Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoite

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli systeemisesti arvioida terapeuttista teho sytokiinin aiheuttaman killer (CIK) solut hoitoon ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.

Materiaalit ja menetelmät

tietokoneistettu haku satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksissa CIK soluun perustuva terapia oli suoritetaan. Yleinen eloonjääminen, kliininen vaste, immunologisen arviointi ja sivuvaikutukset arvioitiin.

Tulokset

Yhteensä 17 satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksissa ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joissa on yhteensä 1172 potilaat olivat mukana tässä analyysissä. Tutkimuksemme osoitti, että CIK soluterapia paransi objektiivinen hoitovaste ja kokonaiseloonjääminen verrattuna ei-CIK solun hoidetussa ryhmässä. Sen jälkeen CIK yhdistelmähoito, havaitsimme huomattavasti prosenttiosuudet CD3

+, CD4

+, CD4

+ CD8

+, CD3

+, CD56

+ ja NK-soluissa, kun taas huomattava laskua havaittiin CD8

+ ja sääntelyn T-solu (Treg) alaryhmiin. Merkittävä lisäys Ag-Nors havaittiin CIK-potilaiden ryhmässä (

p

= 0,00001), kun taas syöpä -antigeeni (CEA) oli todennäköisesti alennetaan normaalitasolle jälkeen CIK hoidon (

p

= 0,0008). Mahdollisista merkittäviä sivuvaikutuksia, vain ilmaantuvuus kuumetta CIK ryhmässä oli merkittävästi suurempi kuin ryhmässä, joka sai pelkkää kemoterapiaa.

Johtopäätös

CIK solun yhdistelmähoidon osoitti merkittäviä paremmuus yleisen selviytymisen, kliininen hoitovaste, ja T-lymfosyyttien vastauksia ja ei ole ilmennyt näyttöä merkittävästä haittatapahtumia NSCLC.

Citation: Wang M, Cao JX, Pan JH, Liu YS, Xu BL, Li D, et al. (2014) Adoptive immunoterapia on Sytokiini aiheuttama Killer Cell Therapy in hoidossa ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 9 (11): e112662. doi: 10,1371 /journal.pone.0112662

Editor: Nupur Gangopadhyay, University of Pittsburgh, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 27, 2014; Hyväksytty 23. syyskuuta 2014; Julkaistu: 20 marraskuu 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki paperin tekijäkumppaneiksi tekevät kaikki tiedot taustalla havainnot kuvattu käsikirjoitus täysin rajoituksetta ja me noudattaa Plos politiikkaa. Kaikki tiedot taustalla tulokset kuvattu käsikirjoitus löytyy ja ovat vapaasti muiden tutkijoiden kehossa käsikirjoituksen.

Rahoitus: Tämä tutkimustyö tukivat National Natural Science Foundation of China (nro . 31171427 ja 30971651 Zheng-Xu Wang), Beijing Municipal Science Teknologiahanketta; Kliiniset ominaisuudet ja soveltaminen tutkimus Capital (nro Z121107001012136 Zheng-Xu Wang) ja tutkijatohtori Foundation of China (nro 20060400775 Jun-Xia Cao). Zheng Xu Wang suunniteltu tutkimus; Jun-Xia Cao on yksi niistä ihmisistä, jotka suorittivat tutkimuksen ja kirjoitti paperille. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syöpään liittyvää kuolleisuutta maailmanlaajuisesti [1]. Mukaan 2012 Kiinalainen syövän rekisteröinnin vuosikertomus, yli 3 miljoonaa uutta keuhkosyöpää on diagnosoitu vuosittain, ja noin 2,7 miljoonaa kuolemantapausta keuhkosyövän osuus on 13% allmortalities. Ei ole epäilystäkään siitä, että esiintyvyys ja kuolleisuus keuhkosyöpään ovat aivan liian yleisiä [2]. Potilailla, joilla on kehittynyt keuhkosairaus, 1-vuoden eloonjäämisluvut ovat tyypillisesti 35%, ja 2-vuoden eloonjäämisluvut olivat osoittautuneet lähestyä 15% -20% viimeaikaisissa tutkimuksissa [3]. Parhaimmillaan 5 vuoden yleinen eloonjäämisaste lokalisoitu syöpä on 15,9%, ja vain puolet laajennettu vaiheen potilailla on 3,7% mahdollisuus selvitä 5 vuoden aikana [4]. Useimmat NSCLC potilaat ovat paikallisesti edennyt tai metastaattinen vaiheessa IIIB-IV aikaan diagnoosi, jättäen vain lievittävä hoitovaihtoehtoja. Perustuen olemassa oleviin kliinisiin tietoihin, kemoterapia näyttää olevan vähäistä hyötyä ja pettynyt ennusteet [5].

