Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

sytokiinit vapautuvat rasvakudoksesta aiheuttaa krooninen matala-asteinen tulehdus, joka voi parantaa syövän kehittymisen. Me tutkimme, indeksit lihavuuden ja kiertävän adipokine pitoisuuksille voi ennustaa tapaus syöpäriskiä.

Materiaalit ja menetelmät

Tämä pitkittäinen lähiyhteisön tutkimuksessa mukana aiheista Hong Kong Cardiovascular Risk Factors yleisyys Study (perunalastut ) tutkimus aloitettiin vuonna 1995-1996 (CRISP-1), jossa lähtötilanteen arvioinnit mukaan lukien indeksit lihavuus. Koehenkilöille arvioitava uudelleen 2000-2004 (perunalastut-2), joissa mitataan seerumin adipokines, mukaan lukien interleukiini-6 (IL-6), liukoisen tuumorinekroositekijän reseptori 2 (sTNFR2; korvikemarkkerina tuumorinekroositekijän-α aktiivisuus) leptiini, lipokaliini 2, adiponektiini ja rasvasolujen-rasvahappoa sitovan proteiinin (A-FABP). Incident syöpätapauksista todettiin 31. joulukuuta 2011.

Tulokset

205 2893 aiheista palvelukseen sipsejä-1 oli kehittynyt tapaus syöpiä. Enemmän aiheista, joka on kehittänyt syöpiä oli lihavia (22,1 vs. 16,1%) tai oli keskivartalolihavuus (36,6 vs. 24,5%) mukaan Aasian raja-arvot. Vyötärönympärys (oikaistu HR 1,02 [1,00-1,03] per cm; p = 0,013), mutta ei painoindeksi (oikaistu HR 1.04 [1,00-1,08] per kg /m

2; p = 0,063), oli merkittävä itsenäinen ennustaja vaaratilanteen syöpien säädön jälkeen ikä, sukupuoli ja tupakoinnista. 99 1899 aiheista arvioitava uudelleen sipsejä-2 oli kehittynyt syöpiä. Koehenkilöt, jotka kehitettiin syöpiä oli merkittävästi korkeampi hsCRP, IL-6, sTNFR2 ja lipokaliini 2. oikaistu tavanomaisten riskitekijöiden, ainoastaan ​​IL-6 (HR 1,51, 95%: n luottamusväli 1,18-1,95) ja sTNFR2 (HR 3,27, 95% CI 1,65-6,47) ennusti syövän kehittymisessä.

Johtopäätökset

tiedot tukivat lisääntynyt riski pahanlaatuisten kasvainten kroonisen huono laatu tulehduksen, joka liittyy Keski lihavuuteen.

Citation: Yeung CY , Tso AW-K, Xu A, Wang Y, Woo YC, Lam TH, et ai. (2013) proinflammatoristen Adipokines ennustajina Incident Syövät kiinalaisessa kohortin Low Liikalihavuus yleisyys Hongkongissa. PLoS ONE 8 (10): e78594. doi: 10,1371 /journal.pone.0078594

Editor: Olga Y Gorlova, Geisel School of Medicine at Dartmouth College, Yhdysvallat

vastaanotettu: 19 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 20 syyskuu 2013; Julkaistu: 24 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Yeung et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus oli finanically tuettu rahoitusta Hong Kong Research Grants neuvosto (https://www.ugc.edu.hk/eng/rgc/index.htm, viitenumero HKU780210M) sekä terveys- ja terveyspalvelut Research Fund elintarvike- ja Health Bureau of Hongkong (https://www.fhb.gov.hk/grants/english/welcome/welcome.html, HHSRF viitenumero 06070951). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ilmoittavat, että muut kirjoittajat Yu Wang ja Aimin Xu ovat PLoS ONE Editorial Board jäsenet. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Lihavuuden on lisääntynyt dramaattisesti viimeisten kolmen vuosikymmenen aikana maailmanlaajuisesti [1]. Eräässä Maailman terveysjärjestön raportti, yli 400 miljoonaa ihmistä arvioitiin olevan lihavia vuonna 2005, ja vuoteen 2015 mennessä luku nousee yli 700 miljoonaa [2]. Kardiometabolisia häiriöt liittyvät lihavuuteen, kuten tyypin 2 diabetes, kohonnut verenpaine, dyslipidemia, iskeemisen sydänsairauden ja halvauksen, aiheuttavat ennenaikaista kuolleisuutta ja vakava haaste nykyajan terveydenhuollon järjestelmä [1]. Viime vuosina yhdistys lihavuuden, erityisesti keskivartalolihavuus, jossa syövät tunnustetaan yhä laajemmin [3]. Liikalihavuus liittyy rasvakudoksessa tulehdus [4], ja lisääntynyt tuotanto proinflammatoristen adiopkines, kuten leptiini, interleukiini-6 (IL-6) ja tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-α), lipokaliini 2 ja adiposyyttien rasvahapon sitova proteiini (A-FABP), jotka on osoitettu lisäävän tuumorigeneesiä eri kasvainsolulinjaa malleja ja eläinten perustuvat tutkimukset [5,6,7,8]. Toisaalta, adiponektiini, anti-inflammatorinen adipokines, joilla on alentunut ekspressio lihavuuden, voi olla suojaava syövän kehittyminen, kuten rinta-, kohdun limakalvon ja paksusuolen ja peräsuolen syöpiä [9]. Ihmisillä mahdollisille epidemiologiset tutkimukset ovat myös raportoineet yhdistyksen korkeita interleukiini-6 (IL-6), tuumorinekroositekijä-alfa (TNF-α) ja A-FABP [10,11,12,13], ja alhainen taso adiponectin [9], jossa syövän kehittymisen. Onko tulehdusta edistäviä adipokines liittyy syövän kehitystä Kiinan väestön, joka on pienempi lihavuuden ja eri kehon rasvan jakautuminen verrattuna valkoihoiset [14,15], jää epäselväksi. Tässä tutkimuksessa rooli kehon painoindeksin ja verenkierrossa proinflammatoristen adipokines ennustajina tapaus syöpien käsiteltiin väestöpohjaisen kohortti Hongkongin kiinalainen.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

