Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

polymorfisia variantteja on 5p15, 6p12, 6p21, ja 15q25

loci

osoitettiin mahdollisesti edistää keuhkosyöpää syövän synnyn. Siksi tämä tutkimus suoritettiin arvioimaan, millainen näiden varianttien ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) riski ja ennuste on portugalilaisten.

Materiaalit ja menetelmät

Veri sairastavista potilaista NSCLC oli prospektiivisesti talteen. Suorittaa yhdistys tutkimuksessa DNA näistä potilaista ja terveillä verrokeilla genotyypattiin paneelin 19 SNP käyttäen Sequenom® MassARRAY alustalla. Kaplan-Meier -käyrät arviointiin käytettiin yleistä (OS) ja ilman taudin etenemistä (PFS).

Tulokset

Yksi neljäkymmentä neljä potilasta NSCLC onnistuneesti peräkkäin genotyypitettiin 19 SNP. Yksi SNP liittyi NSCLC riski: rs9295740 G /A. Kaksi SNP liittyivät ei-levyepiteelikarsinooma histologia: rs3024994 (VEGF introni 2) T /C ja rs401681 C /T. Kolme SNP liittyi vaste: rs3025035 (VEGF introni 7) C /T, rs833061 (VEGF -460) C /T ja rs9295740 G /A. Yksi SNP osoittanut vaikutusta PFS: rs401681 C /T: 5p15, p = 0,021. Neljä SNP osoittanut vaikutusta OS: rs2010963 (

VEGF

+405 G /C), p = 0,042; rs3025010 (

VEGF

introni 5 C /T), p = 0,047; rs401681 C /T: 5p15, p = 0,046; ja rs31489 C /A 5p15, p = 0.029.

Johtopäätökset

Tutkimuksemme osoittaa, että SNP 6p12, 6p21, ja 5p15

loci

voi toimia riskien ennakoivaa ja prognostisia NSCLC biomarkkereita. Tulevaisuudessa SNP tunnistettu genomien potilaat voivat parantaa NSCLC seulonta strategioita ja terapeuttisen hoidon samoin.

Citation: de Mello RA, Ferreira M, Soares-Pires F, Costa S, Cunha J, Oliveira P , et ai. (2013) vaikutus Monimuotoinen Variaatioita 5p15, 6p12, 6p21 ja 15q25

Loci

riskien ja prognoosi Portugalin Potilaat, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 8 (9): e72373. doi: 10,1371 /journal.pone.0072373

Editor: Zhengdong Zhang, Nanjing Medical University, Kiina

vastaanotettu: 6. kesäkuuta, 2013 Hyväksytty: 16 heinäkuu 2013; Julkaistu: 06 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 de Mello et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Hanke tukivat Programa Doutoral em Medicina e Oncologia Molecular, Porton yliopisto, Porto, Portugali ja University of Minho, Braga, Portugali. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Ramon Andrade de Mello, LKT (vastaava kirjoittaja) on akateeminen editori PLoS One. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Keuhkosyöpä on aggressiivinen sairaus, joka vaikuttaa yli 1,5 miljoonaa ihmistä maailmassa [ ,,,0],1]. Amerikkalainen tutkimuksessa arvioitiin, että oli 226160 keuhkosyöpää ja 160340 keuhkosyöpään liittyvien kuolemien molempia sukupuolia [2], joka vastaa 29 ja 14% kaikista syöpään liittyvien kuolemien miehillä ja naisilla, vastaavasti [2]. Vuonna 2008 noin 3000 uutta keuhkosyöpää ja suunnilleen sama määrä keuhkosyöpään liittyvien kuolemien ilmoitettiin Portugali [3], [4]. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) edustavat 85% keuhkosyöpää [5]. Äskettäin satunnaistettu tutkimus osoitti paremmuuden keuhkosyövän seulonta käyttäen pieniannoksista tietokonetomografia verrattuna standardin röntgenkuvat ja antoi 20%: n vähennys kuolemaan [6]. Siten optimoimalla seulonta työkaluja korkean riskin väestöstä on tärkeää kliinikot pyrkimällä vähentämään keuhkosyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus.