uusi lähestymistapa Adoptiivisen solun immunoterapia perustuu ex vivo laajentamiseen autologisen kasvainspesifisten efektorisolujen ennen reinfusion vastaanottavaan [6]. Koska kehitys tämän immunoterapia, useita immunologisia efektorisolujen on käytetty syövän hoitoon ja poistaa jäljelle kasvainsolujen leikkauksen jälkeen, kuten CIK soluja, lymfokiiniaktivoiduiksi tappajasolut (Låks), kasvaimeen tunkeutuvia lymfosyyttejä (TIL), luonnollinen tappajasolujen (NKS), ja sytotoksisten T-lymfosyyttien solujen (CTL) [7], [8]. Niistä, Låks, jotka ovat sekoitus lymfokiiniaktivoiduiksi CD3

+ T-lymfosyytit ja CD3

-CD56

+ CD16

+ NK-soluissa, viljeltiin rekombinantti-interleukiini-2 (rIL-2 ) ja 3 päivää, ja CTL: t eristettiin potilaan omia kudoksia, mukaan lukien perifeerisen veren mononukleaariset solut (PBMC: t), TIL, imusolmukkeet tai PBMC-rokotuksen jälkeen säteilytettyjä autologisia kasvainsoluja (ATC) [7], [8]. Sen jälkeen kun adoptiovanhemmat solu immunoterapiaa suuria harppauksia johtuu ponnistelujen useiden sukupolvien tutkijoiden CIK soluja havaittiin olevan suurempi proliferatiivinen ja sytolyyttinen kapasiteettia kuin NK tai LAK-solut. CIK solut ovat MHC-vapaan sytotoksisten lymfosyyttien, jotka voidaan muodostaa in vitro PBMC: istä ja viljeltiin lisäämällä IFN-γ, IL-2 ja CD3 monoklonaalisen vasta-aineen (CD3mAb). Anti-kasvain sytotoksista aktiivisuutta edustaa pinnan markkereita sekä T-solujen (TCR-α /β, CD3) ja NKT-solujen (CD3

+, CD56

+) [9].

Ensimmäinen kliinisessä tutkimuksessa käyttäen CIK soluterapian syöpäpotilaille raportoitiin vuonna 1999 [10]. Pian sen jälkeen, yhä useammat kliiniset kokeet ovat osoittaneet, että CIK terapia sadot erittäin vakuuttava tavoite kliinisiä vasteita useissa kiinteiden karsinoomia verrattuna muihin immunologisten efektoreja. Yhdistetty analyysi 792 potilasta, joilla oli kiinteitä karsinoomat osoitti, että hoito CIK solujen liittyy merkittävä pidentäminen keskimääräistä eloonjäämisaikaa ja tautien torjunnan rate [11]. Viime aikoina molemmat kiinalainen kliinisissä kokeissa 563 potilasta ja kansainvälinen rekisteröity kliinisissä tutkimuksissa 426 tapausta CIK soluterapian esittänyt todisteita laajalle kliininen sovellus perustuu myönteinen arvio immunologista ja kliiniset vasteet [12], [13]. Jotkut katsausta ovat analysoineet CIK soluterapian ja osoittaneet sen olevan turvallinen ja tehokas hoitoon munuaissyövän, maksasyövän, ja paksusuolen syöpä [14] – [16]. Lisäksi CIK soluterapia on koettu olevan merkittäviä selviytymisen hyötyjä muutamassa NSCLC kliinisissä tutkimuksissa [17] – [22]. Nämä tutkimukset osoittivat, että immunoterapia syövistä kanssa CIK solut voivat parantaa immunologista ja kliininen vaste, edistää elämänlaadun (QoL) syöpäpotilaiden ja pidentää niiden eliniän tietyin edellytyksin. Kuitenkin, ei ole järjestelmällistä tarkastelu arvioida terapeuttista tehoa CIK soluterapiat yhdistettynä kemoterapiaan NSCLC; Siksi teimme systemaattisen meta-analyysi CIK solun hoidon satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa on NSCLC. Meidän laajamittainen CIK solun immunoterapia kliinisissä tutkimuksissa analysoidaan systemaattisesti kliininen tehokkuus ja turvallisuus ottaen huomioon kokonaiselinaika, kliininen vaste, immunologisen arvioinnit ja sivuvaikutuksia.

