Krooninen sairaus

tiivistelmä

Kasvaimen ohjaus todennäköisyys (TCP) on formalismi johdettu vertailla eri hoito-ohjelmien sädehoitoa, määritellään todennäköisyys, että tietty ennalta määrätty säteilyannoksen, kasvain on hävitetty tai hallinnassa. Perinteisessä mielestä syövän, kaikki solut jakavat kyky jakaa rajattomasti ja siten on mahdollista tuottaa pahanlaatuinen kasvain. Kuitenkin syntymässä käsite on se, että vain osa-solujen populaatio, ns syövän kantasoluja (CSCS), vastaavat aloittamista ja ylläpito kasvain. Keskeinen seuraus CSC hypoteesi on, että nämä solut on kitkettävä saavuttaa parannuskeinoja, mikä määritellään TCP

S koska todennäköisyys hävittämisestä CSCS tietyn säteilyannoksen. Solun pinnan proteiinin ekspression profiili, kuten CD44high /CD24low rintasyövän tai CD133 ja gliooma, käytetään usein biomarkkerina seurata CSCS rikastamiseen. Kuitenkin tunnustetaan yhä, että kaikki solut, joissa on tämä ilmaus profiilin ovat väistämättä CSCS, ja erityisesti varhaisen sukupolvien esisolujen voivat jakaa saman fenotyypin. Näin ollen, koska ei ole täydellinen biomarkkeri CSCS, myös määritellä uusi mitattavissa TCP

CD +, joka on todennäköisyys poistaa tai hallintaan biomarkkerit positiivisia soluja. Perustuen Näiden määritelmien käytämme stokastisia menetelmiä ja numeeristen simulaatioiden parametroida tapauksessa gliooma, verrata teoreettiseen TCP

S ja mitattavissa TCP

CD +. Käytämme myös mitattavissa TCP verrata vaikutusta eri säteilyn protokollia.

Citation: Dhawan A, Kohandel M, Hill R, Sivaloganathan S (2014) Kasvaimen Ohjaus Todennäköisyys Cancer Kantasolut hypoteesi. PLoS ONE 9 (5): e96093. doi: 10,1371 /journal.pone.0096093

Editor: Shree Ram Singh, National Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 19 joulukuu 2013; Hyväksytty: 02 huhtikuu 2014; Julkaistu: 08 toukokuu 2014

Copyright: © 2014 Dhawan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ sai taloudellista tukea NSERC /CIHR Collaborative Health Research apurahan (SS ja MK). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Sädehoito on tullut ensisijainen väline syöpähoidon, ja sen jatkuva käyttö tehokkaana terapeuttinen ja lievittävää hoitoa voidaan perustella ainoastaan, jos riskit liittyvät haittavaikutukset, joita voi aiheutua minimoidaan. Teoriassa tämä voidaan esiintyivät optimoinnin ongelma, jossa riski-hyöty-toiminto säteilyn annostusta ja ajoitus on optimoitu. Tässä työssä, yksi keskeinen osa tätä toimintoa, saavutettavissa hyötyä hoidon tutkitaan. Klassisesti, kasvain ohjaus todennäköisyys (TCP) on käytetty välineenä sädehoidossa mittaamaan todennäköisyyttä, että hoidon tavoitteesta – kaikenlaisen klonogeeniset solut – on saavutettu [1] Käyttäen tietoa muodossa hengissäsäilymisosuus käyrien (joka kuljettaa tietoa solujen osuus, jotka selviävät tietyn säteilyannoksen), koska todennäköisyys mallina säteilyn aiheuttamien yksittäisten klonogeeniset solukuoleman, TCP laskee todennäköisyys kasvaimen hävittämiseksi ottamalla huomioon tekijät, kuten solujen lisääntymisen välillä säteilystä käsittely jakeet, ja luonnollinen solukuoleman hinnat.

perinteinen näkemys syövän väittää, että kaikkien solujen pahanlaatuinen kasvain ovat klonogeeniset, joilla on geneettinen ja epigeneettiset eroja. Kasvava hypoteesi on ajatus, että monet syövät ohjaavat syövän kantasolut (CSCS), alapopulaation soluja, jotka on kyky lisääntyä loputtomiin ja siten ajaa ja ylläpitää kasvaimen kasvua. Olemassaolo CSCS on sitovasti tunnistettu leukemia [2], ja viime aikoina monissa kiinteiden kasvainten kuten rintasyövän [3] ja aivokasvainten [4] – [5].