Hong Kong Cardiovascular Risk Factor yleisyys Study (CRISP) kohortti.

Hong Kong Cardiovascular Risk Factor yleisyys tutkimuskohortissa (CRISP) on population-based ennakoiva tutkimus Kiinan, enimmäkseen alkunsa Etelä-Kiinassa. Tutkimus alkoi kuin poikkileikkaus tutkimus vuosina 1995-1996 (CRISP1) [16] aiheita rekrytoidaan väestössä satunnaisia ​​valintoja puhelinnumeroista. Sen jälkeen lähtötilanteen arviointi, koehenkilöt kutsuttiin mahdollisille seurantaa arvioida kehitystä merkittävien kardiovaskulaaristen sairauksien ja syöpien myöhempien suoritettujen arviointien 2000-2004 (CRISPS2) [17]. Aiheet osallistuivat kaikkiin arviointeja Queen Mary sairaalassa yön yli paastoamisen jälkeen. Jokaisessa arviointi, demografiset tiedot, lääketieteen ja huumeiden historia, tupakointi ja sukuhistorioita sydän- ja verisuonisairauksien ja diabeteksen saatiin käyttämällä standardoitua kyselylomaketta. Koehenkilöille ominaista antropometristen parametrien kuten aiemmin on kuvattu [16,17]. Tällä perunalastut-2, plasma- ja seeruminäytteet otettiin mittaukseen biomarkkereiden lukien adipokines. Diagnoosit syöpiä, jotka perustuvat ICD-9 (140-165,170-176,179-209,230-239) ja päivämäärä diagnoosi varmistettiin päässä Hong Kong Hospital Authority tietokanta, joka leikkaa 31. joulukuuta 2011. mahdollisille suhde tapaus syövät yli 16 vuotta ja liikalihavuus arvioitiin käyttäen lähtötilanteen antropometristen mitattiin vuonna 1995-6 (CRISP1). Toisaalta, adipokine mitatut tasot 2000-4 (CRISP2) käytettiin perustietoja tarkasteltaessa suhdetta 9,5 vuotta syövän ilmaantuvuus ja lihavuuteen liittyviä adipokines. Tutkimus hyväksyi Institutional Review Board of University of Hong Kong /Hospital Authority Hong Kong West Cluster, ja kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksensa.

Biokemialliset mittaukset

Veren glukoosi, insuliini ja rasva-tasot mitattiin, kuten on kuvattu [17,18]. Tyypin 2 diabeteksen määriteltiin paastoverenglukoosia ≥126mg /dl ja /tai 2 tunnin jälkeinen OGTT glukoosi ≥200mg /dl tai jo hoidon. Dyslipidemia määriteltiin joilla on yksi tai useampi seuraavista kriteereistä: 1) paasto triglyceride≥150mg /dl; 2) HDL-kolesteroli 50 mg /dl naisilla ja 40mg /dl miehillä; 3) LDL-kolesteroli 130 mg /dl ja 4) jo lipidilääkitystä. HOMA-IR (homeostaasimallimääritystä index) laskettiin paastoverenglukoosia (mmol /l) kertaa paastoinsuliini (in μIU /ml) jaettuna 22.5 [19]. Herkkä C-reaktiivisen proteiinin (hsCRP) mitattiin hiukkanen tehostetun immunoturbidimetriset määritys (Roche Diagnostics, GmbH, Mannheim, Saksa) käyttäen anti-CRP hiiren monoklonaalisia vasta-aineita kytkettynä lateksi mikropartikkeleita. Adiponectin ja lipokaliini 2 mitattiin in-house sandwich-ELISA perustettu laboratoriossamme [18,20]. Toinen adipokines mitattiin käyttämällä kaupallisesti saatavilla ELISA-määritystä kits- adiposyytin-rasvahappoa sitovan proteiinin (A-FABP) ja leptiinin: BioVendor Laboratory Medicine, Inc., Modrice, Tsekin tasavalta; liukoinen tuumorinekroositekijä-alfa-reseptoriin 2 (sTNFR2), korvikemarkkerina TNF-α aktiivisuus: R IL-6: Bender MedSystems GmbH, Wien, Itävalta.