Monet riskitekijät tiedetään olevan vastuussa keuhkosyöpä alttius, kuten tupakan kulutus [7], passiivinen savua ja ammattitaudit [8], [9]. Lisäksi genominen profiili on viime aikoina tullut merkittävä tekijä keuhkosyöpää karsinogeneesi [10] – [23]. Vuonna 2009 genominlaajuisten liittyvä tutkimus (GWAS) kertoi, että polymorfinen muunnos 5p15.33

lokuksen

, rs2736100 (

TERT

), liittyi keuhkojen adenokarsinooma herkkyys [10] . Vuonna 2012 Ito

et al.

Osoittivat, että variantit sijaitsee CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 klusteri kromosomissa 15q25 (rs12914385, rs1317286, ja rs931794) modifioitu vaikutusta tupakoinnin keuhkosyöpään riski on japanilainen väestön mutta ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää ensisijaisia ​​vaikutuksia keuhkosyövän riskiä [11]. Ryhmämme osoitti vaikutus kasvutekijän +61 A /G polymorfismien (sijaitsee kromosomissa 4q25-q27) on NSCLC riski portugalilaisessa väestöstä [13].

Angiogeneesi tiedetään olevan tärkeä rooli NSCLC syövän synty [5]. Verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) ja sen reseptorin (VEGFR) pidetään pääasiassa katalyyttien uuden aluksen luomisen ja kasvaimen angiogeneesissä [24]. Tuore systemaattinen tarkastelu että monet polymorfinen vaihtelut 6p12 ja 6p21

loci

voisi edistää seerumin VEGF ilmaisun mukauttaminen ja voi siten vaikuttaa kasvaimen riski ja ennuste [5]. Tärkeää on, nykyinen antiangiogeenisestä hoitojen [4], [25] – [27], ovat kliinisessä käytössä, ja perimään potilaiden, erityisesti alleelivariantit angiogeenisen proteiinien (esim VEGF ja VEGFR), voi mukauttaa potilaan vastaus näihin hoitoihin. Niinpä kun otetaan huomioon kaikki ensiarvoisen piirteitä Monimuotoinen vaihtelut 5p15, 6p12, 6p21 ja 15q25

loci

ja NSCLC kasvaimen käyttäytymisen, ryhmämme toteutettiin tässä tutkimuksessa arvioida sitä, miten geneettisen polymorfismien 5p15, 6p12, 6p21 ja 15q25

loci

NSCLC riskejä, joiden toissijainen tavoitteena on arvioida roolia näiden variantit potilaiden hoitotuloksiin.

Materiaalit ja menetelmät

suunnittelu ja asetukset

A case-ohjattu /ennakoiva tutkimus helmikuusta 2010 huhtikuulle 2011 toteutettiin kaksi keskeistä North Portugal Hospitals: São João Hospital University Center, Porton ja São Marcos Hospital, Braga, Portugali. Laboratoriotutkimukset keskitettiin Life ja Health Sciences Research Institute, School of Health Sciences, University of Minho, Braga, Portugali.

Oppiaineet

tilastollista valmistelua Tämän tutkimuksen otos laskelmia tehtävä ennen potilasrekrytointi käyttäen 95% luottamuksellisia välein (CI) kaava, ja me pidetään genotyypin osuuden ero keskuudessa tapausten ja kontrollien välillä 10 20%. Käytimme Piface ohjelmisto (https://homepage.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power/) ja arvioi näytteen numero noin 126 potilasta varten tehon 0,8 ja

p

0,05 .

kriteereillä tähän tutkimukseen osallistui potilaita, joilla on todettu NSCLC diagnoosin histopatologinen tutkimus, yli 21 vuotta vanha tullessa, hoitosuositus at osallistujan laitokselle, ja tietoisen suostumuksen jälkeen selvitys tutkimuksen toiminnoille yksi tutkijoista.

