Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Anti-angiogeenisten hoito suunnattu verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) on nyt käytetään hoitoon useiden syöpätyyppien. Teimme systemaattinen tarkastelu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa (RCT) tiivistää haittavaikutusten verisuonten endoteelin kasvutekijän estäjät (VEGFi), keskittyen niihin verisuoni synnyssä.

menetelmät ja havainnot

etsinyt MEDLINE, EMBASE ja Cochrane Library saakka 19 huhtikuu 2012 tunnistaa rinnakkain RCT vertaamalla VEGFi kontrolli aikuisten kanssa syöpä. Olemme yhdistäneet kuolleisuusriskiä, ​​verisuonitapahtumien (sydäninfarkti, aivohalvaus, sydämen vajaatoiminta, ja tromboembolia), kohonnut verenpaine ja uudet proteinuria käyttämällä satunnaisia ​​vaikutusten mallien ja lasketaan oikaisemattomien suhteellinen riski (RR). Teimme myös meta-regressio ja arvioitavaa julkaisu bias. Me haetaan 83 vertailuja 72 (n = 38078) 11 eri VEGFi alkaen 7901 tunnistettu viittauksista. Kuolleisuusriskiä oli merkittävästi pienempi keskuudessa VEGFi saajien kuin valvonta (yhdistetty RR 0,96, 95% luottamusväli [CI] +0,94-,98, I

2 = 0%, Tau2 = 0; riski ero 2%). Verrokkeihin verrattuna, VEGFi saaneista oli huomattavasti suurempi riski sydäninfarktin (MI) (RR 3,54, 95% luottamusväli 1,61-7,80, I

2 = 0%, Tau2 = 0), valtimotukosten (RR 1,80, 95% CI 1,24-2,59, I

2 = 0%, Tau2 = 0); verenpainetauti (RR 3,46, 95% luottamusväli 2,89-4,15, I

2 = 58%, Tau2 = 0,16), ja uudet proteinuria (RR 2,51, 95% luottamusväli 1,60-3,94, I

2 = 87%, Tau2 = 0,65). Absoluuttinen riski ero oli 0,8% MI, 1% valtimotukosten, 15% verenpainetauti ja 12% uusille proteinuria. Meta-regressio ei viitannut tilastollisesti merkittävää määritteet yhdistyksen välillä VEGFi hoidon ja jonkin verisuonitapahtumien. Rajoitukset sisältävät heterogeenisuus kokeissa.

Johtopäätökset

VEGFi riskiä MI, verenpainetauti, valtimotromboembolia ja proteinuria. Absoluuttinen suuruus ylimääräinen riski näyttää kliinisesti merkityksellisiä, koska määrä tarvitaan vahingoittaa vaihtelee 7 125. Nämä haittavaikutukset on punnittava alempi kuolleisuus liittyy VEGFi hoitoon.

Citation: Faruque LI, Lin M, Battistella M, Wiebe N, Reiman T, Hemmelgarn B, et ai. (2014) järjestelmällinen katsaus haitallisten vaikutusten riski Associated kanssa endoteelikasvutekijä INHIBIITTOREIDEN syövän hoitoon. PLoS ONE 9 (7): e101145. doi: 10,1371 /journal.pone.0101145

Editor: Stephane Germain, Center for Interdisciplinary Research in Biology (CIRB) on uudenlainen Collège de France /CNRS /INSERM, Ranska

vastaanotettu: helmikuu 6, 2014; Hyväksytty: 3 kesäkuu 2014; Julkaistu: 02 heinäkuu 2014

Copyright: © 2014 Faruque et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Osittainen tuki tämän työn tarjosi monitieteinen Team Grant päässä Alberta Heritage Foundation for Medical Research (AHFMR). Ei rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Dr. Reiman on saanut palkkiot ja tutkimusrahoitusta Rochelta. Loput kirjoittajat eivät ole eturistiriitoja. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Angiogeneesi on välttämätön kasvaimen kasvu ja veren välityksellä etäpesäke [1], ja endoteelikasvutekijä (VEGF) on keskeinen rooli angiogeneesissä sekä fenotyypitystä verisuonten kasvaimiin [2]. Anti-angiogeenisten hoito suunnattu VEGF estää verisuonten kasvua vaikuttavat selviytymisen tiettyjen kasvainsolujen ja on spesifisyys kautta spesifisten merkkiaineiden aktivoitujen endoteelin. Muut mekanismit voivat myös olla tärkeitä – kuten parantaa veren perfuusio, hapetus- tai lääkeaineen [3] – [6]. Kaksi suurta lähestymistapoja häiritsee VEGF signaloinnin sisältävät ligandin saarto ja farmakologinen esto. Ligandi voitaisiin estää kautta monoklonaalinen vasta-aine (MoAb), liukoinen reseptori /ligandi-ansa, tai aptameerin ja signalointi on estää reseptorin kohdistaminen käyttäen MoAb tai pienimolekyylinen tyrosiinikinaasi (TK) estäjä [7].