tilastolliset menetelmät

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen Statistical Package for Social Sciences (SPSS versio 16.0, SPSS Inc., Chicago). Perusmuuttujissa verrattiin käyttäen chi-neliö, osittainen korrelaatio tai varianssianalyysi tarvittaessa. Muuttujat testattiin normaaliuden käyttäen Kolmogorox-Smirnov testi, ja vinossa muuttujat olivat luonnollisen transformoidaan logaritmisesti ennen analyysiä. Biologisesti relevanttien muuttujien merkittiin Coxin suhteellista vaaraa regressioanalyysisarjoissa mukaan murtautumisesta tunnistamaan riippumattomia ennustajia vaaratilanteen syöpiä.

Tulokset

I osa lihavuuteen liittyviä parametreja ja Incident Syövät

2895 koehenkilöä (1412 miestä ja 1483 naista) rekrytoitiin perunalastut-1. Kaksi potilasta, joilla tiedetään aiemmin todettu maligniteetti suljettiin pois. Jälkeen seuranta-ajan mediaani 16,0 vuotta (kvartiiliväli +15,6-16,5vuosi), 205 potilasta oli kehittynyt syöpiä (taulukko S1 File S1), jossa esiintyvyys on 4,62 per 1000 henkilövuotta. Yleisin syöpätyyppi oli keuhkon (44 potilasta), jonka jälkeen peräsuolen syöpä (36), rintasyöpä (20), eturauhassyöpä (18), ja syövät naisen lisääntymiselimiin (14). Mediaani aika syövän kehityksen lähtötasosta oli 8,7 vuotta (kvartiiliväli 4,9-+13,2vuosi). Taulukko 1 osoittaa, että verrattuna niihin, joilla ei ole tapaus syöpä seurata, joille oli kehittynyt syövät olivat todennäköisesti mies (p = 0,004), vanhemmat (p 0,001), nykyinen tai entinen tupakoitsija (p = 0,001), on korkea painoindeksi (p = 0,002), suurempi vyötärönympärys (p 0,001, sukupuoli-oikaistu) ja kohonnut verenpaine (systolinen verenpaine ≥140 mmHg ja /tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg tai hoidon [21]; p 0,001), ja dyslipidemia (p = 0,004) perustasolla (1995-6; CRISP1). Ei ollut merkitsevää eroa HOMA-IR (p = 0,119), paasto insuliinitaso (p = 0,683) ja alkoholin käyttö (p = 0,678). Enemmän aiheista, joka on kehittänyt syöpiä oli lihavia (p 0,001) tai oli keskivartalolihavuus (p 0,001) mukaan Aasian raja-arvot (BMI≥27.5 kg /m

2 lihavuuden ja WC≥90cm mies- tai 80cm naisten Keski lihavuuden [14,22]). Jos yleinen cut-off lihavuus (BMI≥30 kg /m

2) käytettiin, lihavuuden oli 8,3% ja 6,1% (p = 0,197) syövän ja ei-syöpä vastaavasti ryhmä. Sen jälkeen säätö mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten ikä, sukupuoli, tupakointi, WC (oikaistu HR 1,02 [1,00-1,03] per cm kasvu WC; p = 0,013), mutta ei BMI (oikaistu HR 1.04 [1,00-1,08] kilolta /m

2 kasvu BMI; p = 0,063), havaittiin olevan merkittävä itsenäinen ennustaja vaaratilanteen syöpiä (taulukko 2, Model 1 ja malli 2). WC säilyi itsenäisenä ennustaja, kun diabetes tila oli myös otettu huomioon. (Malli 3 taulukon 2; säätää HR 1,02 [1,00-1,03] per cm kasvu WC; p = 0,019). Analyysit toistettiin mukaan estrogeeni riippuvuus kasvain tyypit (estrogeeniriippuvaisen kasvaimen mukana syöpä keuhkosyövän, paksusuolen, rinta-, eturauhas- ja naisen synnytyskanavassa [23], joka käsitti 132 205 syöpätapauksista). WC, mutta ei BMI, oli rajatapaus yhdessä tapahtuman syövän jälkeen kontrolloi iän, sukupuolen ja tupakointi tai ilman DM (oikaistu HR 1,02 [1,00-1,04]; p = 0,067 DM tai HR 1,03 [1,00-1,04]; p = 0,066 ilman DM malleissa).