Kaikki potilaan seurantatiedot saatiin kuulemalla kliiniset tiedot. Keuhkojen syöpäpotilaan Seuranta-ajan mediaani oli 12 kuukautta. Sillä NSCLC riskinarviointi, ryhmä verenluovuttajana valvonnan valittiin vertailuryhmään vastaamaan sukupuolten ja säätää iän tilastollisessa analyysissä. Vertailuryhmä ei ollut seurantatietoa. Allekirjoitettu suostumus saatiin kullekin osallistujalle. São João University Hospital Regional eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen. Kaikkien potilaiden ja verrokkien mukana tässä tutkimuksessa olivat Portugali valkoihoisilla.

ensilinjan hoitoon Data

Potilaat, joilla on kehittynyt NSCLC epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (

EGFR)

eksonin 19 ja 21 mutaatiot suullisesti saivat 250 mg gefitinibin kerran päivässä taudin etenemiseen saakka havaittiin.

EGFR

-negatiivisilla potilailla, joilla on edennyt NSCLC hoidettiin platina-pohjainen hoito, mukaan kliinisen tilan ja merkkejä.

muuttujasta

Seuraavat demografiset ja kliiniset tiedot olivat kerätty: ikä tullessa, sukupuoli, kansallisuus, histologiseen diagnoosiin, TNM kliinisessä vaiheessa (mukaan American sekakomitean syövän (AJCC) 2010 suuntaviivat) [28], [29], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyluokka pisteet at sisäänpääsy [30], tupakoinnista,

EGFR

mutaatio asema, pakkaus-vuotta savukkeiden kulutusta, kokonaiseloonjääminen (OS), ja ilman taudin etenemistä (PFS). Systeeminen hoito vaste (RR) arvioitiin radiologien meidän laitoksen mukaan (Response arvioi kriteeriä Solid kasvain) RECIST ohjeet versio 1.1 [31].

genotyypin

DNA uutettiin alkaen leukosyyttien verinäytteiden käyttäen kaupallista Citogene® veri mukainen kitti valmistajan suositusten mukaisesti. [32] uutettu genominen DNA analysoitiin agaroosigeelielektroforeesilla, kvantitoitiin nanodrop, ja säilytettiin -70 ° C: ssa käyttöön asti.

lokuksen

tutkittiin tässä tutkimuksessa on esitetty taulukossa 1. genotyypin alleelispesifinen aluke-ekstensiotuotteiden, jotka syntyvät monistettu DNA-sekvenssit, suoritettiin käyttäen Sequenom MassARRAY iPLEX Gold alustan (Sequenom, San Diego , Kalifornia) Instituto Gulbenkian de Ciencias, Lissabon, Portugali. Alukkeet suunniteltiin käyttäen MassARRAY Pitoisuus rakenne 3.1 ohjelmisto (Sequenom, San Diego, Kalifornia) ja genotyypitys suoritettiin tutkijan joka oli sokkoutettu näytteen tilan (eli tapaus tai verrokkien). Genotyyppaustulokset laatu arvioitiin toistomäärityksellä 10% näytteistä, joka osoitti 100% sopimuskoron.

Tilastollinen analyysi

Χ

2

ja Wilcoxonin-Mann Whitney testejä käytettiin vertaamaan frekvenssijakautuman ikä, sukupuoli, ja geneettisten polymorfismien klo 5p15, 6p12, 6p21 ja 15q25

loci

ja alleeli jakautumista tapauksissa ja valvontaa. Lisäksi

Χ

2

testiä käytetään varmistamaan, että havaittu alleeli jakelun kontrolliryhmässä oli Hardy-Weinberg tasapaino (HWE). Kertoimet suhde (OR) ja 95%: n luottamusväli vaikutus polymorfisia variantteja on riski NSCLC arvioitiin käyttäen yhden ja usean logistinen regressio analyysejä, jota on muokattu sukupuolen ja iän kuin jatkuvia muuttujia. Väärien positiivisten raportin todennäköisyys (FPRP) laskettiin merkitseviä havaittu monimuuttujatesteillä mukaan tutkimuksen Wacholder ja työtovereiden [33]. Lisäksi olemme analysoineet OS ja PFS käyttämällä Kaplan-Meier käyrät. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, ja merkitys pidettiin varten

p

0,05. Tietojen analysointi suoritettiin käyttäen IBM SPSS Statistics, version 19.0.