useita VEGF-estäjien (VEGFi) on hyväksynyt Food and Drug Administration (FDA) käytettäväksi syövän hoidossa, alkaen bevasitsumabin metastasoituneen kolorektaalisyövän vuonna 2004 [1]. VEGFi käytetään nyt hoitoon useiden muiden syöpien kuten keuhko- adenokarsinooma, pitkälle edennyttä munuaissyöpää, mahasuolistrooman kasvain ja medullaarinen kilpirauhassyöpä. Vaikka niillä on potentiaalisesti merkittäviä kliinisiä etuja, VEGFi voi myös aiheuttaa annoksesta riippuvaa ja annoksesta riippumaton valtimon haittavaikutukset [1], [2], [7], [8]. FDA perui hyväksymisestä bevasitsumabi rintasyövän hoidossa vuonna 2011, kun otetaan huomioon, että riski tällainen menettely olisi suuremmat kuin sen hyödyt [9] – [12]. Koska vaikutusmekanismi varten VEGFi, verenpainetauti ja iskeeminen sepelvaltimo- ja aivoverenkierron tapahtumat ovat olleet erityisen huolestuttava. Vaikka valtimotukos, laskimotukos, ja kompromissi verisuonten elinten, kuten munuaisten ovat mahdollisesti huolta, nämä haittavaikutuksia ovat huonommin tutkittu. Teimme järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi tiivistää saatavilla satunnaistetussa tutkimuksessa näyttöä haitallisista vaikutuksista verisuonten endoteelin kasvutekijän estäjät verrattuna kontrolliin. Koska vaikutusmekanismi varten VEGFi keskityimme haittavaikutuksia, jotka liittyvät verisuonisairaus (sydäninfarkti, aivohalvaus, sydämen vajaatoiminta, kohonnut verenpaine, tromboembolia, ja proteinuria).

Methods

teki järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi julkaistiin satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Käytimme hyväksyttyjä menetelmiä kirjallisuushakuja, artikkeli valinta, tiedon louhinta ja riski bias arvioinnin ja ovat raportoineet tuloksemme mukaan julkaissut ohjeet [13].

Tietolähteet ja hakujen

Asiantuntija kirjastonhoitaja ei tyhjentävästi tunnistamaan kaikki asiaankuuluvat tutkimukset riippumatta kielen tai julkaisun tila. MEDLINE (1950 19 huhtikuu 2012), EMBASE (1980- 19 huhtikuu 2012) ja Cochrane (19 huhtikuu 2012) etsittiin. Täydellinen haku strategiat ovat saatavilla Etable S1. Akateeminen aihe-asiantuntija ja tilastotieteilijä seulotaan jokaisen lainaus tai abstrakteja. Trials katsotaan olevan merkitystä millään arvostelija haettiin tarkastella edelleen.

Interventio ja vertailu

VEGF-estäjä toimii monoklonaalisella IgG1 vasta-ainetta vastaan ​​VEGF (kuten bevasitsumabi); Tyypillinen VEGF-reseptori-inhibiittori inhiboi VEGF-reseptorien syöpäsolujen (kuten tyrosiinikinaasin estäjä sunitinibille) ja epätyypillisten VEGF-reseptori-inhibiittori sisältää lääkkeitä, joilla multikinaasi-inhibiittori ominaisuudet, kuten sorafenibille, joka estää VEGF: n reseptorit ja Raf cascade. Luettelo tukikelpoisten VEGFi aineita esitetään Etable S2. Vertasimme VEGFi hoito lumelääkkeeseen (tai no aktiivista puuttumista). Cointervention sallittiin sekä interventio ja tukivarret.