Incident syöpä

Ei syöpä

p-arvo

N2052688 – Sex (% mies) 120 (58,5%) 1290 (48,0%) 0,004 Ikä (vuotta) 56 ± 11,645 ± 12,5 0.001Ever tupakoitsija (%) 73 (35,6%) 667 (24,9%) 0.001Alcohol juomari (%) 73 (35,6%) 994 (37,1%) 0.678Body Mass Index (kg /m

2) 24,9 ± 3.9624.1 ± 3.570.002Obesity (%) 45 (22,1%) 432 (16,1%) 0.015Waist ympärysmitta (cm) 0,001

bMale86.6 ± 10.282.7 ± 9.45Female78 0,6 ± 9.0875.0 ± 9.35Central lihavuus (%) 75 (36,6%) 658 (24,5%) 0.001Hypertension (%) 74 (36,1%) 449 (16,7%) 0.001Diabetes (%) 36 (18,1 %) 241 (9,4%) 0.001HOMA-IR

a,

c1.21 (0,79-2,11) 1,11 (0,72-1,79) 0.119Fasting insuliinia (mIU /l) 5,10 (3,30-7,80) 4,90 (3,20-7,40) 0.683Dyslipidemia (%) 151 (73,7%) 1707 (63,6%) 0.004Table 1. Lähtötilanteen kliinisiä ominaisuuksia sipsejä-1 (1995-6) kohortti aiheiden kanssa ja ilman tapaus syöpiä.

tiedot ilmaistaan keskiarvona ± SD, ellei toisin mainita;

log-transformoitujen ennen analyysiä;

b sex-oikaistu p-arvo;

c jätetty 164 potilaalla on puuttuvia tietoja; liikalihavuus määriteltiin BMI ≥27.5kg /m

2; keskivartalolihavuus määriteltiin WC 90 cm miehille, 80cm naisille; koskaan tupakoitsija määriteltiin nykyinen tai entinen tupakoitsija; alkoholi juomari määriteltiin itse ilmoitetun säännöllinen alkoholin kulutusta. CSV Lataa CSV

Malli 1

Malli 2

Model 3

Baseline parametrit

HR (95% CI) B p-arvo

HR (95% CI) B p-arvo

HR (95% CI) B p-arvo

Men1.21 (0.86-1.69) 0.2721.36 (0.98-1.89) 0.0651.34 (0.97-1.86) 0.080Age (vuosia) 1,07 (1,06-1,08) 0.0011.07 (1,06-1,08) 0,0011. 07 (1,06-1,08) 0.001WC (cm) 1,02 (1,00-1,03) 0,013 —- 1,02 (1,00-1,03) 0.019BMI (kg /m

2) —- 1,04 (1,00-1,08 ) 0,063 —- Diabetes ——– 1,20 (0,85-1,68) 0.300Ever smoker1.20 (0.86-1.68) 0.2951.20 (0.86-1.68) 0.2871.05 (0.96-1.15) 0.313Table 2 . Coxin Suhteellinen vaara regressio osoittavat, että vyötärönympärys, mutta ei painoindeksi, ennustivat syövän kehitystä.

koskaan tupakoitsija määriteltiin nykyinen tai entinen tupakoitsija; WC, vyötärönympärys; BMI, painoindeksi. CSV Lataa CSV

Osa II. Adipokines ja Tapahtuma Syövät

1944 potilaat palasivat CRISPS2 (2000-4) arviointi. Kun jätetään 45 henkilöille, joiden tiedetään syöpiä tai puutteellisia tietoja CRISP-2, yhteensä 1899 (882 mies- ja 1017 naista) koehenkilöille mukana analyysissä. 99 oli kehittänyt syöpien mediaanin seuranta väli on 9,5 vuotta (kvartiiliväli 8,8-10,3). Taulukko 3 osoittaa, että verrattuna potilailla, joilla ei ole syöpää, joille oli kehittynyt syövät olivat todennäköisesti mies (p = 0,007), vanhemmat (p 0,001), nykyinen tai entinen tupakoitsija (p = 0,03), on suurempi vyötärönympärys (p = 0,014), ja tyypin 2 diabetes (p = 0,003) ja dyslipidemia (p = 0,044) perustasolla (2000-4; CRISP2). Ei ollut eroa BMI (p = 0,189), HOMA-IR (p = 0,143), paasto insuliinitaso (p = 0,323), osuus verenpainetautia (p = 0,062) ja alkoholin käyttö (p = 0,518).