Lisäksi muut työt ovat arveltu ( ja osoittivat yhteydessä hematopoieettisten syöpien) olemassaolon hierarkian solujen eri vaiheissa erilaistumisen käsittää kasvain, joka alkaa kantasolujen erilaistumaan progenitorisolujen jotka erottavat kypsiksi soluihin. Tärkein seuraus CSC hypoteesi on, että CSCS voi tuottaa kaikki solut tietyllä kasvain, joka ei ole syöpä lisäys- potentiaalia (ei-CSCS), ja myös, että CSCS on hävitettävä, hallita kasvain [6]. Siksi me määrittelemme TCP

S koska todennäköisyys hävittämisestä tai valvoa CSCS tietylle yhteensä säteilyannoksen.

Kuten normaalit kantasolujen, solupintaproteiini ekspressioprofiileja käytetään usein tunnistamaan ja eristämään CSCS. Tämä sisältää CD34highCD38low leukemia, CD133 + aivokasvaimia ja CD44highCD24low rintojen kasvaimia. Kuitenkin on yhä enemmän näyttöä, että kaikki solut, joissa on tämä ilmaus profiilin ovat välttämättä CSCS (katso [6] ja viitteet). Ottaen CSCS koska kärkeen hierarkian, ne voi suorittaa joko symmetrinen tai epäsymmetrinen osastojen täydentymään CSC altaan ja tuottaa progenitorisolujen kanssa rajallinen proliferaatiopotentiaali ja alhainen Tuumorigeenisuustutkimuksissa. Tyypillisesti, varhainen kantaisä jakaantuvat myöhemmin (kypsempiä) esiasteita, joille vain useita kierroksia itseuudistuvien solunjakautumisen ennen terminaalivaiheessa erottaa. Kehittyvät sellaisen päätelmän, että varhainen sukupolvien esisolujen samaa biomarkkereiden. Näin ollen oletetaan, että solun pinnan proteiinin ekspressio (käytämme yleistä merkintää CD +) on yhteinen CSCS ja kolmen ensimmäisen sukupolven kantasolujen [7] – [8], kuvio 1. Niinpä myös määritellä TCP

CD + koska todennäköisyys poistaa tai valvoa biomarkkereiden positiivinen (CD +) soluja.

oletetaan, että CSCS ja varhainen esisolujen (muiden kuin CSC laatikolla) jakaa CD133 biomarkkereiden. Tässä (), ja merkitsevät varsi, progenitorit ja kypsät solut, vastaavasti.

Piirre CSC hypoteesi on sen yksisuuntainen luonne. Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset ovat tukeneet olemassa huomattava plastisuus välillä ei-CSC ja CSC populaatiot, mikä viittaa siihen, kaksisuuntainen muunnoksia näiden kahden osaston [9]. Tällaiset erilaistamattomuuden voi aiheutua stokastisia hankinnasta geneettisiä tai epigeneettiset mutaatioita geeneissä edistää CSC kaltainen tila (esimerkiksi MBI1). Kokeelliset tutkimukset ovat myös osoittaneet, että käänteinen prosessi voi tapahtua epiteeli- ja mesenkymaalitransitioon [10] – [11]. Tässä artikkelissa oletetaan, että erilaistamattomuuden voidaan sivuuttaa aikana sädehoitoa ja pitävät ainoastaan ​​yksisuuntainen hierarkian CSC hypoteesi; tulevaisuuden työt tällä alalla voivat sisältää analyysin siitä, kuinka nopeuden erilaistamattomuuden vaikutusten TCP.