Tutkimus valinta

koko teksti mahdollisesti merkitystä Tutkimus itsenäisesti arvioineet kaksi arvioijat sisällytettäväksi tarkastelun käyttämällä ennalta määrättyjä kelpoisuusvaatimuksia painetulla muodossa. Parallel RCT olivat oikeutettuja pääsemään jos ne osallistuvat aikuiset (16 vuotta täyttäneet) syövän ja mukana vähintään 30 osallistujaa kummassakin hoitoryhmässä; ne verrannut VEGFi kontrolli (lume tai ei aktiivista hoitoa); ja ne ilmoitetaan yksi tai useampi kliinisiä tuloksia (kuolleisuus, kardiovaskulaaristen tapahtumien [sydäninfarkti, aivohalvaus, sydämen vajaatoiminta tai verenpainetauti], uusi proteinuria tai tromboembolisten tapahtumien). Ensisijainen päätemuuttuja oli kuolleisuusriskiä. Me ulkopuolelle julkaistuissa tutkimuksissa muilla kielillä kuin Englanti; crossover tutkimukset olivat hyväksyttäviä, mutta vain tuloksia ennen crossover otettiin mukaan. Erimielisyydet erotettiin keskustelu ja neuvonta kolmannen osapuolen kanssa. Erimielisyydet ilmeni 4%: n artikkeleista (kappa = 0,90).

Data louhinta ja riski bias arvioinnin

arvioidaan ja raportoidaan riskeistä puolueellisuudesta sisältyi tutkimuksia käyttämällä kohteita Chalmers indeksi ( intention-to-treat, tapa käsitellä puuttuvia tietoja) sekä kohteita (salaamista jako, satunnaistamista, sokaiseva, tappio-to-seuranta, rahoituslähteitä, ennenaikainen lopettaminen), jotka on osoitettu empiirisesti vaikuttavan sisäisen pätevyyteen [14 ] – [18]. Seuraavat ominaisuudet poimittiin kustakin tutkimus: ominaisuudet (maa, VEGFi tyyppi ja annos, kesto seurannan, hoidon kesto, tutkimuksessa cointervention (s), tapaus vs vallitseva väestöstä [perusteella, onko indeksin syöpä oli aiemmin hoidettu tai ei], otoskoko), osallistujat (ikä, sukupuoli, syövän tyyppi ja vaihe elinten lukumäärän kanssa etäpesäkkeitä ennen kemoterapiaa tai sädehoitoa, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] suorituskyky tila), ja tulokset (määrä tapahtumia alaryhmien oikaisemattomat ja oikaistu HR tukikelpoisten tuloksia). Seuraavat tulokset huomioitiin: kuolleisuusriskiä, ​​kardiovaskulaaristen tapahtumien (sydäninfarkti, aivohalvaus, sydämen vajaatoiminta ja kohonnut verenpaine), tromboosi (tromboottinen /tromboembolinen tapahtuma, valtimotukosten /tromboembolisten tapahtumien, laskimo- /tromboembolisten tapahtumien, ja keuhkoveritulppa), ja uudet proteinuria lopussa tutkimuksen. Jokaisessa tutkimuksessa käytimme määritelmä kunkin tuloksen toimittamat laatijoiden lähdejulkaisuun.

Yksi arvioitsija kopioi tietoa valitusta tutkimuksissa. Toinen arvostelija tarkistetaan tarkkuutta. Olemme ensisijaisesti kiinni intention-to-treat analyysejä, joissa esitetään. Erimielisyydet ratkaistiin tuella kolmannen osapuolen.

Data synteesi ja analysointi

Käytimme Stata MP ohjelmisto (www.stata.com) altaan tuloksia käyttämällä random-vaikutus malleja. Dikotominen tulokset tehtiin yhteenveto käyttämällä oikaisematon suhteellinen riski (RR) ja tilastollinen heterogeenisuus kvantitoitiin käyttäen I

2 tilastotieto. Käytimme myös univariable meta-regressio tutkia tiettyjen muuttujien (mediaani-ikä, prosenttiosuus mies osallistujien VEGFi tyyppi, ajan mediaani seurannan mediaani hoidon kesto, tapaus väestö, syöpä tyyppi, osallistuvien prosenttiosuus syövän vaiheissa, numero elinten kanssa etäpesäkkeitä ennen kemoterapiaa ja sädehoitoa, ECOG suorituskykyluokka, ja tutkia riskejä bias) vaikutti yhdistyksen välillä VEGFi hoidon ja kliinisten tulosten. Käytimme satunnainen vaikutus meta-regressio. Log-RR käytettiin yhteenvetotilasto riippuva muuttuja. Julkaisu bias arvioitiin käyttämällä painotettua regressio kokeista saatujen tietojen että ilmoitetaan taajuuden Päätulosmuuttuja hoitoryhmän.

