Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

On ehdotettu, että seleenin puute on riskitekijä useissa syöpätyypeissä. Teimme tapauskontrollitutkimuksessa Szczecinissä, alue Luoteis Puolan 95 keuhkosyöpää, 113 tapausta kurkunpään syövän ja vastaava terveillä verrokeilla.

Methods

mittasivat seerumin taso seleenin ja vahvistettu genotyyppien neljä variantteja neljässä selenoprotein geeneistä (

GPX1

,

GPX4

,

TXNRD2

ja

SEP15

). Seleeni tasot tapauksissa mitattiin diagnoosin jälkeen, mutta ennen hoitoa. Laskimme kertoimella on diagnosoitu keuhkosyöpä tai kurkunpään syöpä, ehdoksi seleeni tasolle ja genotyypin.

Tulokset

joukossa keuhkosyöpää, keskimääräinen seleeni taso oli 63,2 mikrog /l, verrattuna keskihiukkaskoko taso 74,6 ug /l niiden verrokeilla (p 0,0001). Niistä kurkunpään syöpä tapauksissa keskimääräinen seleeni taso oli 64,8 mikrog /l, verrattuna keskimäärin tasolle 77,1 ug /l niiden verrokeilla (p 0,0001). Verrattuna seerumin seleeni arvo alle 60 mikrog /l, seleenisuodattimen taso yli 80 mikrog /l liittyi kertoimet suhde 0,10 (95% CI +0,03-+0,34; p = 0,0002) ja keuhkosyövän ja 0,23 (95% CI 0 . 09-0,56; p = 0,001) ja kurkunpään syöpään. Sen analyysi neljästä selenoprotein geenien löysimme vaatimaton todisteita yhdistyksen geneettinen muunnos

GPX1

kanssa riskiä keuhko- ja kurkunpään syöpiä.

Johtopäätös

seleeni tason alapuolella 60 ug /l liittyy suuri riski sekä keuhko- ja kurkunpään syövän.

Citation: Jaworska K, Gupta S, Durda K, Muszyńska M, Sukiennicki G, Jaworowska E, et ai. (2013) Matala Seleeni tasot liittyvät Lung ja Kurkunpään Syövät. PLoS ONE 8 (3): e59051. doi: 10,1371 /journal.pone.0059051

Editor: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 20 syyskuu 2012; Hyväksytty: 11 helmikuu 2013; Julkaistu: 13 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Jaworska et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Hanke toteutui kansainvälisessä PhD hankkeet ohjelma (MPD) Foundation for Puolan Science, osarahoitusta Euroopan unionin aluekehitysrahasto. Tutkimus tukivat National Science Centre (NCN) avustus UMO-2011/03 /N /NZ2 /01539. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Ei ole taloudellisia tai muita suhteita, jotka saattavat johtaa eturistiriitaan.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Seleeni on hivenaine, joka on olennainen osa useita merkittäviä metaboliareitit, kuten antioksidantti puolustusjärjestelmää ja immuunijärjestelmän [1], [2]. Seleeni saannin vaihtelee, perustuvat pitkälti seleenipitoisuus ruokaa. Keskimääräinen seleeni Väestön vaihtelee huomattavasti eri maissa, Itä-Euroopan maiden yleisesti ottaen tasoilla, jotka ovat paljon alhaisemmat kuin Kanadassa ja Yhdysvalloissa [1]. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet käänteisen assosiaatioita seerumin seleeni- tasolla, ja useita erilaisia ​​syöpiä, mutta tulokset ovat olleet ristiriitaisia ​​[3], [4]. Tiedot suojaava vaikutus keuhkosyöpään ovat kaikkein pakottavia [3] – [10]. Monille tutkimuksissa syöpäriskiä pienenee yhä seerumin seleeni tasolle, mutta tulokset monet muut tutkimukset ovat negatiivisia, eikä ole selvää, jos annos-vastekäyrä on lineaarinen. Pohjois-Amerikassa, jossa keskimääräinen seleeni tasot ovat välillä 120 ug /l – voi olla vähemmän mahdollinen hyöty seleeniä lisäravinteena kuin maissa, joissa keskimääräinen taso on alhainen. Chemopreventive etu seleeniä voivat vaihdella yksilöiden välillä ja saman annoksen välttämättä ole paras mahdollinen kaikille. Vuonna lisäravinteiden tutkimuksissa erot lähtötasoon seleenin potilaiden tai kemiallisessa muodossa käytetään seleeni täydentää (esim orgaaninen tai epäorgaaninen) voi myös olla tärkeä.