Tulokset

Potilaan Clinical-patologinen Data

Opintojen aikana, olemme peräkkäin osallistui 144 potilasta NSCLC ja 144 kontrolleihin (taulukko 2). Mediaani-ikä oli 61 vuotta (vaihteluväli: 32-89), että NSCLC ryhmässä ja 48 vuotta (vaihteluväli 35-65) kontrolliryhmässä. Taulukot 3 ja 1S osoittaa suhdetta jakelun polymorfisen variantin alleelifrekvenssien kontrolliryhmässä ja Hardy-Weinberg tasapainon. Kaikki hallintalaitteet olivat HWE. Sukupuoli jakelu osuudet olivat samat joukossa potilaita NSCLC ja hallintalaitteet (Hyväksytty 01:01).

Alttius Assessment

yhden ja usean analyysit oikaistu sukupuolen ja ikä (taulukot 3 ja 1 S), löysimme merkitsevä yhteys rs9295740 G /A (6p21) ja yleinen NSCLC riski (OR = 1,978, 95% CI: 1,076-3,636), joka oli lähinnä miehillä (OR = 1,921, 95% CI: 0,942-3,919). Havaitsimme, että rs9295740 GA + AA genotyyppi ryhmä edusti lähes tilastollisesti merkittävä kasvu NSCLC riski verrattuna rs9295740 AA genotyyppi (OR = 1,742, 95% CI: 0,979-3,098). Lisäksi löysimme lähes tilastollisesti merkittävä kasvu koko NSCLC riski rs12914385 (

CHRNA3

) C /T polymorfinen muunnelma (OR = 1,835, 95% CI: ,964-+3,490) verrattuna rs12914385 (

CHRNA3

) C /C variantti (taulukko 3). Lisäksi rs12914385 (

CHRNA3

) CT + TT-genotyyppi ryhmä osoitti merkittävää yhteyttä NSCLC riski (OR = 1,837, 95% CI: 1,002-3,369).

Kun arvioidaan yhdistyksen välillä polymorfinen variantit 5p15, 6p12, 6p21 ja 15q25

loci

ja histologinen alatyyppi, olemme huomanneet yhdistyksen välillä geneettisten polymorfismien rs3024994 (

VEGF

intronia 2) T /C ja rs401681 ( CLPTM1L) C /T ja ei-levyepiteelikarsinooma histologinen alatyyppi (OR = 5,315, 95% CI: +1,256-22,479 ja OR = 3,273, 95% CI: +1,006-10,648, vastaavasti).

FPRP laskelma osoitti että kaikki edellä mainitut merkittäviä polymorfismi yhteenliittymien (eli rs9295740 (vWF G /A), rs12914385 (CHRNA3 C /T), rs3024994 (VEGF introni 2 T /C), ja rs401681 (CLPTM1L C /T)) edelleen merkittäviä ( FPRP≤0.5), kun tunnetun yhdistys todennäköisyys ≥10% pidettiin.

Ennakoiva biomarkkerit (ensimmäinen rivi Regimen vasteprosentti) B

Taulukkoon 4 on koottu välisiä suhteita polymorfisen vaihtelut tutkittu tässä ja NSCLC lopputulos lähinnä suhteessa RR ensilinjan hoito, PFS ja OS. Sillä 5p15

lokuksen

, huomasimme, että rs4635969 (

TERT

) CT + TT genotyyppi ryhmä oli 44,4% kaikkiaan RR verrattuna rs4635969 CC genotyyppi,