Incident syöpä

Ei syöpä

p-arvo

N991800 — Sex (% Men) 59 (59,6) 823 (45,7) 0.007Age (vuosia) 61,2 ± 11.451.8 ± 11.8 0.001BMI (kg /m

2) 26,6 ± 4.0624.1 ± 3.510.189Waist ympärys (cm) 0,014

bMen86.2 ± 9.5084.2 ± 9.06Women79.0 ± 9.2276.2 ± 9.10Ever tupakoitsija (%) 35 (35,4) 459 (25,5) 0.030Alcohol juomari (%) 33 (33,3) 656 (36,5) 0.518HOMA-IR

a,

c1.85 (1.28-2.89) 1,66 (1.15- 2,49) 0.143Fasting insuliinia (mIU /l) 7,40 (5,60-11,0) 7,30 (5,20-10,5) 0.323Diabetes (%) 26 (26,3) 267 (15,0) 0.003Hypertension (%) 35 (35,4) 482 (26,8) 0.062Dyslipidemia (%) 70 (70,7) 1089 (60.6) 0.044Table 3. Baseline ominaisuudet sipsejä-2 (2000-4) kohortti aiheiden kanssa ja ilman tapaus syöpiä.

tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona ± SD, ellei toisin mainita; liikalihavuus määriteltiin BMI ≥27.5kg /m

2; keskivartalolihavuus määriteltiin WC 90 cm miehille, 80cm naisille;

log-transformoitujen ennen analyysiä;

b sex-oikaistu p-arvo;

c ulkopuolelle n = 99 aiheita diabeteksen hoitoon; Koskaan tupakoitsija määriteltiin nykyinen tai entinen tupakoitsija; Alkoholi juomari määriteltiin itse ilmoitetun säännöllinen alkoholin kulutusta. CSV Lataa CSV

Perustaso biomarkkereita vuonna 2000-4 (CRP, IL-6, sTNFR2, leptiini, lipokaliini 2 ja A-FABP) oli merkittävästi positiivinen korrelaatio indeksit lihavuuden WC ja BMI samalla adiponektiini oli merkittävä negatiivinen korrelaatio (taulukko 4 ). Taulukko 5 osoittaa, että henkilöillä, joille kehittyi syöpiä oli korkeampi lähtötilanteessa hsCRP (p 0,001); IL-6 (p 0,001, sukupuoli-oikaistu); sTNFR2 (p 0,001, sukupuoli-oikaistu) ja lipokaliini 2 (p = 0,027, sukupuoli-oikaistu). Ei ollut eroa ryhmien välillä tason adiponektiini, leptiini ja A-FABP.

Biomarkkerit

BMI

WC

Sex-oikaistu r

p-arvo

Sex-korjattu r

p-value

CRP0.38 0.0010.37 0.001IL-60.16 0.0010.17 0.001sTNFR20.11 0.0010.17 0.001Adiponectin-0.33 0.001-0.30 0.001Leptin0.60 0.0010.58 0.001Lipocalin 20.060.0090.11 0.001A-FABP0.43 0.0010.46 0.001Table 4. osittainen korrelaatioita lähtötason lihavuuden parametrien ja adipokines sipsejä-2 (2000-4) kohortti aiheista.

Kaikki biomarkkerit oli log-transformoitiin ennen analyysi. CSV Lataa CSV

Incident syöpä

Ei syöpä

p-arvo

N991800 —

biomarkkerit

CRP (mg /l) 0,98 (0,50-1,99) 0,72 (0,33-1,55 ) 0.001IL-6 (pg /ml) 0.001Men 0,76 (0,53-1,06) 0,58 (0,36-0,89) Women0.65 (0,38-0,98) 0,54 (0,36-0,81) sTNFR2 (ng /ml) 0.001Men 2411,0 (1980,4-2752,6) 1990,4 (1700,1-2368,2) Women2052.4 (1817,2-2787,0) 1815,2 (1562,3-2147,8) Adiponectin (mg /ml) 0.150Men5.88 (4,41-9,15) 5,50 (3,57-8,61) Women7.90 (4,59-11,92) 7,82 (5,36-11,59) Leptiini (ng /ml) 0.129Men 5,50 (2,19-8,76) 4,53 (2,25-7,06) Women13.66 (8,23-21,98) 11,40 (7,98-16,76) lipokaliini 2 (ng /ml) 0.027Men 39,04 (30,14-51,73) 37,58 (30,41-47,53) Women34.23 (26,64-57,18) 31,47 (25,32-40,18) A-FABP (ng /ml) 0.076Men 20,90 (15,17-26,66) 19,15 (14.09- 25.90) ​​Women27.49 (19.14-41.33) 24,24 (17.41-33.36) Taulukko 5. lähtötilanteessa biomarkkerit sipsejä-2 (2000-4) kohortti aiheiden kanssa ja ilman tapaus syöpiä.

tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona ± SD, ellei muuten; kaikki biomarkkerit oli log-transformoituja ennen analyysiä; kaikki sex-oikaistu p-arvoon lukuun ottamatta CRP. CSV Lataa CSV

oikaistu ikä, sukupuoli, ja tupakointi (malli 1 taulukko 6), vain perustason IL-6 ja sTNFR2 pysyi olevan riippumaton ennustavia vaaratilanteen syöpiä riskisuhde (HR) oli 1,51 (95% CI 1,18-1,95, p = 0,001) kohti luonnollinen log yksikköä kasvu IL-6, ja 3,27 (95% luottamusväli 1,65-6,47, p = 0,001) kohti luonnollinen log yksikköä kasvu sTNFR2, vastaavasti. Samanlaisia ​​päätelmä tehtiin WC ja /tai diabetes tila oli myös kovariantteja (malli 2, 3 ja 4 Taulukko 6). Koska kasvaimet ovat mahdollisia lähteitä tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-6 ja TNF-α, analyysit toistettiin poissulkemisen jälkeen 8 potilaista, joille kehittyi syöpiä vuoden kuluessa lähtötilanteesta, vähentää vaikutusta prekliinisen maligniteetti. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin lähtötilanteessa IL-6 ja sTNFR2 jäljellä itsenäisinä ennustajia tapaus syöpiä, HR oli 1,53 (1,18-2,00, p = 0,002) kohti luonnollinen log yksikköä kasvu IL-6, ja 3,15 (1,53-6,47, p = 0,002) kohti luonnollinen log yksikköä kasvu sTNFR2, vastaavasti.

Malli 1

Malli 2

Model 3

Malli 4

(Base Model

b)

(Base Model + WC)

(Base Model + Diabetes)

(Base Model + WC + Diabetes)

Baseline parametrit

HR (95% CI) B p -arvon

HR (95% CI) B p-arvo

HR (95% CI) B p-arvo

HR (95% CI)

p-arvo

CRP, per mg /l

a1.20 (0.99-1.44) 0.0621.17 (0.96-1.42) 0.1241.19 (0.98-1.43) 0.0731.17 (0.96-1.42) 0.127IL-6, per pg /ml

a1.51 (1.18-1.95) 0.0011.49 (1.15-1.91) 0.0021.52 (1.18-1.96) 0.0011.50 (1.16-1.94) 0.002sTNFR2, per ng /ml

a3.27 (1.65-6.47) 0.0013.21 (1.61-6.39) 0.0013.20 (1.62-6.29) 0.0013.16 (1.59-6.25) 0.001Lipocalin 2, per ng /ml1.23 (0,79-1,93 ) 0.3631.21 (0.77-1.90) 0.4011.23 (0.78-1.93) 0.3671.22 (0.77-1.91) 0.397Table 6. Coxin suhteellinen vaara regressiomalleja osoittaa perustason IL-6 ja sTNFR2 ennustivat tapaus syöpiä.

Log-transformoitu ennen analyysiä;

b Base Model ikä-, sukupuoli ja tupakoinnista. CSV Lataa CSV

Keskustelu

Nyt on yhä enemmän todisteita siitä, että lihavuus on mukana kehittämässä monien syöpien, kuten syövät paksusuoli-, rinta-, maksa, sappirakko, kohdun limakalvo, munuaiset, eturauhanen ja haima [24, 25]. 5 kg /m

2 nousu painoindeksi (BMI) yli normaalin todettiin lisäävän riskiä sairastua monien syöpien 24 59% molemmilla sukupuolilla [3]. Tutkimus Aasian-Tyynenmeren alueella osoitti myös 5-yksikön kasvu BMI yli 18,5 kg /m

2 nostetaan kaikki syöpää kuolleisuutta 1,09 kertaa [26]. Vaikka lihavuuden on osoitettu olevan pienempi Kiinan väestön verrattuna Länsi populaatiot vaikka Aasian-Tyynenmeren cut-off lihavuuden hyväksytään [15], nouseva trendi, yhdessä ilmaantuvuutta ja kuolleisuutta moniin syöpiin, on havaittujen ja uskotaan liittyvän länsimaistumisen elämäntapojen [27]. Lisäksi rasvaa koostumus Kiinan poikkeaa niiden valkoihoinen kollegansa ja kiinalaiset yleensä enemmän keskivartalolihavuus, ja siten sisäelimiin, tietylle BMI oikaistu ikä ja sukupuoli [14]. Koska verenkierrossa proinflammatoristen adipokines ovat korkeammat porttilaskimo kuin ääreisvaltimot lihavilla henkilöillä [28], viskeraalisen rasvan voi olla tärkeämpi rooli edistettäessä systeeminen tulehdus kuin ihonalainen rasva. Tässä kiinalainen yhteisö kohortin, jonka suhteellinen alhainen lihavuuden (16,5% ja 6,2%, joiden BMI ≥27.5 kg /m