Tulokset

määrä tutkimusta käytettävissä

Vuodesta 7901 tunnistettu lainaukset, 458 artikkelia haettiin yksityiskohtaista arviointia (kuva 1). Näistä 83 vertailuja 72 (n = 38078) olivat oikeutettuja pääsemään tämän tarkastelun (taulukko 1 ja eReference S1). Tutkimuksen otokseen koot vaihtelivat 61 2670 (mediaani 331); mediaani hoitoaika oli 18 (vaihteluväli 3-90) viikkoa; mediaani kesto jälkikäsittelyn seuranta-aika oli 15 (vaihteluväli 6-44) kuukautta. Tiedot tutkimuksista on esitetty yhteenvetona etable S3.

vaara bias

72-tutkimuksessa oli yleensä kohtalainen tai suuri riski bias (katso kuva 2 ja Etable S4) . Menetelmä satunnaistamisen oli sopimaton tai ei raportoitu 68% tutkimuksista; 61% ei riittävästi salata hoitoa jakamisesta. Neljäkymmentä prosenttia ei kuvata niiden tutkimuksessa kaksoissokkoutettu (28% ei ilmoittanut, että osallistujat sokaisi niiden käsittelyä). Vain 38% täysin raportoitu tappiot seurata. Suurin osa (86%) oli teollisuudessa sponsoroi tai osittain alan tutkimuksiin. Toisaalta, useimmat tutkimukset osoittivat tiettyjen merkkiaineiden korkealaatuista (90% ei estänyt niiden tutkimuksen alussa ja 85% käytti an intention-to-treat lähestymistapaan). Emme löytäneet mitään todisteita julkaisemisesta bias kuolleisuusriskiä käytetään painotettua testausalusta (bias = -0,34, p = 0,20; katso eFigure S1).

vastauksia jokaiseen kysymykseen tässä riskiä bias työkalu ovat edustaa eri värejä, segmentoitu pitkin rekki. Vaaleanharmaa kuvaa prosenttia tutkimusten vastaamisen pienin riski puolueellisuudesta. Keskiharmaa kuvaa prosenttia tutkimusten vastaamisen kohtalainen tai epäselvä riski puolueellisuudesta. Tummanharmaa ilmaisee suurimman riskin puolueellisuudesta. Vastauksilla ”Piilossa hoito jako?” Ovat riittävät, riittämätön ja epäselvä. Vastauksilla ”Double-sokaissut?”, ”Aie-to-hoitoon?” Ja ”Interim /alustavaa analyysiä ei tehdä?” On kyllä, epäselvä ja ei. Vastauksilla ”nostot /keskeyttäneiden kuvatut” ovat kyllä, ei tai osittain. Vastauksilla ”Total menetetty noudattamaan 10%” ovat kyllä, ei tai ei ilmoiteta. Vastauksilla ”Rahoitus?” Ovat valtion, yksityistä tai osittain /muista rahoituslähteistä.

Ominaisuudet kokeiden ja niiden osanottajien

Tukikelpoisista tutkimuksissa 36 käytetty VEGF-estäjä ( bevasitsumabi); 8 tutkimuksissa käytettiin tyypillistä VEGF-reseptori estäjä (axitinib 3 tutkimuksissa sunitinibia 3 tutkimuksissa ja cediranib 2 tutkimuksissa); 29 tutkimuksissa käytetään epätyypillinen VEGF-reseptori estäjä (vandetanib 9 tutkimuksissa sorafenibin 12 tutkimuksissa vatalanib [jäljempänä sen yleisesti käytetty nimi PTK /ZK] 2 tutkimuksissa patsopanibille 2 tutkimuksissa Neovastat 2 tutkimuksissa IM 862 1 tutkimuksessa, ja motesanib 1 tutkimuksessa, tässä järjestyksessä). Yksi tutkimus oli kaksi aktiivista hoitoryhmien (bevasitsumabi ja motesanib), jotka olivat lumelääkkeeseen verrattuna. Kolmetoista tutkimuksissa verrattiin VEGFi hoitoa lumelääkkeeseen ilman cointervention; loput mukana tietyntyyppinen kemoterapiaa cointerventions kuten kapesitabiinin, doketakselin tai gemsitabiinia. Mediaani-ikä Tutkimuksen osallistujat oli 60 (vaihteluväli 48-71) vuotta; Suurin osa potilaista oli miehiä (mediaani 60%). Joissakin tutkimuksissa raportoitu syövän vaiheessa, ECOG suorituskykyluokka, edellinen kemoterapiaa tai sädehoitoa, ja useita sivustoja etäpesäkkeitä joukossa TET (ks etable S3).