Methods

Tutkimuksen suunnittelu, haku strategia ja kelpoisuus kriteerit

asiaankuuluvat tutkimukset tunnistettiin etsimällä PubMed, Cochrane keskus rekisteriin Controlled Trials, Science Direct, EMBASE, ja China National Knowledge Infrastructure for satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) viimeisimmässä vuosikymmeninä. Hakustrategia sisältyi avainsanat ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, ” omaksutun immunoterapia,” ja ”sytokiinin aiheuttama tappaja solujen adoptiivista immunoterapiaa kädet ilman adjuvanttia hoitoa pienisoluista keuhkosyöpää lukuun ottamatta niitä, jotka olivat läpikäyneet saman kemoterapian verrattuna säätövarret . Lisäksi olemme manuaalisesti etsinyt verkkosivuilla kliinisissä tutkimuksissa käynnissä tutkimuksissa. Haimme avainsanojen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ”ja” sytokiinin aiheuttama tappaja solujen verkkosivuilla https://www.clinicaltrials.gov/. Rekisteröity kliinisissä tutkimuksissa julkaisun lainaukset näkyvät alaosassa Full Text Näytä-välilehti tutkimuksen kirjaa alla Lisätietoja nimike. Viiteluettelot aikaisemmin julkaistujen tutkimusten ja asianomaisten katsaukset tutkittiin muiden tukikelpoisten tutkimuksissa. Ei kielirajoituksia sovellettiin. Review paperit ja jatko opinnäytetöitä tutkittiin myös julkaistut tulokset. Lisäksi teimme manuaalinen haut viiteluetteloissa ja konferenssijulkaisuissa American Society of Clinical Oncology (ASCO) vuosikokousten ja Euroopan Cancer Conference (ECCO). Me ulkopuolelle tiivistelmiä, joita ei koskaan myöhemmin julkaistiin täynnä papereita ja tutkimukset eläimillä ja solulinjoilla.

Data valintakriteerit

Data louhinta on itsenäisesti suoritti kaksi arvioijat (Min Wang ja Jun-Xia Cao ) käyttäen standardimenetelmää. Erimielisyydet oli ratkaisi kolmannen arvostelija (Zheng-Xu Wang) jälkeen viitaten takaisin alkuperäiseen julkaisuihin. Valintakriteerit olivat seuraavat: (1) Englanti kieliopinnot ihmisen kliinisiin kokeisiin potilaita kaikissa vaiheissa NSCLC sisällytettiin; (2) RCT kanssa CIK soluun immunoterapian yhdistettynä kemoterapiaan verrattuna pelkän solunsalpaajahoidon hoitoon NSCLC sisällytettiin; (3) Kaikissa tutkimuksissa hyväksymä paikallisen eettisen komitean ja jossa kaikki potilaat allekirjoittaneet tutkimuksittain suostumuslomake ennen tutkimukseen osallistumista sisällytettiin; (4) tapaustutkimuksia, tarkastelu artikkeleita ja tutkimuksia alle 10 potilasta jätettiin pois; (5) hallitsematon aineenvaihduntasairaus, riittämätön maksan toiminta, munuaisten toimintahäiriö, neurologiset häiriöt ja muiden tarttuvien tautien, suljettiin pois tutkimuksesta; ja (6) verinäytteet minkään kemoterapiaa tai sädehoitoa kuukauden kuluessa ennen hoidon suljettiin.

yleistä laatua jokaisen olivat paperi- arvioitiin Jadad asteikko [23]. Muutamia tärkeimmistä kriteerit työskenteli Arvostelujärjestelmä: (1) satunnaistamista (2) jako salaaminen; (3) sokaiseva; (4) menetti seurata; (5) ITT (intention to treat); ja (6) lähtötilanteessa. Käytimme myös suppilo juoni arvioida julkaisun bias.

Määritelmä tulosmittareita

Ensisijainen kliininen toksisuus RCT syöpäterapioihin palveluksessa toimenpiteet mediaanielinajassa aikaa (MST) ja progression- elinaika (PFS). Aika taudin etenemiseen (TTP) ei harkita niille potilaille, jotka kuolevat muita syitä, mutta usein käytetään vastaavan PFS. Toissijaiset päätepisteet olivat kliininen vaste, mukaan lukien objektiivinen hoitovaste (ORR) ja tautien torjunnan rate (DCR). ORR määriteltiin summa osittaisen hinnat (PRS) ja täydellinen vaste (CR), ja DCR määriteltiin summa vakaa tauti (SD), PR ja CR, mukaan Maailman terveysjärjestö WHO kriteerit. Sivuvaikutuksia ja toksisuutta luokiteltiin mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Tiedot saatiin joko suoraan esineiden tai laskea käyttämällä piirrettyjen tietojen esineissä käyttämällä Photoshop ja ohjelmistojen kaavio digitointilaitteella scout.