p

= 0,006 (taulukko 4). Huomasimme, että kolme polymorfinen vaihtelut 6p12

lokus

olivat ennustavan biomarkkereiden yleisestä platinajohdoksia kuuri. Rs3025035 (

VEGF

introni 7) CT genotyyppi oli korkeampi yleinen RR kuin rs3025035 (

VEGF

introni 7) CC-genotyyppi (72,2% vs. 35,5%,

p

= 0,005). Rs833061 (

VEGF

-460) CT genotyyppi oli hieman pienempi RR kuin rs833061 (

VEGF

-460) CC-genotyyppi (42,9% vs. 43,8%,

p

= 0,036). Rs833070 (

VEGF

intronia 2) AG + GG-genotyyppi ryhmä oli pieni sisäinen RR kuin AA genotyyppi ryhmä (42,6% vs. 43,8%,

p

= 0,011). Rs9295740 G /A-genotyyppi on 6p21

lokukseen

oli korkeampi yleinen RR kuin rs9295740 GG-genotyyppi (50% vs. 41,8%,

p

= 0,042; taulukko 4). Emme löytäneet ennustavan biomarkkereita ensivaiheen platinaa perustuva hoito on 15q25

lokuksessa

.

ilman taudin etenemistä

yleinen PFS kohortin oli 5 kuukautta (vaihteluväli: 3,95-6,40). PFS ja geneettistä vaihtelua tiedot esitetään yhteenveto taulukoissa 4 ja 2S. Vain kaksi

loci

oli polymorfisia variantteja, joilla on vaikutusta PFS: rs9295740 G /A (6p21) ja rs401681 C /T (15q25). Rs9295740 GA genotyyppi on 6p21

lokus

osoitti suuntaus kohti korkeampia PFS kuin rs9295740 GG ja rs9295740 AA genotyyppien: 6 kuukautta (vaihteluväli 3,21-8,78) verrattuna 4 kuukautta (vaihteluväli: 2,06-5,93) verrattuna 4 kuukautta (vaihteluväli: 0,39-7,60), tässä järjestyksessä,

p

= 0,074. Kuitenkin rs9295740 GA + AA genotyyppi ryhmä oli korkeampi PFS kuin rs9295740 GG-genotyyppi ryhmä: 6 kuukautta (vaihteluväli 4,31-7,68) verrattuna 4 kuukautta (vaihteluväli 2,06-5,93), tässä järjestyksessä,

p

= 0,034. 5p15

lokus

rs401681 TT genotyyppi oli korkeampi PFS kuin rs401681 CC ja rs401681 CT genotyyppien: 7 kuukautta (,001-+14,04) vs. 2 kuukautta (vaihteluväli 0,945-3,05) vs. 5 kuukautta (vaihteluväli: 3.22- 6,77) kuukautta, vastaavasti,

p

= 0,021 (kuvio 1A).

Kaplan-Meir käyrä kokonaiselinaika (OS) varten rs3025010 (

VEGF

introni 5 ) C /T geneettisten polymorfismien (B). Kaplan-Meir käyrä kokonaiselinaika (OS) varten rs2010963 (

VEGF

+405) G /C geneettisten polymorfismien (C). Kaplan-Meir käyrä kokonaiselinaika (OS) varten rs31489 C /A-geneettisten polymorfismien (D). Kaplan-Meir käyrä kokonaiselinaika (OS) varten rs31489 CA + AA genotyyppien versus rs31489 CC-genotyyppi (E). Kaplan-Meir käyrä kokonaiselinaika (OS) ja rs401681 C /T geneettisten polymorfismien (F).