2 ja BMI≥30 kg /m

2 vastaavasti), osoitimme, että vyötärönympärys, joka on indikaattori Keski adiposity, mutta ei BMI joka edustaa yleinen liikalihavuus, oli merkittävä itsenäinen ennustaja tapaus syövän kehityksen, jopa oikaisun jälkeen iän vaikutusta, vahvin riskitekijä tässä kohortissa. Tämä ero vaikutus Keski- ja yleisten painoindeksin syöpäriskiin on myös osoitettu muissa tutkimuksissa Aasian-Tyynenmeren alueella. Eräässä tapauskontrollitutkimuksessa suhteellisen laiha Kiinan väestön kanssa keskimääräisen BMI 21,9 kg /m

2, kasvu vyötärö-lantio-suhde lisäsi eturauhassyövän riskiä 3 taittuu taas aiheutuva riski BMI ei ollut merkittävää [29 ]. Jälleen meta-analyysi 30 kohorttitutkimuksia Aasian-Tyynenmeren alueella, WC mutta ei BMI, liittyi lisääntynyt kuolleisuus haimasyöpä [30].

Tulehdusta adipokines on osoitettu in vitro pelata merkittävää patofysiologista rooleja eri vaiheissa tumorigeneesin kuten syövän solujen lisääntymisen, angiogeneesin ja metastaasin [6,31]. Lisäksi niiden suorat vaikutukset, adipokines voi myös vuorovaikutuksessa sukupuolihormonit, sex-sitovaan globuliiniin, insuliinin kaltainen kasvutekijä tai sitovia proteiineja välittävän lihavuuden kehittymiseen liittyvien syöpien [32]. Tässä tutkimuksessa olemme osoittaneet merkittäviä korrelaatioita indeksit lihavuuden ja lähtötasolle proinflammatoristen markkereita, joista IL-6 ja sTNFR2 ennustivat tapaus syövän kehittymisen.

IL-6 ja TNF-α ovat keskeisiä sytokiinit osallistuvat tulehduksen ja immuniteetin [33,34]. Molemmat oli osoitettu in vitro olevan yhteyksiä krooninen tulehduksellinen valtioiden ja syöpiä, edistämällä solujen lisääntymisen, parantaa angiogeneesiä ja syöpäsolumetastaasi [35,36]. Epidemiologiset tiedot tukevat myös rooli IL-6 ja TNF-α syövän edistämiseen. Sisäkkäisistä tapauskontrollitutkimuksessa of 1298 postmenopausaalista naista Yhdysvalloissa, Ho GY et al. osoitti, että potilailla, joilla on IL-6 korkeimman neljänneksen joukossa oli suhteellinen riski 1,41 sairastua peräsuolen syöpään vaikka yhdistys oli merkityksetön oikaistu lähtötason insuliinitaso [10]. Heikkilä K et ai. osoittivat myös IL-6 liittyi lisääntynyt keuhko- ja rintasyöpä riskejä meta-analyysi kahden mahdollisille ikäluokat, British naisten sydän ja terveysministeriön tutkimus ja Caerphilly Cohort [11]. Lisäksi alaryhmä analyysi Nurses ’Health Study, Chan et ai. osoitti, että suhteellinen riski kehityksen kolorektaalisyövän oli 1,67 (95% CI 1,05-268, p = 0,03) osallistujille eniten neljännekseen sTNFR-2 tason, kun verrattuna alimpaan neljännekseen [12]. Vaikka meidän tutkimus oli ensimmäinen ennakoiva tutkimus tarkastellaan vaikutuksia adipokines syövän kehitystä Kiinan väestön, meidän havainnot IL-6 ja sTNFR-2 olivat yhteneviä länsimaisen ikäryhmät.

Tupakointi, hyvin tunnettu syöpää aiheuttava riskitekijä, on liittynyt taso sekä IL6- ja TNF-α [37,38]. Nykyisessä tutkimuksessa, tupakointi oli yleisempää lähtötilanteessa joukossa, joille myöhemmin kehittyi syöpiä. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, mutta tupakointi ei ollut merkittävä itsenäinen riskitekijä syövän kehitystä, mahdollisesti viittaa siihen, että vaikutus tupakoinnin syövän kehitystä on, ainakin osittain, välittyy näiden proinflammatoristen sytokiinien.

negatiivinen havainnot adiponectin tässä tutkimuksessa oli odottamaton, koska tämä anti-inflammatorinen adipokine inhiboivat useiden rintasyövän solulinjoissa in vitro [39]. Epidemiologisissa tutkimuksissa, hypoadiponectinemia oli osoitettu ennustaa kehitystä rinnan, kohdun limakalvon, paksusuolen, munuaissolukarsinooma ja monia hematologisten maligniteettien [9]. Yhdistyksen välinen adiponektiini ja eturauhas- tai keuhkosyövässä, toisaalta, oli vähemmän johdonmukaista [40,41]. Tämä saattaa selittää, miksi adiponectin ei nousta suojaavana tekijänä meidän kohortin kuten eturauhas- ja keuhkosyöpää muodosti merkittävän osan meidän syöpätapauksista.