Teoreettinen useita malleja on kehitetty tutkia TCP (katso [12], tarkistamista). Yksinkertaistettu malli TCP voidaan laskea perustuen binomial tilastoihin, jolloin voidaan määritellä menestys olla solukuolemaa, ja sitten kasvain ohjaus todennäköisyys määritellään olevan todennäköisyys, että on olemassa

n

0 onnistumisia, jossa

n

0 on koko klonogeeniset solupopulaation. Tämä malli laiminlyö sisällyttää solujen lisääntymistä murtoluvut sekä stokastisia vaikutuksia. Toinen malli on tutkittu laajasti perustuu Poisson tilastojen avulla arvioidaan stokastinen prosessi säteilyn aiheuttama solujen tappaminen. Tässä mallissa deterministinen differentiaaliyhtälöitä formuloidaan joiden osuus solujen kasvua ja kuolema johtuu sekä luonnollisista syistä, sekä säteilyä, ja niin todennäköisyys kasvaimen ohjaus saadaan Poisson jakauma, jonka keskiarvo on ratkaisu deterministinen yhtälö . Kolmas malli, joka on muotoiltu joka kuvaa stokastisia säteilyn aiheuttama solukuolema suurella tarkkuudella on Zaider-Minerbo TCP malli [13], jossa stokastisten prosessien taustalla solujen syntymän ja kuoleman on vahvistettu, ja sitä käytetään määrittelemään master yhtälö. Sitten kautta generoiva funktio lähestymistapa, tämä isäntä yhtälö muuntuu osittaisdifferentiaaliyhtälö, jota voidaan myöhemmin ratkaistu TCP. Viimeaikaiset työt ovat keskittyneet osuus solusyklin vaikutuksia tehoon sädehoidon, jonka osuus ylimääräistä radioresistance myönnettyä läsnäolo lepotilassa (ei-aktiivinen) tuumorisoluissa [14] – [15].

Huolimatta kaikki laajennukset TCP joka löytyy kirjallisuudesta, ensisijainen vastaan ​​esitetty argumentti TCP, että se ei ole mitattavissa määrä hoidon aikana, pitää vielä. Koska kasvain ohjaus saavutetaan ainoastaan, kun koko klonogeeniset solupopulaatio on poistettu, jotta kokeellisesti todentaa tämän, se olisi tarpeen tutkia jokaisen jäljellä olevan kasvainsolun varten kyky muodostaa klooneja. Laajennus TCP, joka on esitetty tässä osuus syövän läsnäolon kantasolujen, ja koska (esto vaikutukset erilaistamattomuuden aikana säteily) hävittämiseksi syövän kantasoluja tehokkaasti merkitsee kasvaimen ohjaus, TCP

S määritellään ohjaus syöpä kantasolupopulaatiosta vain. Lisäksi, koska ei ole täydellinen biomarkkerina, määritellään toinen variantti TCP, kutsutaan TCP

CD + määritellään vain valvonnan biomerkkiaineiden-positiivisia soluja. Lisäksi mallia käytetään kuvaamaan kantasoluja tässä työssä on hierarkkinen yksi, jota ei ole aiemmin pidetty kirjallisuudessa.

Käytämme stokastisia menetelmiä yhdistettynä analyyttinen ja tietokonelaskentatekniikoiden, laskea TCP

S ja TCP

CD +. Osoitamme suhde näiden kahden muunnelmia TCP eri skenaarioissa. Niinpä olennaisesti kuvaavat suhdetta mitattavissa määrä ja teoreettinen määrä, ja osoittaa, että ehdotetut korvike mitattavissa määrä on yleensä tehokas korvike teoreettisen TCP. Toteamme, että motivaatio teoreettinen TCP (TCP

S) seuraa esityksestä syövän kantasolujen hypoteesia, jonka poistaminen syöpä kantasolupopulaatiosta pohjimmiltaan saavuttaa kasvaimen valvontaa.

Tämä uusi muotoilu on sovellettavan mittana hoidon onnistumisen, tilanteissa, esimerkiksi silloin, kun koepala kasvainsoluja suoritetaan, ja käyttämällä solujen havaitseminen protokollia, valvonnan taso on biomarkkereiden positiivisten solujen määritetään. Tästä tasosta yleinen kasvain ohjaus voidaan päätellä, ja sädehoito säädetty saavuttaa terapeuttista tavoitetta laskema teoreettinen TCP. Tällä tavoin, käyttäen mitattavissa määrä valvonta biomerkkiaineiden positiivisten solujen, teoreettinen TCP voidaan arvioida, ja hoidon tavoitteet voidaan toteuttaa enemmän tehoa.