Kokonaiselossaoloaika

OS Tutkimuksen väestöstä oli 10 kuukautta (vaihteluväli : 8,11-11,88). Polymorfinen variantit 6p12, 6p21 ja 5p15

loci

liittyivät merkittävästi OS (taulukko 4). Kaksi polymorfiset variantit 6p12

lokus

liittyi OS. Vain ei-levyepiteelikarsinooma histologinen alatyyppi, The rs3025010 (

VEGF

introni 5) CT genotyyppi oli korkeampi OS kuin rs3025010 (VEGF introni 5) TT ja rs3025010 (VEGF introni 5) CC genotyypit: 13 kuukautta ( alue: 9,63-16,36) versus 10 kuukautta (vaihteluväli: ,0001-+20,22) versus 6 kuukautta (vaihteluväli 3,16-8,83), tässä järjestyksessä,

p

= 0,047 (kuvio 1 B). Lisäksi ainoastaan ​​vaiheiden III B ja IV rs2010963 (

VEGF

+405) GC genotyyppi oli korkeampi OS kuin rs2010963 (

VEGF

+405) GG ja rs2010963 (

VEGF

+405) CC genotyypit 13 kuukautta (vaihteluväli: 8,70-17,29) vs. 9 kuukautta (vaihteluväli: 4,17-13,82) vs. 3 kuukautta (vaihteluväli: 0,0001-8,88), tässä järjestyksessä,

p

= 0,042 (kuvio 1C). Rs9295740 GA + AA genotyyppi ryhmä 6p21

lokus

oli korkeampi OS kuin rs9295740 GG-genotyyppi ryhmä 13 kuukautta (vaihteluväli: 9,38-16,61) vs. 9 kuukautta (vaihteluväli: 5,91-12,08),

p

= 0.045.

Kaksi polymorfisia variantteja liittyivät OS on 5p15

lokuksen

. Havaitsimme, että vain ei-pieni histologia alatyyppiä, The rs31489 AA ja rs31489 CA genotyyppien oli korkeampi OS kuin rs31489 CC genotyyppi 13 kuukautta (vaihteluväli: 6,98-19,01) vs. 13 kuukautta (vaihteluväli: 6,33-19,66) versus 6 kuukautta (vaihteluväli: +1,104-10,896), tässä järjestyksessä,

p

= 0,029 (kuvio 1D ja 1E). Lisäksi rs401681 CT genotyyppi oli korkeampi OS kuin rs401681 TT ja rs401681 CC genotyyppien 13 kuukautta (vaihteluväli: 8,61-17,38) versus 10 kuukautta (vaihteluväli: 5,10-14,89) versus 6 kuukautta (vaihteluväli 3,02-8,97), vastaavasti

p

= 0,046 (kuvio 1 F).

keskustelu

NSCLC Risk biomarkkerit

Vuonna 2009 Landi

et al.

raportoitu, että asetyylikoliinin nikotiinireseptorin geenivarianttien kromosomissa 15q25 liittyi kohonnut yleisen keuhkosyövän riskiä [10]. Nämä yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) on myös vahva yhteys kaikkien suurten histologinen potilasryhmille, jotka olivat nykyiset ja entiset tupakoitsijat [10]. Meidän tutkimuksessa rs9295740 G /A-genotyyppi (6p21) liittyi NSCLC riski Portugali lähinnä miehillä. Vuonna 2012 Bae

et al.

Raportoituihin korealaisen tutkimuksen, jossa arvioitiin 1094 Korean potilaiden ja 1100 tervettä verrokkia [12]. Kirjoittajat ei löytänyt yhdistyksen välillä rs9295740 G /A polymorfismien ja keuhkosyövän riskiä Korean väestöstä. Tämä seikka voidaan selittää eroavaisuudet genomiseen ilmentymä eri populaatioissa, kuten aiemmin raportoitu [34]. Lisäksi löysimme suuntaus yhdessä riskinarvioinnin ja olosuhteet, mukaan lukien NSCLC riskiä miehillä ja rs833061 (