Tilastollinen

analyysi suoritettiin käyttäen Review Manager Versio 5.0 ( Nordic Cochran Centre, Kööpenhamina, Tanska). Heterogeenisuus arvioitiin mitkä mallia tulisi käyttää. Arvioimaan tilastollisia heterogeenisyys tutkimusten välistä, Cochran Q-testi suoritettiin käyttäen ennalta merkitys kynnys 0,1. Hoidon vaikutukset heijastuvat kertoimet suhteet (syrjäisimpien), jotka saatiin käyttäen menetelmää raportoineet Mantel ja Haenszel. Sen arvioimiseksi, onko tutkimusten tulokset olivat homogeenisia, Cochranin Q suoritettiin. Olemme myös laskettu määrä I

2, joka kuvaa prosenttiosuutta vaihtelua tutkimuksia, johtuu heterogeenisyys sattuman sijaan. OR saatiin käyttämällä kiinteän vaikutus malli, jossa ei ole tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys; muuten, satunnainen vaikutusten mallia käytettiin. P-arvot 0,05 katsottiin tilastollisesti merkittäviksi. Kaikki raportoidut P-arvot olivat kaksipuolisia.

Tulokset

valinta kokeiden

Tiedot hakujen tuotti 167 viitteet, 91 joiden katsottiin kelpaamattomaksi eri syistä ( 44 ei-CIK immunoterapian 19 useita syöpä analyysit, 18 arvioita, ja 10 eläinmalleissa). Loput 76 artikkelia arvioitiin edelleen, ja 59 kokeet ulkopuolelle johtuu kielen, puute RCT, ja riittävästi tietoa. Lopullinen 17 artikkelia otettiin mukaan meta-analyysi satunnaistetun CIK soluihin perustuvien terapia hoitoon NSCLC (kuva 1, katso myös tarkistuslistan S1).

laadunarviointimenettely 17 tutkimuksissa on esitetty taulukossa 1. Käytimme myös suppilo juoni arvioida julkaisun bias. Meidän analyysi, kokonaiselinaika, kliininen hoitovaste, ja sivuvaikutukset kärsinyt alhainen julkaistu bias. Kuitenkin immunologinen arviointi ja T-solujen alaryhmien havaittu korkea julkaistu bias (kuvio 2), joka osoitti, että solmu pystyviiva ei täytä horisontaalinen keskikohdassa analyysillä kanssa Review Manager 5.0.

ominaisuudet CIK solun perustuvaan hoitoon

ominaisuudet 17 tutkimuksissa on lueteltu taulukossa 2. Meidän valitaan 17 tutkimuksissa, joissa on yhteensä 1172 NSCLC potilaiden vaiheessa I-IV sisällytettiin tässä analyysissä, ja 90% heistä mukana metastasoituneen tai paikallisesti edennyt NSCLC. Kokoukseen ilmoittautuneiden iät olivat välillä 28 ja 82-vuotiaita, mediaani-ikä on yli 50.

Kaikissa 17 tutkimuksissa ohjausvarsi oli kemoterapiaa tai cyberknife yksin, kun taas hoitoryhmässä oli kemoterapiaa tai cyberknife yhdistettynä CIK soluterapian. Jokaisessa kokeessa kaikki potilaat CIK ryhmässä käsiteltiin identtisesti kuin kemoterapian ryhmän kannalta kemoterapian annoksia ja syklit. Kaikissa 17 tutkimuksissa hoidon käsivarsi, suurin osa potilaista hoidettiin CIK soluja plus DC immunoterapia yhdistettynä kemoterapia, vaikka potilaat neljässä kokeet ruiskutettiin CIK soluja yhdistettynä kemoterapiaan [6], [30], [38 ], [39]. Useimmat CIK ryhmät käyttivät DC ilman pulssia, eli DC vasta kannustanut liittymään kypsä ennen rinnakkaisviljelemällä CIK soluja. 4 ulos 17 tutkimuksissa DC ruiskutettiin samalla pulssitettiin keuhkosyöpään antigeenejä tai kasvain lysaatin [17], [22], [33], [37]. Osa tarvittavat sytokiinejä toimitetaan kulttuurin CIK, IL-2, IFN-γ ja CD3mAb eri elatusaineita. Potilaat saivat solu infuusioiden 1 x 10

9-2 x 10

12 solua tietenkin enimmäkseen 10

9 suuruusluokkaa. Useimmat käsittelyt toistettiin CIK solujen infuusiot annettiin vähintään 2 viikkoa, ja jotkut niistä kesti yli 1 kuukausi. Injektoitu reitti immunoterapiaa oli pääosin laskimoon varten CIK soluja ja pistoksena ihon alle DC: iden (File S1 ja File S2).