Osa eroja assosiaatiotutkimuksiin voisi olla selitettävissä osittain vaikutuksen geneettiset tekijät. Rayman viittaa siihen, että geneettiset variantit selenoproteins voi olla merkitystä [1]. Seleeni on sisällytetty selenokysteiini aktiivisessa useita proteiineja (selenoproteins) [11], [12]. Ihmisillä on 25 tunnettuja selenoproteins, joista neljä erilaista glutationiperoksidaasit (

GPX1

,

GPX2

,

GPX3

,

GPX4

) ja kaksi tioredoksiini reduktaasien (

TXNRD1

,

TXNRD2

), mutta toiminto monien muiden ei tunneta [11], [12]. Selenoproteins ovat mukana eri biologisissa prosesseissa, jotka vaihtelevat DNA-synteesin suojautumista oksidatiivista stressiä. Jälkimmäinen oletetaan olevan todennäköinen yhteys syöpäriskiä; so syöpään liittyvä seleenin puute voi johtua lisääntyneestä oksidatiivista stressiä ja muutoksia redox signalointi takia selenoprotein vajaatoiminta. Toistaiseksi on vain vähän tietoja siitä, missä määrin geneettisen vaihtelun selenoproteins populaatioiden sisällä ja mahdollisista vaikutuksista erityisesti geneettisiä variantteja selenoproteins syöpäriskiin. Esillä olevassa tutkimuksessa olemme pyrkineet tunnistamaan yhteiset geneettisiä variantteja keskuudessa kuusi selenoproteins Puolan väestön ja arvioimaan, ovatko nämä variantteja liittyy riski keuhko- ja kurkunpään syöpä. Kysyimme myös, missä määrin vaihtelua seerumissa tason seleenin osaltaan riskit keuhkojen ja kurkunpään syövän Puolassa.

Materiaalit ja menetelmät

TET

Keuhkosyöpä tapauksissa koostui 95 peräkkäisen potilailla, joilla keuhkokasvaimia resektoitiin meidän keskus elokuun 2009 tammikuussa 2011. kurkunpään syöpäpotilailla koostui 113 peräkkäisestä potilaista hoidettiin kurkunpään syöpä diagnosoidaan keskukseemme välillä heinäkuussa 2009 ja tammikuussa 2011. potilaat eivät olleet oikeutettuja tapauksia jos ne todetaan jokin maligniteetti aiemmin. Potilaat, jotka hoidettiin syövän ennen verinäytteiden ottoa olivat myös tukikelpoisia.

Controls olivat osa väestöpohjaisen tutkimus 1,3 miljoonaa asukasta Pommeri suunniteltu tunnistamaan familiaalinen aggregoinneista syövän suorittamien meidän keskus. Seleeni tason arviointi kussakin tapauksessa yksi kontrolli valittiin. Kontrollit sovitettu tapauksiin nähden syntymävuosi (+/- 3 vuotta), sukupuoli, kokonaismäärä keuhko- tai kurkunpään syöpiä joukossa ensimmäisen asteen sukulaiset, kokonaismäärä syöpien joukossa ensimmäisen asteen sukulaisia, ja tupakointi (pack-vuotiaat) . Se oli mahdollista löytää sopiva ohjaus 86 95 keuhkosyöpää ja 87 113 kurkunpään syöpä tapauksia. Arvioimiseen geneettisten polymorfismien selenoprotein geenejä kussakin 95 keuhkosyövän ja 113 kurkunpään syövän tapaus sovitetaan 2 terveiden verrokkien. Vastaavat mukana syntymävuosi (+/- 3 vuotta), sukupuoli ja tupakointi (pack-vuotiaat). Cancer-vapaa verrokeilla täyttävät vastaavat kriteerit tunnistettiin tarkistamaan kirjaa väestöpohjainen tutkimus ja kutsutaan haastatteluun ja verenluovutuksesta.