Lisäksi kasvainten pieniä määriä solut, kuten mikro-etäpesäkkeitä tai niitä kasvatetaan in vitro, muotoiluun TCP johdettujen tässä työssä on suurta hyötyä. Näissä tapauksissa, stokastisten vaikutusten hallitsevat, ja siten TCP tulee huomattavan määrän määrittämiseksi säteilyn annoksen [16]. Jälleen käyttäen tietoja kasvain muodossa tason valvonta biomarkkereiden positiivisten solujen eri ajankohtina pitkin aikana hoidon teoreettinen TCP voidaan päätellä, mikä ohjaa terapeuttista protokollaa.

soveltaminen käytännössä TCP, kliinisessä ympäristössä, keskittyy sen käyttöä ennustamisessa hoitotuloksia, verrataan erilaisia ​​hoito-ohjelmat. Kun käytetään yhdessä asianmukaisen mallin normaalin kudoksen komplikaatio todennäköisyys (NTCP), TCP voidaan käyttää määrittämään optimaalisen säteilyannoksen.

Materiaalit ja menetelmät

matemaattista koskevat yksityiskohdat täysi johtaminen ja todiste laskennan sekä teorian ja mitattavissa TCP löytyy File S1. Tässä esittelemme lyhyt kuvaus näistä tekniikoista.

Kun tavoitteena on kehittää täysin satunnaismalli kasvaimen kasvua ja hoito säteilyn, määritellään ensin hierarkian kriittisen solupopulaatioiden sisällä kasvain, joka on keskeinen tarkempaan analyysiin, samalla tavalla kuin [7]. Katsomme kolmen populaation, varsi

S

, kantaisä

P

, ja kypsä

M

, soluja. Pohjimmiltaan kantasolut erilaistuvat progenitorisolujen jotka erottavat kypsiksi soluihin, tai

S

→

P

→

M

. Olemme kuitenkin huomata, että vaikka kantasoluilla on kyky rajoittamaton jako, esisolut jakaa vain rajoitetun määrän kertoja, ja kypsät solut eivät jaa. Täten oletamme, että kantasolujen jakaa tasan

N

kertaa ennen kuin lopulta erilaistumaan kypsä solu

M

. Eli, meillä on muutettu hierarkia. Lisäksi toteamme, että mikä tahansa solu voidaan tappaa säteily, ja oletamme, että se tapahtuu nopeudella, sillä edustava varsi, kantaisä, ja kypsät solut, vastaavasti. Nyt, malli, seuraavan jaottelun ja apoptoosin reitit ovat aktiivisia, jossa hinnat kunkin jako seuraavasti (huomaa, että ja):

Jos ja viittaavat syntyvyyden hinnat kantasolujen ja progenitorisolujen, vastaavasti, ja, ja viittaavat todennäköisyydet kunkin kantasolujen jako. Varten tämän mallin, sekä myöhempi analyysi, oletamme, että solujen kuolemista ovat toisistaan ​​riippumattomia. Oletamme myös, että solut voivat lisääntyä ajan säteilyn jakeet.

Jotta laskea TCP, meidän täytyy ensin määritellä yhteinen todennäköisyys toiminto järjestelmän. Eli meidän on määriteltävä todennäköisyys, että järjestelmä sisältää tietyn määrän kunkin solun tuolloin

t

. Oletamme, että ensimmäisen kerran, määrä kunkin solun tunnetaan, ja nämä arvot on merkitty, kantasolujen, kukin sukupolvien progenitorisolujen, ja kypsä soluja, vastaavasti.

sitten edetä määrittelemällä joukko toimintoja, jotka antavat todennäköisyys kaikki mahdolliset solut kussakin luokassa, milloin tahansa. Käyttämällä näitä toimintoja, johdamme joukko Master yhtälöitä määritellään johdannaiset näiden toimintojen ajan suhteen. Tätä tietoa käytetään eristämään toiminto antaa todennäköisyyttä, että hän on hävitetty kaikki kantasoluja tiettynä ajankohtana, joka voidaan ratkaista analyyttisesti, jolloin johtuvat teoreettinen TCP. Käyttämällä analogista menetelmää, saadaan differentiaaliyhtälö määritellään funktio edustaa TCP hallinnasta biomarkkereiden positiivisten solujen (ts). Tämä differentiaaliyhtälö voidaan ratkaista numeerisesti uudella menetelmällä, joka perustuu karakteristikamenetelmää, joka on vakiintunut differentiaaliyhtälön ratkaisu menetelmä (File S1).