Survival

potilasta CIK ryhmä oli huomattavasti pitkittynyt MST verrattuna ne, jotka ovat ei-CIK ryhmässä (95% CI -7,45–0,66,

p

= 0,02) (taulukko 3). Tulokset yhdistetään analyysi osoitti, että CIK varsi merkittävästi pidentää eloonjäämiseen lopussa seurannan, verrattuna ei-CIK ryhmä (taulukko 4). Kolme potilasalaryhmissä on CIK solun perustuva terapia ryhmä 1-vuoden pysyvyys, 2-vuoden pysyvyys, ja 3-vuoden pysyvyys esitettiin merkittäviä selviytymisen etuja verrattuna potilaiden ei-CIK (OR 0,64, 95% CI 0,46 -0,91,

p

= 0,01; OR 0,36, 95% CI 0,22-,59,

p

0,0001 TAI 0,37, 95% CI 0,20-0,70,

p

= 0,002, tässä järjestyksessä), mikä oli sopusoinnussa kokonaiselinaika (OR 0,50, 95% CI 0,39-0,64,

p

0,0001). Tulosten perusteella meidän analyysin, lyhyen aikavälin selviytyminen alaryhmä osoitti merkittävää eroa 1 vuoden ja 2 vuoden eloon jäämisestä. 1 vuoden elossaolo 282 potilasta CIK ryhmässä oli 56%, kun taas hieman pienempi 1 vuoden pysyvyys todettiin ei-CIK ryhmässä (45% 278 potilasta). Merkittävä ero osoitettiin myös 2 vuoden eloonjääminen ryhmä, joka oli 43,22% ja 236 potilasta CIK ryhmässä ja 27,47% 233 potilaista ilman CIK soluun hoitoon. Pitkän aikavälin eloonjäämisluvut CIK ryhmä osoitti pientä laskua verrattuna lyhyen aikavälin eloonjäämisaste; kuitenkin merkittävä ero pitkällä aikavälillä eloonjäämisluvut havaittiin verrattuna ei-CIK ryhmä (

p

= 0,002).

Mitä mediaani PFS, CIK ryhmä ei tuota mitään merkittävää parannusta verrattuna vastaavaan kontrolliryhmiin (95% CI -13,27-3,89,

p

= 0,28), kun taas mediaani TTP selvästi pidempi mediaaniaika taudin etenemiseen että CIK ryhmässä (95% CI -2,70–0,47,

p

= 0,005) (taulukko 3).

vastausprosentti

CIK soluun perustuvaan hoitoon ryhmä osoitti suotuisia tuloksia kun se alistetaan sekä analyysi ORR (OR 0,58, 95% CI 0,44-0,78,

p

= 0,00003) ja DCR (OR 0,41, 95% CI +0,29-+0,58,

p

0,0001) verrattuna vastaaviin säätövarret. Ilman merkittävää heterogeenisyyttä, kiinteä vaikutus mallia käytettiin ORR ja DCR analyysit (taulukko 4). Cochranin Q testiä tilastollisesti merkitsevä P-arvon, ja vastaava määrä I

2 on 0% molemmissa ryhmissä, mikä osoittaa, ettei ollut näyttöä heterogeenisuus yksittäisistä tutkimuksista.

Immunologinen arviointi T-solujen alaryhmien

Kun heterogeenisuus havaittiin T-solu alaryhmiä, satunnainen vaikutusten mallia sovellettiin yleisestä ja alaryhmäanalyysi T-solujen immunologisia arviointeja (taulukko 5). Tulokset osoittivat merkittävästi kasvanut suhde CD3

+ (MD 8,21, 95%: n luottamusväli 5,79-10,64,

p

0,00001), CD4

+ (MD 5,59, 95% CI 4.10- 7,07,

p

0,00001), CD4

+ CD8

+ (MD 0,49, 95% CI +0,37-+0,61,

p

0,00001), CD3

+ CD56

+ (MD 7,80, 95% CI 2,61-12,98,

p

= 0,003) ja NK-solujen (CD3

-CD16

+, CD56

+) (MD 6,21, 95% CI 2,25-10,17,

p

= 0,002), kun taas suhde CD3

+ CD8

+ (MD 2,55, 95% CI -2,46-+7,56,

p

= 0,32) tuotetaan ole tilastollista parannusta jälkeen CIK hoidon. Lisäksi yhdistetty analyysi osoitti merkittävää laskua CD8

+ (MD -2,75, 95% CI -3,88–1,63,

p

0,00001) ja Treg (CD4

+ CD25

+ CD127

-) (MD -1,26, 95% CI -1,94–0,58,

p

= 0,0003) alaryhmien käsittelyn jälkeen CIK soluun perustuvaan hoitoon.

immunologisia arviointi Ag-Nors ja CEA ilmaisun

Koska rajoitetusti tietoa esitetyt julkaistuja tutkimuksia, vain muutamia immunologisia arviointeja, esimerkiksi Ag-Nors (argyrophilic nucleolar järjestäjä alueet) ja NSCLC kasvainmerkkiaineet, esimerkiksi CEA, tehtiin analyysi. Heterogeenisuus havaittiin, ja satunnainen vaikutusten mallia siis haettu analyysi alaryhmien ja yleistä analyysiä. Analyysi osoitti, että CIK ryhmä paransi potilaiden T-lymfosyytti immuuniaktiivisuutta, osoittaa parempaa Ag-Nors (MD -0,71, 95% CI -0,94–0,47,

p

= 0,00001) verrattiin vahinkoa -CIK terapian ryhmässä (taulukko 6). CEA ekspressiotaso analyysi perustuu kahteen tutkimukseen [38], [39]. Plasman CEA oli merkittävästi vähentynyt CIK ryhmässä verrattuna ei-CIK ryhmä (MD 3,96, 95% CI 1,64-6,28,

p

= 0,0008) (taulukko 6).