Kuolleisuus

Kolmekymmentäseitsemän tutkimuksissa (44 vertailuja; n = 21523) raportoitu tiheys kuolleisuusriskiä lopussa tutkimuksen. Kuolleisuus oli merkittävästi pienempi keskuudessa osallistujien VEGFi hoitoryhmissä kuin kontrolliryhmässä ryhmissä (RR 0,96, 95% luottamusväli [CI] ,94-+0,98, I

2 = 0%, Tau2 = 0; katso kuvio 3); tämä vastasi riskin ero 2% (kuolemanriski oli 59% joukossa osallistujien verrokkiryhmien) ja numero needed to treat 50.

* Jos kaikki kuolinsyyt, arvo esitetään, on numero tarvitaan hoitoon (NNT); mutta kaikkien muiden tulosten määrä tarvitaan vahingoittamaan (NNH) esitetään. # 8 kokeet esittää joko vain jokin verisuonitukoksen tai määritelty valtimon ja /tai laskimon thromosis ja /tai keuhkoveritulppa, minkä lisäksi voidaan verisuonitukoksen; Siksi mukana tutkimuksissa (kuvassa 4) ja osanottajamäärä tahansa verisuonitukoksen erosi valtimon, laskimotukos tai keuhkoveritulppa tapahtumiin.

Lukuun ottamatta läsnäolo cointervention annettiin tutkimuksen aikana (RR kokeisiin, joissa cointervention 0,97, 95% CI ,95-+0,99, I

2 = 0%, Tau2 = 0; RR kokeisiin ilman cointervention 0,82, 95% CI ,70-0,94, I

2 = 19%, Tau2 = 0,006, p = 0,007 varten erotus), yksikään covariates harkita (ks menetelmät) muutettu merkittävästi yhdistyksen välillä VEGFi hoitoa ja kuolleisuusriski meta-regressio (kaikki p 0,08). Lisäksi ei ollut todisteita meta-regressio, joissa tutkitaan riskejä puolueellisuudesta muutettu yhdistyksen välillä VEGFi hoitoa ja kuolleisuusriskiä (ks etable S5).

Kardiovaskulaariset tapahtumat

Seven tutkimuksissa ( n = 4163), kaksitoista tutkimuksissa (n = 7864) ja kahdessa tutkimuksessa (n = 1153) raportoi taajuus kohtalokas tai ei-fataali sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta ja aivohalvaus, vastaavasti. Yhdistetty riski keskuudessa VEGFi saajien oli merkittävästi korkeampi sydäninfarkti, mutta ei sydämen vajaatoiminta tai aivohalvaus (RR sydäninfarktin 3,54, 95%: n luottamusväli 1,61-7,80, I

2 = 0%, Tau2 = 0; RR sydämen vika 1,63, 95%: n luottamusväli 0,70-3,79, I

2 = 0%, Tau2 = 0; RR aivohalvauksen 1,12, 95%: n luottamusväli 0,38-3,30, I

2 = 0%, Tau2 = 0; katso kuva 4). Absoluuttinen suuruus liikaa sydäninfarktiriskin oli suhteellisen pieni; riskin ero oli 0,8% (kontrolliryhmä riski = 0,3%) ja numero tarvitaan haittojen oli 125.

Tromboosi ja tromboembolia

Kahdeksan tutkimuksissa (n = 3747) raportoi taajuus mitä tahansa laatua tromboottisten tai tromboembolisten tapahtumien välillä hoidon ja kontrolliryhmiin; kahdeksan tutkimuksissa (n = 6244) verrattiin taajuus tahansa luokan valtimotukosten tai tromboembolisten tapahtumien; kahdeksan tutkimuksissa (n = 5798) verrattuna mitään luokan laskimo- tai tromboembolisten tapahtumien ja kuusi tutkimuksissa (n = 2576) verrattuna mitään tai määrittelemättömän luokan keuhkoveritulppa. Riski tahansa luokan tromboottisten tai tromboembolisten tapahtumien oli merkitsevästi korkeampi VEGFi vastaanottajia (RR 1,53, 95% luottamusväli 1,07-2,20, I

2 = 43%, Tau2 = 0,11), mutta absoluuttinen riskin lisääntyminen oli suhteellisen pieni (riski ero 4%; kontrolliryhmä riski = 8%) ja numero tarvitaan haittojen oli 25.