Tutkimus hyväksynyt eettinen komitea Pommerin Medical University in Szczecin, Puola ja kaikki osallistujat antoivat tietoisen kirjallisen suostumuksen.

mittaus Seleeni tason

Seleeni veriplasman määritettiin 86 keuhkosyöpää ja 87 kurkunpään syöpä paria käyttäen grafiittiuunitekniikalla atomiabsorptiospektrometrisesti ( GFAAS). Toimenpiteet validoitiin käyttäen vertailuaineisto (lyofilisoitu ihmisen viite seeruminäytteistä Serenoform ™ alkaen Nycomed Pharma AS, Oslo, Norja). Jokaista neljä näytettä, vertailunäytettä mitattiin pitää jatkuvasti valvonnan laadun mittauksia. Kotelot ja kontrollit testattiin vuorotellen. Keskimääräinen drift käytettiin korjausarvon näytteiden, kun taas mitattu poikkeama on suurempi kuin 5% vertailukaudesta materiaalista aiheuttanut laite voidaan kalibroida uudelleen ja edellisen näytteiden mitattava uudelleen. 30 satunnaisesti valittu yksilöitä, seleeni mittaus suoritettiin sekä plasman ja seerumin. Mitään eroja seleeni tasolla havaittiin tyypistä riippuen biologisen materiaalin tutkittu.

sekvensointi Selenoprotein Genes

Koska ensimmäinen askel, pyrimme tunnistamaan yhteiset geneettisiä variantteja kuudessa selenoprotein geeneistä:

GPX1

,

GXP2

,

GXP3

,

GPX4

,

TXNRD1

ja

TXNRD2

. Kaikki eksonit ja reunustavat alueet sekvensoitiin 50 etuyhteydettömille Polish yksilöitä. Havaitsimme 35 erillistä sekvenssivariantit kuuden geenejä. Kolme näistä oli vähäinen alleelin esiintymistiheys on yli 20% ja valittiin jatkotutkimuksiin (rs1050450 in

GPX1

, rs713041 vuonna

GPX4

ja rs1139793 in

TXNRD2

) . Eräs toinen muunnelma (rs5845 in

SEP15

) on raportoitu aikaisemmin yhteydessä syöpään [13], [14] ja valittiin myös jatkotutkimuksiin. Sitten suunniteltu Realtime-PCR-määritykset kunkin neljän ehdokkaan variantteja. Realtime-PCR-reaktio suoritettiin kanssa LightCycler® 480 (Real-Time PCR System Roche Diagnostics). Kukin vaihtoehto on määritelty yksi heterotsygoottinen ja kaksi homotsygootti genotyypit. Sitten määritettiin genotyypit kaikille 208 tapausta ja 416 verrokkia Näitä määrityksiä käyttäen.

Tilastot

keskimääräinen seleenin verrattiin tapauksissa ja käyttäviin Studentin t-testi. Liitot eri kategorinen seleenin ja sairauden tila arvioitiin arvioimalla kertoimet suhdeluvut (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) käyttämällä ehdollista logistista regressiota varten pareittain. Näiden arvioiden henkilöt jaettiin neljään luokkaan, jotka perustuvat jakautumiseen seleeni tasot testattiin ryhmissä, vastaavat karkeasti kvartiiliin. Ristitulosuhde rakennettiin osalta viittaus ryhmään, joka oli alhaisimmillaan. Jokainen neljästä testattu variantteja liittyy kolme genotyyppiä. Kertoimet suhde kahden harvemmin genotyyppiä luotiin käyttäen yleisin genotyyppi kuin vertailuryhmään. Näytteitä puuttuvien genotyypin missään neljästä testattujen variantteja jätettiin analyysin ulkopuolelle.

Tulokset

aiheiden sekä keuhkosyövän ja kurkunpään syövän osatutkimuksista, tapaukset ja kontrollit olivat hyvin -matched iän, sukupuolen ja tupakointi historia (taulukot 1 ja 2). Kontrollien joukossa (molemmat alaryhmiä yhdistetty) keskimääräinen seerumin seleenin taso oli 75,2 ug /l miehillä ja oli 76,8 ug /l naisilla. Seerumin keskimääräiset seleenin taso oli 73,3 mikrog /l keskuudessa tupakoivat, oli 75,4 ug /l entisiä tupakoitsijoita ja oli 81,4 ug /l keskuudessa tupakoimattomia. Niistä tapauksista, keskimääräinen seerumin seleenin taso oli 61,7 mikrog /l keskuudessa tupakoivat, oli 64,1 ug /l entisiä tupakoitsijoita ja oli 62,9 ug /l keskuudessa tupakoimattomia.