myrkyllisyys ja haittavaikutukset

potilasta CIK ryhmässä havaittiin vähemmän vakavia sivuvaikutuksia kemoterapiaa, kuten vähemmän tapauksia luokan III ja IV leukopeniaa, ruoansulatuskanavan haittavaikutukset, anemia ja maksan toimintahäiriö (kuva 3). Ilman merkittäviä heterogeenisyys, kiinteä vaikutus malli (Mantel-Haenszelin menetelmää) käytettiin haittavaikutus analyysi.

Jotkut vakavia haittavaikutuksia havaittiin merkittävästi harvemmin CIK ryhmässä. Koska ei ole heterogeenisyyttä, kiinteän vaikutus mallin avulla.

Kun CIK solun verensiirtoon, suurin osa potilaista kehittyi lievä kuume, välillä 37,5 ja 39 astetta, mutta potilaat toipuivat sisällä muutaman päivän ilman vakavia sivuvaikutuksia. Neljä eri vakavia kemoterapia sivuvaikutuksia voi johtaa myrkytysreaktioita molemmissa potilasryhmissä. Yhdistetty analyysi osoitti, että haitallisia vaikutuksia ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia (OR 1,77, 95% CI 1,20-2,59,

p

= 0,004) ja anemia (OR 2,80, 95% CI 1,37-5,73,

p

= 0,005) tuotti merkittävä ero, joissa on vähemmän jaksoja CIK ryhmässä. Leukopenia ja maksan vajaatoiminta havaittiin harvemmin potilailla vastaanottaa CIK hoitoa, mutta kumpikaan joukko tietoja näytetään merkittävä ero verrattuna ei-CIK (OR 1,59, 95% CI 0,93-2,72,

p

= 0,09; OR 1,11, 95% CI 0,60-2,06,

p

= 0,73).

keskustelu

immunoterapia on hyötynyt ymmärtämystä kasvain immunologian ja genetiikan. Useat tutkimukset ovat vahvistaneet, että immunoterapia on turvallinen ja toteuttamiskelpoinen hoitovaihtoehto syöpäpotilaiden [12] – [16]. Siksi tavanomainen hoito yhdistettynä omaksutun soluun immunoterapia liittyy suotuisa ennuste verrattuna kemoterapiaa yksinään [18]. Analyysimme suunniteltiin selvittämään vaikutuksia CIK soluterapian parantamaan terapeuttista tehoa ja turvallinen hoito NSCLC potilaiden perustuu useisiin arvioinnin indekseissä, mukaan luettuna kliininen selviytyminen tuloksia, kliininen hoitovaste, immunofenotyypeissä ja haittavaikutuksia.

tutkimuksessamme 17 kokeet valittiin analyysiin kulttuurin CIK solujen ja hoito-ohjelmat. Suurin osa tutkimuksista kerättyjen 50-100 ml autologisia perifeerisen veren ja erotti mononukleaarisissa soluissa edelleen induktioon. Osa tarvittavat sytokiinien syötettiin viljelmät CIK soluja, kuten IL-2, IFN-γ, ja CD3mAb, 1640 tai seerumia. Perustuen Tutkimuksessamme useimmat käsittelyt toistuvia infuusioiden 1 x 10

9-2 x 10

12 CIK soluja annettiin vähintään 2 viikkoa joka toinen päivä vähintään kaksi hoitosykliä. Kuitenkin eri annoksina ja sykliä CIK solun verensiirtoa voivat johtaa erilaisiin tuloksiin ja immuunivastetta.

Tässä tutkimuksessa CIK soluun perustuva terapia-ryhmässä oli suotuisin tuloksin arvioinnin perusteella sekä eloonjäämiseen ja kliiniset vasteet (taulukko 4). 1 vuoden eloonjääminen (OR 0,64, 95% CI 0,46-0,91,

p

= 0,01), 2-vuoden pysyvyys (OR 0,36, 95% CI +0,22-+0,59,

p

0,0001). MTTP ja MST osoitti myös merkittäviä parannuksia CIK ryhmässä (

p

= 0,005,

p

= 0,02). CIK soluja, jotka tunnetaan myös nimellä NKT-soluja, joilla on sekä sytotoksisuus toimintaa T-lymfosyyttien ja rajoittavat kasvain-tappavaa aktiivisuutta, ei-MHC-NK-solujen, joista tärkeimmät efektorit ovat CD3