Tulokset

yksityiskohdat mallia käytetään kuvaamaan säteilyn aiheuttamien solu-tappamisen (eli vaarojen toiminto) määritellään File S1. Malli on muokattu versio lineaarisen-neliöllinen (LQ) malli, jonka ensisijaisena oletukseen, että kaikki solukuolema tapahtuu suoraan intervalli aikana Säteilytyskäsittelyn. Tässä mallissa on radioherkkyyttä parametreja

α

ja

β

että muutos perustuu solu- tai kudostyypin, koska eri soluissa (esim biomerkkiaine-positiivisten solujen vs. biomarkkereiden-negatiiviset solut) on on osoitettu olevan erilaisia ​​radioresponses [17]. Esimerkiksi [18] ovat havainneet, että CD133 + soluilla on suurempi radioresistance kuin CD133- solut ihmisen glioblastoomissa. Näiden tietojen perusteella, seuraavat [19], oletamme, että on olemassa kolme-kertainen LQ radio-herkkyys parametrit,

α

ja

β

, sillä biomarker-negatiivisten solujen verrattuna biomerkkiaineiden-positiivisten solujen (parametriarvot ovat samanlaisia ​​kuin joita [20] – [21]). Tämä kuvaa sitä, että ei ole vain säätämään nämä säteilyresistenttejä biomerkkiaineiden-positiivisten solujen erittäin toivottavaa, koska se teoreettisesti voi tarkkailla kantasoluista, mutta myös se, että toteutuksessa se veisi samanlainen määrä säteilyä kontrollina kaikkien kasvainsolujen, koska tämän eron radio-herkkyydet. Kuvio 2 on graafinen visualisointi tämän eron radiosensitivities kuin se koskee hengissäsäilymisosuudet tai osa tietyn määrän soluja, jotka hengissä säteilytys tietyn annoksen.

havainnollistamiseksi eroja avulla mitattavissa määrä sopivana edustajana TCP, TCP

S (teoreettinen TCP) ja TCP

CD + (mitattavissa TCP) arvot lasketaan numeerisesti (File S1) kolme erillistä säteilyn aikatauluja, ja verrattiin. Puuttumisena kokeellista tietoa määrä biomarkkereiden positiivisia sukupolvien progenitorisolujen,

N

, kunkin sädehoitoa aikataulut, TCP

CD + laskettiin ja eri tapausta 1, 2, tai 3 biomarkkereiden positiivinen sukupolvea progenitorisolujen. Käytetään tavanomaista altistusohjelmaa (2 Gy /fr, 5 fr /wk, jopa 60 Gy), mistä [22], vertaamme TCP

S ja kolmen käyrän luotu TCP

CD +, joko 1 , 2 tai 3 sukupolvea esisolujen biomarkkerina-positiivisia kuviossa 3. simulaatioiden tulokset osoittavat, että pohjimmiltaan, realistisia biologisten muuttujien ero TCP

S ja TCP

CD + käyriä ei ole jyrkkä kuten käyrät saavuttaa huomattava todennäköisyys kaikki lähellä samana ajankohtana (kuvio 3). Eli jos TCP

CD + käytettiin korvikkeena TCP

S, kasvain valvonta olisi kliinisesti vastaavat 1-2 lisäpäivään sädehoitoa tai 2-4 Gy ylimääräisten säteilyn alla enemmän konservatiivinen TCP

CD + arvo, riippuen säteilyn aikataulun osalta. Nämä tulokset ovat rohkaisevia, ja viittaavat siihen, että TCP

CD + korvikkeena teoreettinen arvo on todellakin mahdollista, ja ylimääräiset kustannukset kasvaimen ohjaus käyttää enemmän konservatiivinen arvio on marginaalinen.

Vasemmassa kaaviossa on TCP funktiona päivissä, ja oikealla on TCP funktiona annoksen säteilyllä annettuna.