Kun yksittäisten tyyppien verisuonitukoksen tarkasteltiin erikseen, yhdistettyjen riskien joukossa VEGFi saajien oli merkittävästi korkeampi valtimotukosten, mutta ei laskimon verisuonitukoksen tai keuhkoveritulppa (RR valtimotukosten 1,80, 95%: n luottamusväli 1,24-2,59, I

2 = 0%, Tau2 = 0; RR laskimon verisuonitukoksen 1,14, 95%: n luottamusväli 0,87-1,50, I

2 = 33%, Tau2 = 0,05; RR keuhkoveritulppa 1,18, 95%: n luottamusväli 0,51-2,73, I

2 = 48%, Tau2 = 0,46; katso kuva 4). Absoluuttista lisäystä riskiä valtimotromboembolia oli suhteellisen matala (riski ero 1%; kontrolliryhmä riski = 2%). Meta-regressio, ylimääräinen tromboottisten tapahtuma näytti olevan suurempi (p = 0,02) ja PTK /ZK (RR 6,52, 95% luottamusväli 2,29-18,51) kuin muut 2 VEGFi aineet (bevasitsumabi ja vandetanib, jota varten yhdistettyä RR oli 1,36, 95% luottamusväli 1,11-1,67, I

2 = 0%, Tau2 = 0). Sama paneeli mahdollisten selittävien muuttujien pidettiin meta-regressioanalyyseilla kuolleisuuteen. Kuitenkin mikään muutettu merkittävästi yhdistyksen välillä VEGFi hoitoon ja sydäninfarktin tai verisuonitukos.

Hypertensio ja proteinuria

Forty tutkimuksissa (n = 15351) raportoi hypertension ilmaantuminen. Riski verenpainetauti oli selvästi yleisempää VEGFi vastaanottajia (RR 3,46, 95% luottamusväli 2,89-4,15, I

2 = 58%, Tau2 = 0,16) (kuvio 5); Tämä vastasi absoluuttinen riski ero 15% (kontrolliryhmä riski = 6%) ja numero tarvitaan haitalliselta 7. Neljätoista kokeiden (n = 5, 841), missä 13 tutkimukseen osallistui bevasitsumabi ja 1-tutkimuksessa patsopanibille raportoitu esiintyvyys proteinuria . Yhdistetty vaara uusista proteinuriaksi merkitsevästi suurempi VEGFi ryhmissä (RR 2,51, 95% luottamusväli 1,60-3,94, I

2 = 87%, Tau2 = 0,65) (kuvio 5); tämä vastasi riskin ero 12% (kontrolliryhmä riski = 8%) ja numero tarvitaan haittojen 8. Meta-regressio ei havainnut ehdokkaan selittävät muuttujat merkittävinä määritteet yhdistyksen välillä VEGFi hoitoon ja verenpainetauti tai proteinuria .

keskustelu

Tietääksemme tämä on ensimmäinen meta-analyysin yhteenveto riskiä liittyvien haitallisten vaikutusten VEGFi hoitoon syöpäpotilailla. Huomasimme, että riskit kohtalokas ja johtamaton sydäninfarkti, kohonnut verenpaine, valtimotromboembolia ja proteinuria olivat korkeammat keskuudessa VEGFi vastaanottajille. Absoluuttinen ylimääräinen riski johtuu VEGFi hoitoa vaihteli eri haittoja harkita, ja vaihteli suhteellisen alhainen sydäninfarkti (absoluuttinen ylimääräinen riski 0,8%, määrä tarvitaan vahingoittamaan 125) suhteellisen korkea uusille proteinuria (absoluuttinen ylimääräinen riski 12%; määrä tarvitaan vahingoittaa 8) ja verenpainetauti (absoluuttinen ylimääräinen riski 15%, määrä tarvitaan vahingoittamaan 7). Nämä potentiaaliset haitat on tarkasteltava yhteydessä osoitti etuja liittyy VEGFi käsittely – kuten merkittävästi vähentää riskiä havaittu kuolleisuutta meidän tarkistaa (absoluuttinen riski pieneni 2%, määrä tarvitaan hoitoon 50). Koska on mahdollista, että havaita ajoissa näiden haittavaikutusten voivat lieventää niiden kliinisiä seurauksia, lääkärin tulisi harkita tarvetta seurantamittaukset verenpaineen, proteinuria ja uusia oireita sydän- ja verisuonisairauksien – erityisesti niissä korkeammassa lähtötilanteessa verisuonten riski.

huolimatta parhaansa, olimme yleensä pysty tunnistamaan hoito- tai oikeudenkäynti-tason ominaisuudet, jotka liittyivät erityisesti korkea tai matala toksisuusriskiä. Poikkeuksena oli PTK /ZK hoito, joka näytti liittyvän suurempi ylimäärä verisuonitukoksen vaaraa kuin muut aineet tutkittu (bevasitsumabi ja vandetanib). Huomattavaa on, että PTK /ZK ei ole hyväksynyt FDA hoitoon syöpä.