Tämä tutkimus on useita rajoituksia. Ensinnäkin, kun otetaan huomioon suhteellisen harvat tapaus syövän tapauksessa tämän tutkimuksen tulokset olisi validoitava tutkimuksissa, joissa suurempi otoskoko. Toiseksi, koska perustason arviointeja tehtiin yli kymmenen vuotta sitten, ja luettelo adipokines kasvaa, ei kaikki adipokines mitattiin tässä tutkimuksessa. Kolmanneksi estradioli ja sen metaboliitit saattavat olla muita tärkeitä sekoittavia tekijöitä, joita ei ole mitattu. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet estrogeenien kehitykseen ja etenemiseen eri syöpien [23] ja estrogeenin tuotanto lihavuuden tilassa korotetaan kudoksissa aromatisoituneiden on rasvakudoksesta. Kuitenkin meidän alaryhmäanalyyseissa lihavuuteen parametrien ja estrogeeniriippuvaisen syöpiä rajoitti pieniä määriä tapahtumia, jolloin merkityksetön valtuudet tehdä lopullista johtopäätöstä. Kuitenkin, CRP, IL-6, sTNFR2 todettiin olevan suurempi koehenkilöillä, joilla on alhainen estrogeenitaso (postmenopausaalisten naisilla, määritellään vuotiaita naisia ​​yli 55, ja miespuolisilla henkilöillä) verrattuna naisella iältään alle 55- oletettavasti korkeampi estrogeenitaso (taulukko S2 File S1). Aikaisemmat tutkimukset ovat myös raportoineet estävää vaikutusta estrogeenin molemmin adipokines suurina määrinä, ja alhaiset, mitään vaikutusta IL-6 mutta stimuloiva vaikutus TNF α eritystä [42]. Lihavuus, lisääntynyt estrogeenin tuotannon rasvakudoksesta olisi yleensä alentaa eritystä näiden adipokines ja siten niiden vaikutus syövän kehittymisen. Neljänneksi muita tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa syövän kehitykseen, kuten suvussa maligniteetin, elämäntapojen tekijät, kuten ravinnon tekijät ja liikunnan, ja henkilökohtainen historia kroonisten tulehdustautien, eivät kuuluneet analyyseihin. Lisäksi yksityiskohtaiset tiedot lääkkeistä, jotka voivat vaikuttaa tulehdusta tai adipokines tasoilla, kuten aspiriini, statiinit, salpaajat reniini-angiotensiinijärjestelmän ja tiatsolidiinidionien, ei kirjattu. Lopuksi, koska rajoittamisesta havainnointitutkimuksessa suunnittelu, meidän havainnot voi vain merkitse yhdistyksen mutta ei syy-yhteyttä, vaikka useita molekyylitason mekanismeja on tunnistettu yhdistää syövän kehityksen koholla sytokiinien krooninen tulehduksellinen valtioissa.

Johtopäätökset

Yhteenvetona olemme osoittaneet väestöpohjaisen tutkimuksessa että korkea vyötärönympärys, ja nosti seerumin proinflammatoristen adipokines, IL-6 ja TNFR2, voi ennustaa syövän kehittyminen kiinalaisessa kohortin suhteellisen alhainen lihavuuden esiintyvyys. Yhdistykset ovat tukevat rooli kroonisen huono laatu tulehduksen, jotka liittyvät keskeinen lihavuuden, kehittämisessä syöpien vaikka syy-yhteyttä ei voida tehdä. Kun lisää epidemiologista tietoa on saatavilla ja ymmärtää paremmin niiden roolia adipokines vuonna tuumorigeneesiä, riskimalleja voidaan rakentaa tunnistaa korkean riskin potilailla kehittämiseen maligniteetti, jotta tarvittavat toimenpiteet voidaan käyttää vähentämään riskejä. Toisaalta, potilailla, joilla on maligniteetti, tulehduksellisten sytokiinien taso voi toimia uusina ennustavat tekijät. Lisäksi estämällä inflammatoristen sytokiinien tarjoaa mahdollisia uusia strategioita syöpien hoitoon tai herkistäviä kasvaimet kemoterapeuttiset aineet. Vaikka IL-6 ja TNF-alfa-reseptoriantagonisteja käytetään nyt kliinisesti hoitoon monenlaisia ​​rheumatological tai hematologisia sairauksia, se on kiinnostavaa seuranta hoidetuista potilaista tällaisten aineiden mahdollisia myönteisiä vaikutuksia syövän kehittymisen .

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Laatikostot.

doi: 10,1371 /journal.pone.0078594.s001

(DOCX) B

Kiitokset

Kirjoittajat kiittää lääketieteellinen esikunnat Department of Health of Hong Kong niiden apua tietojen haku elämästä kuoleman tila ja kuolinsyitä.