Lisäksi kolme hoitoprotokollat ​​verrattiin suoraan: tavanomainen, hyper-fraktioitu ja nopeutettu hyper-fraktioitua, otettu [22]. Säteily aikataulut olivat seuraavat: tavanomainen (kaavio 1): 2 Gy /fr, 5 fr /wk, jopa 60 Gy; hyper-fraktioitu (järjestelmä 2): 1,2 Gy /fr, 2 FR /d, 5 d /wk, jopa 60 Gy; nopeutettu hyper-fraktioitiin (kaavio 3): 1,5 Gy /fr, 2 FR /d, 5 d /wk, jopa 60 Gy. Tulokset näistä simulaatioita kuvioissa 4 ja 5, voidaan päätellä, että TCP

S käyrät saadaan ovat laadullisesti yhdenmukaisia ​​TCP

CD + kaaret, vielä viittaa siihen, että mitattavissa määrä on riittävä toimia kliininen korvike teoreettisen TCP.

vasemmassa kaaviossa on TCP funktiona päivissä, ja oikealla on TCP funktiona annoksen säteilyllä annettuna.

vasemmassa kaaviossa on TCP funktiona päivissä, ja oikealla on TCP funktiona annoksen säteilyllä annettuna.

on myös tärkeää huomata, että simulaatioita katsoi, vaikutus ympäristössä, jossa, joka antaa ominainen biomarkkereiden-positiivisten solujen kuolleisuus on lisääntynyt erottaminen TCP käyrät on saatu yhä useammat esisolujen biomarkkerin-positiivisten lokero. Jos tätä oletusta ei tehdä, niin voitaisiin olettaa, että kantasolut ovat vähemmän säteilylle kuin esisolut, mikä antaa tuloksena, että TCP saatu riippuu hyvin voimakkaasti tässä potilasryhmässä, joten tarkastellaan biomarkkereiden-pohjainen TCP olisi lähes identtinen katsomalla teoreettinen TCP, koska vaikutus lisää sukupolvien varhaisten esisolujen on niin vähäinen.

keskustelu

kuvataan kasvain malli koostuu yksisuuntainen hierarkian syövän kantasolujen proliferaatiota osaksi progenitorisolujen, ja sen jälkeen kypsiksi solujen kasvain (kuvio 1), ja mallinnus kehittyminen tämän järjestelmän stokastinen prosessi, kaksi määrät luotu ja sen jälkeen analysoitiin. Nimittäin, TCP

S ja TCP

CD +, joka edustaa todennäköisyyttä poistamaan kaikki CSCS ja todennäköisyys poistamaan kaikki biomarkkereiden-positiivisten solujen vastaavasti muodostettiin mallimme kautta matemaattinen analyysi ja numeerinen laskenta. Nämä määrät lasketaan sitten ja verrataan kolmen eri sädehoitoa aikatauluja. Yleinen johtopäätös on, että TCP

CD +, mikä mitattavissa määrä, voidaan arvioida luotettavasti TCP

S, mikä viittaa siihen, että TCP

CD + kliinisenä korvikkeena teoreettisen TCP

S on todellakin toteutettavissa.