+, CD56

+ soluihin [7]. Kaikkiaan 4 17 tutkimuksissa käytetään DC-pulssi keuhkosyöpä antigeenien tai kasvaimen lysaattia, kun taas 9 kokeissa käytetään kypsillä DC viljeltiin yhdessä CIK soluja (taulukko 2). DC hallussaan antigeeniä esitteleviä toimintaa ekstrasellulaariseen pinnalle ja pystyvät aktivoimaan T-solujen lisääntymiseen ja CIK soluja. Siksi, kun otetaan huomioon heikko immunogeenisyys NSCLC, CIK infuusio immunoadjuvantti tai kasvain antigeeni pulssi DC kasvatti immuunivastetta [24]. Siksi CIK soluun perustuva terapia jopa kautta toimivan täysin eri mekanismeja taistelevat syöpäsoluja, voi johtaa paranemiseen kliinisessä tavoite vastausten pohjalta arviointiin perinteisen RECIST kriteerien [40].

Ihmisen immuunivasteen syöpäsoluja vastaan, on pääasiallisesti riippuvainen solujen immuniteetin. Aikaisemmat tutkimukset ovat havainneet, että numeerinen suhde T-lymfosyyttien osajoukot perifeerisessä veressä ovat epäjärjestyksessä kasvaimen potilailla [17]. Esillä olevassa tutkimuksessa havaitsimme huomattavasti CD3

+ ja CD4

+ (

p

0,001), suhde CD4

+ CD8

+ ja CD3

+, CD56

+ (

p

0,001) ja NK-solut (

p

= 0,002), mutta merkittävä lasku prosentteina CD8

+ (

p

0,001) ja Treg (

p

= 0,0003) alaryhmien jälkeen DC-CIK hoitoa meta-analyysi. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että CIK soluja on vahva sytotoksinen erilaisia ​​T-lymfosyyttipopulaatioista, joista CD3

+, CD56

+ on pääasiassa vastuussa MHC rajoittamattoman antituumorivaikutus [8]. Lisäksi CD4

+ ja CD8

+ T-solujen on tärkeä rooli vaikuttaa kliinisiä tuloksia NSCLC. Aktivointi CD4

+ T-solujen edistää eritystä immunosäätelyvaikutuksia sytokiinien, mukaan lukien IL-2, IL-12, ja IFN-γ, mikä puolestaan ​​helpottaa korkeus sytolyyttinen CD8

+ T-soluvasteiden , aiheuttaen siten kasvainsolujen kuolemaan [25]. Aktivointi CD4

+ T-solujen parantaa myös tappavaa aktiivisuutta, NK-solujen ja fagosytoosiaktiivisuutta makrofagien, käynnistää humoraalisen immuunivasteen, joka johtaa vasta-aineen tuotantoa, mikä CD4

+ ja CD8

+ on synergistinen suhde immuunivasteita. Meidän meta-analyysi osoitti, että CD3

+, CD4

+, CD4

+ CD8

+, CD3

+, CD56

+ ja NK-solut kasvoivat jälkeen DC-CIK hoito, siksi viittaa parantamiseen immuunitoimintojen jälkeen immunoterapian NSCLC potilaat.

lisäksi meidän pitäisi huomata, että CD8

+ T-solut eivät merkittävästi lisääntynyt jälkeen immunoterapian, joka osoitti myös monipuolinen immunofenotyypeissä verrattuna tulokset muiden T-solujen arvioiden CIK käsittely eri kiinteässä karsinoomia [11] – [13]. Naiivi CD4

+ T-lymfosyyttien tehtävä solujen erilaistumista, kun läsnä on antigeenin, co-stimuloivien molekyylien ja sytokiinien, ja nämä solut voidaan jakaa useaan pääryhmään: Th1, Th2 ja Treg-solujen [26]. Th1-auttajasolujen ovat isännän immuniteetin efektorit vastaan ​​solunsisäisiä bakteereja ja alkueläimiä. Nämä käynnistyvät IL-12, IL-2, ja efektori-sytokiini IFN-γ. Tärkeimmät efektorisolut Th1-immuniteetin ovat makrofagit, CD8-T-solujen, IgG B-solut, ja CD4-T-solut. Th2 auttajasolujen ovat isännän immuniteetin efektorit vastaan ​​monisoluisten loismadoista [26]. Tärkeimmät efektorisoluja ovat eosinofiilien, basofiilien ja syöttösolujen, samoin kuin IgE-B-solujen ja IL-4 /IL-5 CD4-T-solujen [27]. Säätelijä-T-solut ilmentävät FoxP3 ja tuottaa TGF-β ja CD4