Korkea verenpaine oli yhteinen seuraus hoidon VEGFi, yksi ylimääräinen kotelo noin joka 7. hoidetuista potilaista. Mekanismi VEGFi-aiheuttama kohonnut verenpaine on todennäköisesti monitekijäinen [8], [19] – [22]; tapaus verenpainetauti on oletettu tunnistaa potilaat, joilla on hyvä anti-kasvaimen vaste VEGFi hoitoon [23], vaikka emme arvioida tätä meidän tarkistaa. Mukaan havainnot tapaus ristitutkimuksena, verenpaineen mittaus, etenkin kotimittauksista helpottaisi varhaisen havaitsemisen ja asianmukaisen hoidon verenpaineen muutoksia potilailla, jotka saavat VEGFi hoitoa [24]. Vaikka VEGFi näyttävät lisäävän sydäninfarktin, löysimme mitään vakuuttavaa näyttöä siitä, että (luokkana) ne lisäävät todennäköisyyttä sydämen vajaatoiminta tai aivohalvaus. Aiemmat tutkijat ovat arvelleet, että VEGFi saattaa olla kardiotoksisia läpi niiden vaikutukset verenpaineeseen, tai vaihtoehtoisesti estämällä PDGFR signalointi [25]. Samoin löysimme yhdistyksen välillä VEGFi käyttö ja valtimoiden tromboembolisten tapahtumien, mutta ei riski laskimotukos, joka on yleensä yleisempää. Välinen yhteys VEGF esto ja liikahyytymiskykyyn on uskottava, koska VEGFi voi altistaa verihiutaleiden ja hyytymistekijöiden (esim von Willebrand tekijä) on subendoteliaalisessa prokoagulanttiaktii- fosfolipidejä – aktivoitumiseen johtavat hemostaattisen järjestelmän [19].

Huomasimme myös että VEGFi hoito lisäsi huomattavasti riskiä uuden proteinuria – yksi ylimääräinen tapaus jokaista 8 hoidetuilla potilailla. 14 kokeet, jotka raportoivat tapahtumasta proteinuria, 13 käytetty bevasitsumabi, joten se epävarmaa johtopäätökset voidaan yleistää muiden aineiden kanssa. VEGFi aiheuttama proteinuria saattaa johtua akuuttia verenpaineen kohoamista [8], ja myös suoria vaikutuksia VEGF antagonismi glomerulus. VEGF on tärkeä tekijä normaali glomerulusten toiminta [26], ja koemalleissa osoittaa, että estämällä munuaisten VEGF tuloksia säätely alaspäin tiiviin liitoksen proteiineja, kuten nefriinin, minkä seurauksena proteinuria [21], [27], [28].

Emme löytäneet kasvua riski kuolleisuusriskiä takia VEGFi hoitoa, ehkä siksi lisääntynyt riski kuolla johtuen verisuonitapahtumien kompensoidaan pienempi kuolemanriski johtuu syövästä. Välinen vuorovaikutus kemoterapiaa yhdessä intervention ja kokonaiskuolleisuuden riski (p = 0,007) voisi olla, koska jotkut osallistujat saivat solunsalpaajahoitoa tai lievittämään hyvin pitkälle edennyt syöpä. Vaihtoehtoisesti VEGFi kuten bevasitsumabi saattaa olla yhteisvaikutus epäsuotuisasti tiettyjen kemoterapeuttisten aineiden, mikä lisää riskiä haittavaikutusten [29].

Tietääksemme tämä on ensimmäinen systemaattinen tarkastelu satunnaistettuja kokeita, joissa tarkastellaan haittatapahtumat aiheuttamaa VEGFi syöpäpotilailla. Ennen arvostelua ovat keskittyneet verenvuotoriskiä [30], [31] tai tromboemboliset [32]; toiset ovat rajoittuneet tutkimuksiin tiettyjen syöpien [10], [30], [33] – [36] tai tietyn aineen [29]. Yhdenmukaisuuden tuloksemme riippumatta syövän tai asiamiehen tutkittu puhuu sen puolesta, osallistavamman lähestymistavan. Analyysimme on useita tärkeitä vahvuuksia, mukaan lukien käyttö kattavan hakustrategia, koska suuri haku tuotto (72 analyysit tutkimalla 11 eri VEGFi) ja tiukka menetelmiä, kuten meta-regressio. Lopuksi mukana vain satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa vähentävän puolueellisuudesta.

