudelleen kaksi kokenutta radiologia sokkona kliinistä tietoa.

FDG PET-CT-kuvia hankittiin mukaan meidän vakio vantamismenetelmää käyttäen omistettu PET-CT skannerit (Biograph 64 tai MCT, Siemens Healthcare) . Potilaat ravinnotta vähintään kuusi tuntia ennen laskimoon FDG (5,18 MBq /kg) injektio ja kuvat hankittiin 60 minuutin kuluttua injektion. CT tehtiin ensin vaimennus korjaus ja vaurio lokalisointi, ja päästöjen skannaus saatiin kallonpohjan proksimaaliseen reiteen yhden minuutin per vuode asentoon. PET kuvat oli rekonstruoitu iteratiivista algoritmia ja tarkistettiin kaksi kokenutta isotooppitutkimusten lääkärit sokkona kliinistä tietoa. Lähtötilanteen ja seuranta PET-CT-kuvia, suurin standardoitu oton arvot (mSUV) kohde vauriot ja kaikki havaittavia vaurioita mitattiin omistettu analyysin ohjelmistopaketti (

syngo

.via, Siemens Healthcare). Muutos mSUV laskettiin kullekin vaurion ja korrelaatio HU muutoksen ja mSUV muutosta analysoitiin. Mitattavissa kasvain vaurioita lisäksi kohde vauriot valittiin korrelaatioanalyysiin.

Tilastollinen analyysi

Categorical muuttujia verrattiin käyttäen chi-neliö testi tai Fisherin testiä tarvittaessa. Parillista t-testiä käytettiin vertaamaan HU ennen ja jälkeen hoidon. Korrelaatio muutosten koosta, HU, ja mSUV arvioitiin kanssa Pearsonin korrelaatiokerroin. Voit selvittää rajakohta HU muutoksen ennustamiseksi heikentyneen mSUV (muutos 0%) ja suurin herkkyys ja spesifisyys, vastaanotin toimii (ROC) käyrät laskettiin ja Youdenin indeksiä käytettiin OS ja PFS laskettiin ensimmäisen annoksen regorafenib kuolemaan mistä tahansa syystä ja sairauden etenemisen tai kuoleman, vastaavasti. Survival-analyysi suoritettiin käyttäen Kaplan-Meier menetelmä ja vertailut tehtiin log-rank-testi. Kaksipuolinen

p

-arvot vähemmän kuin 0,05 katsottiin tilastollisesti merkittäviksi. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin IBM SPSS versio 20,0 (IBM Corp., Armonk, NY).

Tulokset

Potilastiedot ja Regorafenib hoito

Kaikkiaan 80 potilasta oli mukana tässä analyysissä. Potilaiden ominaisuudet on esitetty yhteenvetona taulukossa 1. Kaikki potilaat on aiemmin hoidettu fluoropyrimidiiniä, oksaliplatiinia ja irinotekaania, kun taas 11,3% ja 13,3%: lla potilaista on saanut bevasitsumabi ja setuksimabi, vastaavasti. Yli puolet potilaista on hoidettu kolme tai useampia lievittävää kemoterapiahoitoihin.

Paras kokonaisvaste on regorafenib mukaan RECIST 1,1 oli osittainen vaste (PR) kahdella potilaalla (2,5%), vakaa tauti (SD) 58 (72,5%), ja etenevä sairaus (PD) 20 (25,0%). Niistä 58 SD potilaat, 22 potilailla havaittiin mahdollinen väheneminen kasvaimen koon (kuvio 1A). Aikana, jonka mediaani seuranta kesto oli 9,0 kuukautta (vaihteluväli 3,2-12,7), 53 potilasta (66,3%) oli taudin etenemistä ja 31 kuolemantapausta (38,8%) havaittiin jotka kaikki liittyvät etenemistä syöpään. Mediaani PFS oli 4,3 kk (95% CI 3,0-5,5) ja mediaani 10,1 kuukautta (95% CI 7,7-12,4).

(A) Koko muutokset kohde- vaurioiden lähtötasosta. * Progression takia syntynyt uusia vaurio. † eteneminen muille kuin kohde-vaurion. (B) Kasvaimen vaimennus muutokset kohde- vaurioiden lähtötason 2 hoitokierron.