+ CD25

+ CD127

– T alaryhmien tukahduttaa immuunivasteet Th1 ja Th2. Lisäksi kasvaimen solut ilmentävät myös korkeita CD4

+ CD25

+ Treg soluja, jotka auttavat suoraan immunosuppressiivinen sytokiinien kasvaimeen microenvironment [28], joten lasku Treg solu voi olla hyödyllistä poistaa immunosuppressiivisten vaikutus NSCLC potilaiden, ja tuloksemme osoittivat myös pienempi määrä Treg soluja. Korkeammat osuudet Treg ja lisääntyvien CD8

+ T-solut olivat molemmat liittyy huono selviytyminen pahanlaatuinen kasvain keuhkosyövän [41], mikä viittaa siihen, että DC-CIK immunoterapia voi olla rooli tehostaa immuunijärjestelmän toimintaa NSCLC potilaiden.

immunoterapia kykenee sen vaikutus solujen immuunivastetta ja vaatii aikaa immuuni sytokiinien muuttaa kasvaintaakkaa tai elinaika. Meidän Esillä olevassa tutkimuksessa arvioitiin myös T-lymfosyyttien immuunijärjestelmän aktiivisuutta Ag-Nors

in vivo

ja NSCLC tuumorimarkkeri CEA. Huomattava kasvu Ag-Nors (

p

= 0.00001) ja väheneminen CEA pitoisuus (

p

= 0,0008) havaittiin CIK ryhmässä osaltaan ehkäisyyn lyhytaikaisten toistumisen ja parantaminen kliininen vaste. Analysoimme myös kliininen selviytymisen tuloksia, kliininen hoitovaste, immunofenotyypeissä ja kasvainmerkkiaineet, ja me arveltu, että CIK soluja taistella kasvainsolujen useilla eri tavoilla, mukaan lukien suora solujen vuorovaikutuksia (Fas /FasL-reitin, grantsyymi B), sytokiinien (IFN-γ: n, TNF-α, IL-2) ja vasta-aineita, ja immuunivasteen asetusten (T-lymfosyyttien vaihtelut) [29]. Kaikkiaan meidän meta-analyysi arvioitiin erilaisia ​​T-solujen alaryhmiä, ja erot sytokiinien käytetään immunoterapiassa, ja huomasimme, että tulokset olivat yhdenmukaisia ​​kliinisiä hoitotulosten, kuten eloonjäämiseen ja kliinisen vasteen.

meidän analyysi, CIK soluun perustuva terapia tuotti pettymyksen tulos ei infektiivinen kuume (P 0,0001), eikä muita merkittäviä haittavaikutuksia ei havaittu. Yhdistetty analyysi osoitti, että haitallisia vaikutuksia ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia (

p

= 0,004) ja anemia (

p

= 0,005) syntyy huomattavia eroja vähemmän jaksoja CIK ryhmässä. Siten CIK solun immunoterapia kemoterapia on osoittautunut toteuttamiskelpoinen ja tehokas menetelmä hoidettaessa NSCLC ilman vakavia sivuvaikutuksia.

rajoittaminen tutkimuksen

17 tutkimukseen osallistui tähän meta analyysi valittiin kanssa RCT parantaa tilastollista luotettavuutta. Välttämiseksi bias tunnistamisessa ja valinnassa kokeiden, me minimoida mahdollisuus näkymät julkaistuja suuressa määrin. Vaikka me valittu RCT mahdollisimman paljon, on olemassa joitakin suuria kriteereitä, jotka eivät saaneet hyvän arvosanan alla Jadad mittakaavassa, kuten jako salaamisen ja intention-to-treat, eli meidän tutkimus voi olla kohtalainen riski puolueellisuudesta. Käytimme myös suppilo juoni arvioida julkaisun bias. Meidän analyysi, kokonaiselinaika, kliininen hoitovaste, ja sivuvaikutukset kärsinyt alhainen julkaistu bias; kuitenkin, immunologinen arviointi ja T-solujen alaryhmien havaittu korkea julkaistu harhaa. Siksi on olemassa joitakin rajoituksia tutkimuksemme. Ensinnäkin, CIK soluun perustuva terapia on suurempi huolenaihe kiinalaiset tutkijat; Siksi kaikki 17 valitut kokeet olivat Aasiasta, koska siellä on maailmanlaajuinen puuttuminen monikansallisten suuren otoksen monikeskustutkimus klinikalla tutkimustyön CIK soluterapian varten NSCLC. Toiseksi, jotkin paperit oli suljettava pois, koska ei ole ohjausvarren aikana kokeellinen suunnittelu; kuitenkin, jotkut papereista jopa parempi ennuste jälkeen CIK hoidon. Kolmanneksi, meidän analysoidut tiedot valittiin julkaisua sijaan piirretty ensi käden potilastietoja, mahdollisesti aiheuttaa yliarviointiin analyysien tuloksista.