Kuitenkin meidän tutkimus on joitakin rajoituksia, jotka tulee ottaa huomioon. Ensinnäkin yhdistettiin tutkimuksissa olivat kliinisesti heterogeeninen – mukaan lukien vaihtelut syöpätyypin, VEGFi tutkittu, sisällyttäminen /poissulkemisperusteet, tutkimus riskejä puolueellisuudesta, ja hoidon strategioita käytetään. Kuitenkin metaregression löysivät vain vähän todisteita siitä, että nämä erot muokattu vaikutus VEGFi saatuihin tuloksiin kiinnostava. Toiseksi, vaikka oli vähän tilastollista epäyhtenäisyyttä vaikutus analyysien yhdistää VEGFi kanssa sydäninfarktin riskiä tai valtimotromboembolia oli tilastollista heterogeenisyys suuruutta ylimääräisen riskin verenpainetaudin ja proteinuria. Vaikka tilastollinen heterogeenisuus vaikeuttaa luottavaisesti arvioida suuruuden tarkkaan liikaa riskiä, ​​se ei uhkaa johtopäätökset: 39/40 tutkimuksissa ja 13/14 tutkimukset osoittivat ainakin suuntaus liikaa verenpainetauti ja proteinuria vastaavasti keskuudessa VEGFi vastaanottajille. Kolmanneksi haittavaikutuksia määriteltiin ja arvostellaan eri eri tutkimusten – ja seuranta-ajan vaihteli tunnista viikkoon. Kuitenkin käytimme viimeisessä seurannassa saatavilla kaikissa tutkimuksissa pienentämiseksi puolueellisuudesta. Neljänneksi, koska resurssien puute, me vain harkita julkaistut tutkimukset Englanti. Koska monet tutkimukset olivat kansainväliset (ja useimmat syöpä tutkimukset julkaistaan ​​Englanti), tämä ei todennäköisesti ole vaikuttanut päätelmiin. Lisäksi emme pitäneet muiden tulosten kuten verenvuotoja [31], [37] – [40] tai viivästynyt haavan paranemiseen liittyviä komplikaatioita [41], [42], mutta tämä olisi vähemmän todennäköisesti muuttaa johtopäätöksiä kuolleisuus tai muut mukana tuloksia. Lopuksi, vaikka sisällyttäminen vain satunnaistettua tutkimusta todennäköisesti vahvistanut sisäistä pätevyyttä johtopäätöksistämme, se voi olla heikentynyt yleistettävyyttä. Riski sydäntapahtumien johtuu VEGFi hoito oli suurempi havainnointitutkimukset kuin satunnaistetuissa tutkimuksissa – ehkä siksi select luonteesta oikeudenkäyntiä osallistujaa. Koska haittavaikutusten riski on yleensä suurempi ”reaalimaailmassa” potilaat, on todennäköistä, että meidän analyysit absoluuttisen liikaa riskejä ovat aliarvioineet niiden todellinen esiintyvyys.

Yhteenvetona VEGFi lisäävät mahdollisesti merkittävän haitallisesti vaikutuksia ihmisten, joilla on syöpä, mukaan lukien sydäninfarkti, valtimotromboembolia, verenpainetauti, ja uusia proteinuria. Nämä haitat olisi tarkasteltava yhteydessä tunnetut edut VEGFi varten syövän hoitoon.

tukeminen Information

Etable S1.

Search strategioita.

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s001

(DOC)

Etable S2.

VEGFi luokitus.

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s002

(DOC)

Etable S3.

tiedot tutkimuksista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s003

(DOC)

Etable S4.

Study riskit puolueellisuudesta arviointia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s004

(DOC)

Etable S5.

tulokset univariable meta-taantumat jossa arvioitiin yksittäisten kovariaattien yhdistyksen välillä VEGFi hoitoa ja kuolleisuutta, kohtalokas ja ei-fataali MI, liuotushoitoa, verenpainetauti ja proteinuria.

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145. S005

(DOC)

eFigure S1.

Julkaisu bias arviointi kaikkien kuolleisuusriskiä. Suppilo tontin kaikki kuolemat. Ei suppilo juoni epäsymmetrisyyttä (bias = -0,34, p = 0,20). Meidän suppilo juoni näyttää symmetrinen. Siksi on epätodennäköistä, että puuttuu tutkimuksissa suositaan joko VEGFi tai ei VEGFi hoitoa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s006

(TIF)

eReference S1.

Viittaus mukana tutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s007

(DOC)

eChecklist S1.

PRISMA 2009 Checklist_Systematic tarkastelun VEGFi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0101145.s008

(DOC) B

Kiitokset

Kirjoittajat Tämän raportin ovat kiitollisia että Dagmara Chojecki varten kirjastonhoitaja tukea ja Maria Ospina, Natasha Krahn, Nicola Hooton ja Sophanny tiv ylimääräisiä arvostelija tukea, ja Ghenette Houston hallinnollisen tuen.