Kasvain vaimennus Muuta

Yhteensä 141 vaurioiden 72 potilasta analysoitiin kasvainten vaimennus kanssa HU mittaus (95 maksan ja 46 ekstrahepaattisen vaurioita). Lähtötason kasvain vaimennus vauriot analysoitiin oli 61,8 HU (vaihteluväli 18,0-195,3). Ei ole merkittävää eroa leesioaluetta vaimennuksen välillä todettiin maksan ja ekstrahepaattisen etäpesäke (mediaani 62,2 HU ja 61,6 HU, vastaavasti;

p

= 0,57).

Kahden syklin regorafenib hoidon kasvaimen vaimennus HU laski suurin osa leesioita (kuvio 2A). Vähennys kasvain vaimennuksen havaittiin 83,0% vaurioista, kun taas 17,0% Vaurioiden osoittivat kasvua (kuvio 3A). Mediaani leesioaluetta vaimennus muutos oli -24,0% (vaihteluväli -63,5-+55,5). Maksa etäpesäkeleesioita osoitti näkyvämpi leesioaluetta vaimennus muutos verrattuna maksan ulkopuolisiin etäpesäkeleesioita (mediaani -28,6%

vs

. -18,7%, Vastaavasti; p 0,001).

(A) Kasvaimen koko ja vaimennus lähtötilanteessa CT (vasemmalla) ja seuranta CT jälkeen 2 sykliä regorafenib hoito (oikealla). (B) PET-CT-kuvia saman tavoitteen vaurion ennen (vasemmalla) ja jälkeen 2 sykliä (oikealla). (C) Cavitary muutos keuhkojen etäpesäkkeiden. Kuvia lähtötilanteen CT (vasemmalla) ja seuranta CT jälkeen 2 sykliä (oikealla).

(A) leesioaluetta vaimeneminen tavoite vaurioiden lähtötilanteessa ja seurantaan TT. (B) sirontakuvaajaan kasvaimen vaimennuksen muutos ja koon muutos lähtötilanteesta. (C) hajontakuvio leesiottoman vaimennuksen muutos ja mSUV muutos. Sininen viiva ilmaisee cut-off ROC käyräanalyysi.

Kasvain vaimennus muutos potilasta kohden vaihteli -61,5%: sta 20,7%, jossa mediaani -23,9%. 87,5% potilaista havaittiin kasvaimen vaimennus lasku jälkeen regorafenib hoidon (kuvio 1 B). Ei ollut korrelaatio kasvaimen vaimennuksen muutos ja koon muuttaminen mukaan RECIST 1,1 (Pearsonin r = -0.11,

p

= 0,36, kuvio 3B).

Korrelaatio leesioaluetta vaimennus muutos ja mSUV muutos kahden hoitokierron analysoitiin 64 Hyväksytty vaurioita 12 peräkkäisen potilaista muutoksen jälkeen protokollan (kuvio 2B, S1 File). Leesioaluetta vaimennus muutos oli hieman liittyy mSUV muutos (Pearsonin r = 0,37,

p

= 0,002, Kuva 3C). Käyttämällä cut-off (-30,52%) johdettu ROC-analyysi, 93,5% leesioiden korkeamman HU vähennys (vähennys -30,52%) osoitti mSUV laski lähtötasosta, kun taas 63,6% osoittivat mSUV lasku vaurioista (HU lisäys tai pienentää -30,52%) (

p

= 0,004).

Cavitary muutos keuhkometastaasitestissä

Cavitary muutos hoidon jälkeen analysoitiin 53 potilasta, joilla oli mitattavissa tai ei-mitattavissa keuhkometastaasitestissä. 35 potilaalla oli mitattavissa keuhkojen etäpesäkkeiden (≥1cm), kun taas koko keuhkovaurioita muut 18 potilasta vaihteli viidestä yhdeksään millimetriä. Kahdeksan potilasta oli ennestään cavitary keuhkometastaasitestissä. Niistä 53 potilasta, 17 potilasta (32,1%) kehittyi cavitary muutos (kuvio 2C). Uusi kavitaatio havaittiin 15 potilaalla, joilla pienimmän havaitun ontelon halkaisija 2mm. Kuudella potilaalla osoittivat kasvua ennestään onkalon koon. Cavitary muutosten kanssa, havaittiin ensimmäisen CT arvioinnin kaikki potilaat, joille kehittyi cavitary muutoksia. Vuonna 35 potilasta, joilla oli mitattavissa keuhkometastaasitestissä, 13 potilaista kehittyi cavitary muutos mitattavissa leesion.