saadut tulokset tässä myös tarjota mahdollisen selityksen yhteydessä tiettyjen ristiriitaisia ​​saatuja kokeellisia tuloksia. Erityisesti on raportoitu, McCord et ai. (2009), että CD133 + glioblastoomasolut eristetty kahdesta eri neuropallo viljelmät eivät osoittaneet johdonmukaista radioresponse käyttäytymistä suhteessa vastaaviin CD133- soluihin [23]. Saatu hengissäsäilymisosuus käyrät osoittivat, että biomarkkerit positiivisten solujen yhdestä neuropallo kulttuurin olivat säteilyresistenteille kuin vastaavat biomarkkereiden negatiivisia soluja samasta kasvain, mutta biomarkkerit positiivisia soluja eri kasvain havaittiin olevan suunnilleen sama radioherkkyyttä biomarkkerina negatiivisia soluja, jotka kasvain. Tulosten perusteella Tämän kokeen oletamme, että havaittu, että hengissäsäilymisosuus (ja vastaava TCP) vaihtelee riippuen osuus kantasolujen sisällä biomarkkereiden positiivinen osastoon. Meidän näkökulmasta, tämä selittyy sillä biomarkkereiden positiiviset solut eivät välttämättä ole homogeeninen populaatio syövän kantasoluja, mutta se voi myös sukupolvien progenitorisolujen eri radioherkkyyttä, niin että hengissäsäilymisosuus käyrä biomarkkerin positiiviset solut voivat olla missä tahansa kahden hengissäsäilymisosuus käyrät homogeenisen populaation kantasoluja vain ja homogeenisen populaation kantasolujen (vaikka käyrän muoto ei välttämättä ole sama). Siten tämä havainto toimii mahdollinen selitys tulosten jotka biomarkkereiden positiivisia soluja eri kasvainsolulinjoissa eivät välttämättä anna samaa hengissäsäilymisosuus käyrä, koska ne eivät välttämättä koostu täysin samassa suhteessa kantasolujen, jopa läpi kaikkien solujen molemmat näytteet ovat biomarkkereiden positiivisia. Itse asiassa, eloonjääminen saadun käyrän voidaan rationalisoida muotona painotettu (ei-aritmeettinen) keskiarvo radiosensitivities kahden kasvainsolun alapopulaatiot, jotka voidaan luokitella biomerkkiaineiden-positiivisia.

Vaikka saadut tulokset tämän työn edustavat uutta laskennallinen lähestymistapa laskea TCP, ja lisätä mitattavissa, kokeellisesti mitattavissa näkökohta se (eli TCP

CD +), joka on osoitteeton rajoittaminen TCP on, että se laiminlyö osuus tilallista vaikutelmaa sisällä kasvain mikroympäristö, joka on osoitettu edistää merkittävästi sen radioresponse. Yksi erityinen tulevaa suuntaa tutkia tätä mahdollisuutta tutkimuksen olisi laajentaa esitetyn mallin sisällyttää vaikutuksia hapen parannuksen suhde [24] – [26]. Koska hapen läsnä on kriittinen radiobiologia koska sen rooli muodostumista vapaiden radikaalien, määrä säteilyn aiheuttaman solun tappaminen on erittäin riippuvainen sen. Eli sisällä kliininen yhteydessä OER selittäisi vaikutusten hypoksinen mikroympäristön ja muutokset radioherkkyyttä syöpäsolujen. Käyttämällä näitä tietoja yhdessä TCP malli antaisi TCP ottaa huomioon paikkatietojen vaikutuksia, säätämällä paikallisen hapen saatavuutta ja jakelua. Laajennus tähän suuntaan tärkeimpänä perustana nykyinen tutkimus viittaa siihen, että kasvain microenvironment avainasemassa määritettäessä ominaisuuksien kantasoluja, ja niitä vastaavat radioresponse.

Toinen avenue Tutkimuksen olisi yhdistää tulokset tässä esitetyt aiemmin tutkittu osastoon menetelmiä, kuten aktiivinen-lepotilassa malli [14] – [15], ottaa täyden hyödyn radiobiological datan. Muutoin mahdollistaisi vieläkin tarkempi, ja mahdollisesti soveltaa kliinisesti muotoiluun TCP, koska tekijät eivät otettu huomioon esitetyn mallin, kuten solujen faasin solusyklin, voitaisiin ottaa huomioon.

Lopuksi, vaihtoehtoinen, kokeellinen tutkimus suunta on mitata vaikutuksia sädehoidon, erityisesti käyttämällä työkaluja esitetty edellä analysoida TCP havaittuihin keinoin. Muutoin vaatisi sukupolven eloonjäämiskäyrien, ja tästä käyrän sovitusta saamiseksi radioherkkyyttä parametreja. Käyttäen tulokset kokeiden avulla lääkärit hyödyntää enemmän kliinisesti merkittäviä parametreja, ja siten parantaa sovellettavuutta esitettyjen tulosten, lopulta parantaa hoitotuloksia [27].

tukeminen Information

Tiedosto S1.

tietoja. Mukaan lukien seuraavat: (1) yksityiskohdista matemaattisen mallin, (2) parametrit, joita on käytetty tulosten ja (5) siteeratut viitteet tukevat tiedot.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0096093.s001

(PDF) B

Kiitokset

Kiitämme K. Kaveh varten hyödyllisiä keskusteluja.