keskuudessa keuhkosyöpä tapauksissa keskimääräinen seleeni taso oli 63,2 mikrog /l verrattuna keskimääräinen taso 74,6 ug /l niiden verrokeilla (p 0,0001). Verrattuna seerumin seleenin arvo alimmassa luokassa (≤60 g /l) seleenin taso korkeimpaan luokkaan ( 80 ug /l) liittyi riski pieneni 90% (OR 0,10; 95% CI 0,03 0,34; p = 0,0002) ja keuhkosyövän (taulukko 3).

joukossa kurkunpään syöpä tapauksissa keskimääräinen seleeni taso oli 64,8 mikrog /l, verrattuna keskimäärin tasolle 77,1 ug /l niiden verrokeilla (p 0,0001). Verrattuna seerumin seleenin arvo alimmassa luokassa (≤60 g /l) seleenin taso korkeimpaan luokkaan ( 80 ug /l) liittyi riski pieneni 77% (OR 0,23; 95% CI 0,09 0,56; p = 0,001) ja kurkunpään syöpä (taulukko 4).

neljässä selenoproteins tutkittu tässä löysimme vaatimaton yhteenliittymien rs1050450 in

GPX1

keuhkojen ja kurkunpään syövän riskiä. (Taulukot 5 ja 6).

Keskustelu

Tutkimuksessamme olemme pyrkineet onko systeeminen eroja seleeniä tasoilla esiintyy yksilöiden keuhkojen ja kurkunpään syövän ja terve valvonta Luoteis Puola. Sekä syöpä sivustoja, syöpäriskin, laskivat Veren seleeniä ja annos-vaste-käyrä ilmestyi lineaarinen. Ei ollut todisteita siitä, että oli olemassa kynnys, jonka yläpuolella yhteydessä seerumin seleeniä häiriintyi tai päinvastainen. Keskimääräinen seleenin taso Puolan ohjaus väestöstä oli 75,8 mikrog /l. Vain 21% (18/86) ja keuhkosyöpää ja 28% (24/87) kurkunpään syöpätapauksista näytteillä tasolle tai yläpuolelle valvonta tarkoittaa. Verrattuna yksilöiden luokka 70 ug /l 80 ug /l, joilla on alle 60 mikrog /l olivat noin kymmenen kertaa suurempi riski saada keuhkosyöpä ja kolmen kertainen riski kurkunpään syöpään.

keskimääräinen taso seleenin kontrolleissa oli vähemmän kuin optimaalinen mukaan ehdotetun tason 120 mikrog /l olevan optimaalinen asianmukaisen selenoprotein ilmaisun ja toimintaa [1]. Tutkimuksessamme vain yksi ohjaus (eikä yksikään tapauksista) oli tasolle, joka ylitti 120 mikrog /l.