Seuraavat jälleentäytöstä cavitary havaittu muutosta kolmessa 17 potilaalla aikaan tietojen cut-off.The uudelleentäyttöä edeltää PD kahdella potilaalla kahdella ja neljä kuukautta kunkin, kun taas toinen potilas oli edelleen hoitoa.

antiangiogeenisiä muutokset ja hoitotuloksia

suuruus kasvain vaimennuksen lasku ei liittynyt hoitotulokseen. Käyttäen mediaani kasvaimen vaimennuksen muutos (-23,9%) kuin cut-off, taudin tarkastusmäärää (DCR) oli 75,0% (27/36) potilailla, joilla on korkeampi kasvaimen vaimennuksen muutos ja 69,4% (25/36) ilman suurempia muutos (

p

= 0,79). PFS ja OS oli samanlainen näiden kahden ryhmän välillä (kuvio 4A ja 4B). Ei ole merkittävää eroa hoitotuloksia havaittiin käyttämällä HU katkaisun (-30,52%) johdettu mSUV muutoksesta korrelaatio analyysi (tietoja ei esitetty).

(AB) Kaplan-Meier käyrät PFS (A) ja OS (B) mukaan kasvain vaimennuksen muutos. (CD) Kaplan-Meier-käyrät PFS (C) ja OS (D) mukainen cavitary muutoksen keuhkojen etäpesäkkeiden.

joukossa potilailla, joilla on keuhkojen etäpesäkkeiden DCR oli 82,4% (14/17) potilailla osoittavat cavitary muutoksia ja 63,9% (23/36) potilaista, joilla ei cavitary muutoksia (

p

= 0,15). Kehittäminen cavitary muutoksella ei ollut vaikutusta PFS tai OS (kuvio 4C ja 4D).

Tuolloin PD mukaan RECIST 1,1, kasvain vaimennus oli alhaisempi kuin lähtötasosta 86,0% (43/50) potilaista (Kuva 5). 18 potilaalla, objektiivinen vaste oli PD kahden syklin mutta kasvain vaimennus väheni lähtötasosta. 10 potilaasta, kasvaimen vaimennus oli itsepintaisesti väheni aikaan PD, joka tapahtui yli kaksi jaksoa. 15 potilasta osoitti aluksi laskua kasvaimen vaimennus seurasi uudelleen nousua mutta alle lähtötason. Lisäksi cavitary muutos keuhkometastaasitestissä säilyi ilman uudelleentäyttöä vuonna 84,6% (11/13) potilaista aikaan PD mennessä RECIST 1.1.

Kasvain vaimennus asti PD on sarjamuotoisesti piirretty 50 potilaalla oli PD mukaan RECIST 1,1. Lasku ilman uudelleen korkeus ryhmään kuuluvat 18 potilasta, joilla oli PD jälkeen 2 toistoa, mutta laski kasvain vaimennus ja 10 potilaalla on pysyviä laskun aikaan PD tapahtuneen yli 2 sykliä.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa, osoitamme, että radiologisia muutoksia regorafenib, nimittäin pienentää kasvaimen vaimennus ja cavitary muutos keuhkojen etäpesäkkeiden, havaitaan usein metastasoitunut kolorektaalisyöpä hoidetuilla potilailla regorafenib. Nämä radiologiset muutokset todennäköisesti ovat tulokset voimakas anti-angiogeeninen aktiivisuus regorafenib. Regorafenib voi estää angiogeenisten kinaasien, mukaan lukien VEGFR1, VEGFR2 VEGFR3, ja TIE2 [1]. Antiangiogeenisiä aktiivisuus regorafenib on myös osoitettu prekliinisissä eläinmalleissa [1, 7-9]. Radiologisen muutokset analysoitiin tässä on raportoitu muiden syöpien eri angiogeneesiestäjät [11-13]. Siksi radiologiset muutokset voivat olla hyvä farmakodynaaminen korvike angiogeneesin aktiivisuutta.

Regorafenib tehokkaasti esti tuumorin verisuonten muodostumista arvioitiin dynaamisella varjoainetehosteisiin (DCE) magneettikuvaus (MRI) ja pienten suonten alueella käyttäen immunovärjäystä endoteelin merkki CD31 ksenograftimalleissa [1, 7]. Toisessa paksusuolensyöpä ksenograftimalli tutkii kyseisten regorafenib, kasvaimen perfuusio ja verisuonitus mitataan DCE-CT oli hyvä korrelaatio CD31-värjäyksen Tuumorinäytteet [8]. Väheneminen kasvaimen perfuusio arvioitiin käyttäen DCE-MRI on havaittu jälkeen regorafenib hoidon kolorektaalisyövän potilaalla vaiheen 1 tutkimuksessa [14]. Mukaisesti tutkimuksessa olemme vahvistaneet radiologista näyttöä anti-angiogeeninen aktiivisuus regorafenib kolorektaalisyövässä potilailla. Kasvaimen vaimennus varjoainetehosteisiin CT vähentynyt Valtaosa potilaista (87,5%) sen jälkeen, kun kaksi sykliä regorafenib hoitoon. Vähentäminen kasvain vaimennus havaittiin useammin kuin kasvaimen koon pieneneminen (30,0%) viittaa siihen, että anti-angiogeeninen aktiivisuus voi olla hallitseva vaikutusmekanismi regorafenib kliinisessä ympäristössä.

Kolmannen vaiheen 3 tutkimuksista of regorafenib metastaattisessa kolorektaalisyövässä, paras kokonaisvaste oli SD 41-45%: lla potilaista ja vain harvat potilaat (1-4%) osoitti PR [2, 4]. Siten suurin hyöty regorafenib peräsuolen syöpä voi olla peräisin hidastumista kasvaimen kasvun sijaan kasvaimen kutistumisen, joka eroaa sytotoksiset chemotherapies. Ottaen huomioon eri vaikutusmekanismi regorafenib, vasteen arviointi ja terapeuttinen päätös perustuu pelkästään koon muutokset voivat olla optimaalinen ja tarvitaan vaihtoehtoisia kriteerejä. Samoin peräsuolen maksametastaaseista käsitelty bevasitsumabi, on ollut edellisen raportin joka osoittaa, että morfologisia muutoksia arvioitiin CT lukien vaimennus malli, voi olla herkempi kuin RECIST 1,1 ennustettaessa patologisissa vastauksena [15]. GIST hoidetuilla potilailla imatinibin, Choi kriteerit, jotka mittaavat sekä kasvaimen koon ja tiheyden muutokset, voidaan paremmin ennakoida hoitotulokseen [16]. Kuitenkin suorituskyky Choi kriteerien oli huonompi RECIST 1,1 regorafenib aiemmin hoidetuilla GIST, joka viittaa siihen, että optimaalinen vasteen kriteerit voivat vaihdella hoitopaikassa [17]. Modified RECIST mitataan valtimon parantamalla elinkelpoisten kasvain kehitettiin maksasyövän ja tämä oli hyödyllistä ennustettaessa tehoa sorafenibia [18, 19]. Vaihtoehtoinen kriteerit joissa kasvain vaimennuksen muutos lisäksi koon muuttaminen on myös ehdotettu munuaissyövän saavien potilaiden antiangiogeenisestä hoitoja [20, 21].