Useat tapaus-verrokki ja kohortti tutkimukset on tehty ajantasaista arvioimaan vaikutuksen seleeninä keuhkojen syöpäriskiä. Joissakin näistä tutkimuksista ehdotti, että seleeni voi olla suojaava vaikutus keuhkosyöpään [15] – [18]. Kuitenkin muut tutkimukset ovat epäonnistuneet Tämän havainnon varmistamiseksi, joko ilman pienintäkään yhdistys [19] – [23] tai haitallinen vaikutus [24], [25] korkeamman seleeniä tasolla esiintyvyys keuhkosyöpään. Nämä tutkimukset erosivat tutkimuksen suunnittelu (väestö tai sisäkkäisiä-case-control, tai ilman seleeniä täydentämistä), alhainen tai korkea lähtötilanteessa väestön seleenin taso, menetelmiä seleeniä mittausten (saanti ravinnosta, toenail tai seerumin taso) ja pituus seuraavat up aikana. Meta-analyysi 16 tutkimukset seleeni ja keuhkosyöpään osoitti yhdistetyistä RR 0,74 (95% CI +0,57-+0,97) ja potilailla, joilla oli korkeampi seleeniä vastuita. Suojaava vaikutus oli suurempi tutkimukset ovat matalampia keskimääräinen perustason seleeni tasolla (RR 0,72) kuin alueilta, joilla on korkeampi keskimääräinen seleenin taso (RR 0,86) [26]. Mahdollisuus, että suojaava vaikutus seleenin voidaan rajoittaa yksilöiden hoidon alussa oli alhainen taso tukee NPC tutkimus [8], [9]. NPC tutkimuksessa American koehenkilöt satunnaistettiin saamaan joko seleenin 200 mikrog /vrk ja lumelääkkeen [8]. Sen jälkeen 7,9 vuotta seurannassa, kertoimet suhde tapaus keuhkosyöpä oli 0,70 (95%: 0,40-1,21; p = 0,18). On huomattava, että hyöty rajoittui yksilöiden alhaisen lähtötilanteen plasman seleeni ( 106 g /l). Tässä alaryhmässä yhdistys seleeniä lisäravinteena oli 0,42 (95% CI +0,18-,96). Kiinnostaa, tässä sulku vaiheessa, 96% (166/173) Puolan tarkastukset kuuluvat tähän luokkaan. Hiljattain julkaistussa SELECT tutkimus [27], ei ollut hyötyä miehille satunnaistettiin seleeniä 200 ug /l ja lumelääkkeen suhteen tapaus keuhkosyövässä (HR 1,12; 95% CI 0,73-1,72). Kuitenkin tässä tutkimuksessa lähtötilanteen seleenin taso oli 137 ug /l ja tietoja ei jaettu seerumin seleeniä.

On olemassa useita rajoituksia tutkimuksemme. Ehkä tärkein rajoitus meidän tapauskontrollitutkimuksessa on, että seleeni mittaukset tapausta sen jälkeen, kun diagnoosi keuhkosyövän tai kurkunpään syöpä, mutta ennen hoitoa. On raportoitu, että akuutteja ja kroonisia vammoja ja infektiot muuttaa pitoisuus eri hivenaineita [28], [29]. Kuten tässä tutkimuksessa seleenipitoisuus syöpäpotilailla mitattiin kun he olivat diagnosoitu, on mahdollista, että havaittu alhainen seleenin taso voisi olla seurausta niiden sairaus. Jos tämä olisi tapauksissa niin alhainen seleenin taso olisi merkkiaine riskin sijasta riskitekijä.

Otoskoko tutkimuksessamme on suhteellisen pieni, mutta yhteydet olivat vahvoja ja erittäin merkittäviä. Tapaukset ja verrokit Hyväksytty tupakoinnista ja sen vuoksi ei ole todennäköistä, että yhdistys voisi sekoitti tupakointi, mutta on mahdollista, että toinen sekoittavia muuttuja voi vinouttaa.

Neljässä selenoproteins tutkittu tässä löysimme todisteita vaatimaton yhdistys geneettisen variantin

GPX1

keuhkojen ja kurkunpään syövän riskiä. Vaikutus rs1050450 in

GPX1

keuhkosyövän riskiä on jo analysoitu useissa tutkimuksissa, mutta tulokset olivat ristiriitaisia ​​[30] – [34]. Nykyisessä tutkimuksessa löytyi viitteitä yhdistyksen T-alleelin kanssa vähentämiseen keuhko- ja kurkunpään syövän riskiä, ​​mutta nämä tulokset olivat bevasitsumabia.

Tutkimuksemme osoittaa, että alhainen seleenin taso on huomattavasti liittyy ylös on kymmenkertainen suurempi riski keuhko- ja kurkunpään syövän yksilöille alimmassa luokassa seleeniä. Ihannetapauksessa tämä yhdistys vahvistettaisiin suuressa ennakoiva tutkimus. Jos vahvistat, on mahdollista, että alhainen seerumin seleeni taso tulee olla vahva indikaattori riskiä keuhkojen ja kurkunpään syöpä, niin tämä on tärkeä potentiaalinen kohde terapeuttisen intervention.

Kiitokset

Haluamme kiittää professori Margaret Rayman alkaen ravitsemusyksikkö ja Metabolism tiedekunta terveys Sciences, University of Surrey, Guildford, UK, ja hyödyllisiä ehdotuksia ja kommentteja tähän käsikirjoitus.