Kasvain kavitaatio havaitaan usein ei-pienisoluinen keuhkosyöpä potilaat hoidettu anti-angiogeeninen aineet [12, 13, 22]. Vaikka nämä tutkimukset ovat rajoittaminen myös potilailla, joita hoidettiin eri antiangiogeenisiä aineita tai mukana kemoterapiahoitoihin, kehittäminen kasvain kavitaatiota ei liittynyt hoitotulokset [12, 22]. Kasvaimen kavitaatio voi olla osoitus terapeuttinen vaikutus anti-angiogeeninen aineet, vaihtoehtoisen vasteen arvioinnin kriteerit sisältävät ontelon halkaisija on ehdotettu [13]. Kavitaatio keuhkojen etäpesäkkeiden on raportoitu kahdeksan kymmenestä potilaista keskuudessa pieni alaryhmä paksusuolisyövän hoidettujen potilaiden regorafenib faasi 3 tutkimuksessa [23]. Esillä olevassa tutkimuksessa, uusien ontelon tai lisääntyminen ennestään ontelon koko keuhkojen etäpesäkkeiden havaittiin kolmasosa potilasta näiden 53 potilaan keuhkojen etäpesäkkeiden. Esiintyy usein cavitary muutos keuhkometastaasitestissä on toinen aihetodisteet Voimakkaiden kliinisen antiangiogeenisen aktiivisuuden regorafenib kolorektaalisyövässä.

Vaikka radiologiset muutokset edustavat antiangiogeenisen havaittiin usein, emme voi löytää korrelaatio radiologisia muutoksia ja hoitotulokseen. Ei voi olla useita spekulatiivisia selityksiä tämä odottamaton havainto. Vaikka radiologiset muutokset voivat olla hyvä farmakodynaamisia korvikkeita antiangiogeenisen, tukahduttaminen antiproliferatiivinen kinaasien voisi olla tärkeämpää määritettäessä hoitotulokseen. Biomarkkereihin antiproliferatiivinen vaikutus regorafenib tulisi selvittää tulevissa tutkimuksissa. Lisäksi osoitimme, että kasvain vaimennus muutos on vaatimaton korrelaatio mSUV muutoksen jälkeen regorafenib hoidon. Kuitenkin mekanismi mSUV laskua regorafenib on epäselvä toistaiseksi ja monet tekijät, kuten angiogeneesin estäminen, muutoksia glukoosin kuljetukseen ja kasvaimen aineenvaihduntaa, ja laski kasvaimen leviämisen voisi osallistua. Emme voineet tutkia yhdistyksen välillä mSUV lasku ja hoitotuloksia kuin PET-CT arviointi sisällytettiin myöhemmin tutkimuksen ja potilaiden kanssa skannaa on lyhyt kesto seurannan.

Tuumorikoko perustuvaa hoitoa päätökseen mukaan RECIST 1,1 olisikin voinut vaikuttaa puutteen yhteydestä radiologisten muutosten ja hoitotulokseen. Kuten tässä tutkimuksessa ei ole korrelaatiota kasvaimen koon muutos ja vaimennus muutos. Lisäksi, vähentynyt tuumorin vaimennus aikaan PD mukaan RECIST 1,1 havaittiin monilla potilailla. On mahdollista, että nämä potilaat ovat lopettaneet regorafenib silti hyötyä sen antiangiogeenistä vaikutusta. Anti-angiogeenisten tekijöiden kanssa sytostaattinen toimintaa kuten regorafenib joutua erilaisen kohtelun strategiaa. Jatkuva angiogeneesin esto käyttämällä bevasitsumabin jälkeen ensimmäinen eteneminen on osoitettu parantavan eloonjäämistä metastaattisessa kolorektaalisyövässä. [24] Olipa potilaalla ilmenee pysyviä angiogeenisten vaimennus aikaan taudin etenemisen RECIST saattavat hyötyä jatkamisesta regorafenib tulisi selvittää tulevaisuuden kliinisissä tutkimuksissa.

Yhteenvetona regorafenib osoitti näkyvästi antiangiogeenisestä vaikutus peräsuolen syövän edustaa lasku kasvain vaimennus ja cavitary muutos keuhkojen etäpesäke. Kuitenkin, anti-angiogeeninen vaikutus ei liittynyt hoitotuloksia nykyisen tavanomaisen hoitomuoto. Meidän täytyy ehkä kehittää vaihtoehtoisia arviointiin ja hoitoon strategioiden regorafenib.

tukeminen Information

S1 File. Leesioaluetta HU ja mSUV.

Leesioaluetta vaimennus (HU) ja mSUV data 64 Hyväksytty vauriot 12 peräkkäisen potilailla, lähtötilanteessa ja seurannassa kuvantamisen annetaan.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0145004. S001

(XLSX) B