VEGF

-460) C /T polymorfismien, yleinen NSCLC ja rs12914385

CHRNA3

C /T polymorfismien, yleinen NSCLC ja rs8034191 (LOC123688) T /C polymorfismien ja NSCLC riskin miehillä ja rs931794 G /A polymorfismit. Aiemmat Aasian tutkimuksissa [11], [12] myös raportoitu polymorfisia variantteja on 15q25

lokuksen

ja NSCLC riski, mikä viittaa siihen, että epävakautta 15q25

lokus

voisi olla merkittävä välittäjäaine keuhkosyöpään syövän synnyn . Vaikka 5p15

lokuksessa

aikaisemmin raportoitu [35] liittyvän keuhkosyövän alttius johtuu telomeraasin käänteiskopioijaentsyymin ja halkio transmembraani- 1 kaltainen geeni vaikutuksia, emme löytäneet yhdistyksen välillä rs4635969 C /T polymorfismit ja NSCLC riski. Vuonna 6p12

lokuksen

, havaitsimme lähes tilastollisesti merkitsevä assosiaatio rs833061 (VEGF -460 C /T) polymorfismi ja NSCLC riskin miehillä. Vuonna 2008, Zhai

et al.

Teki tutkimuksen, jossa arvioitiin 1,900 tapauksissa ja 1458 kontrollit valkoihoinen väestö [17]. Zhai ja työtovereiden ei havaittu huomattavia yhdistyksen välillä rs833061 ja NSCLC, mikä viittaa siihen, että 6p12

lokus

ei ole suhdetta yleiseen keuhkosyöpä alttius. Kuitenkin meidän tutkimus osoitti, että variantit on 6p12 ja 15q25

loci

kuten rs3024994 (

VEGF

intronia 2) T /C ja rs401681 C /T, vastaavasti, liittyivät merkittävästi ei- levyepiteelikarsinooma keuhkosyövän histologian riskiä. Vuonna 2012, kiinalainen ryhmä arvioi 196 keuhkosyöpään sairastuneen ja 229 tervettä verrokkia [36]. Tämä ryhmä havaitsi, että useita 5p15 variantteja osaltaan keuhkoadenokarsinooma herkkyys [36].

NSCLC Ennakoiva biomarkkerit

EGFR

mutaatiot eksonit 19 ja 21 ovat tehokkaimpia, ennakoiva biomarkkereihin vastaus EGFR TKI etulinjan kehittynyt NSCLC hoito [37], [38]. Tässä yhteydessä löytää uusia ennustava biomarkkereita yleistä systeemistä hoitoa edelleen haaste kliinikoille ja tutkijoille. Lisäksi kolme polymorfisia variantteja on 6p12 ja 6p21

lokuksen

osoitettiin merkittävä vaikutus yleiseen vaste ensilinjan systeemisiä hoitoja riippumatta aina hoito lukien rs3025035 (

VEGF

introni 7) C /T, rs833061 (

VEGF

-460) C /T, ja rs9295740 G /A. Nämä tulokset voivat mahdollisesti johtaa käyttökelpoinen biomarkkereita terapeuttisessa ennustamiseen. Mikä tärkeintä, nämä geneettiset polymorfismit voidaan arvioida käyttäen verinäytteitä, lisätä niiden kliinistä soveltamista. Samaan aikaan nämä löydökset voivat tukea ajatusta, että VEGF modulaatio voi olla avainasemassa keuhkosyövän syövän synnyn ja aggressiivisuutta, joka oli aiemmin ehdottanut prekliinisissä ja translaation mallit [5], [39].

NSCLC Prognostiset biomarkkerit

tutkimuksessa arvioitiin NSCLC ennuste arvioimalla 19 SNP ja suhdetta PFS ja OS. Meidän tutkittu osoittaneet, että polymorfinen variantti on 5p15

lokuksen

, rs401681 C /T, liittyi PFS ei-levyepiteelikasvain. Aiemmat raportit [8] osoitti, että histologian alatyypin potilaiden NSCLC liittyy erilaisia ​​kliinisiä käyttäytymismalleja potilailla, joilla on NSCLC. Huomasimme myös, että toinen polymorfinen variantti 6p21, rs9295740 G /A, osoitti lähes tilastollisesti merkittävä vaikutus PFS kaikille potilaille NSCLC. Huomasimme, että neljä SNP liittyivät NSCLC kokonaiselinaika (esim rs3025010 (

VEGF

introni 5) C /T (at 6p12), rs2010963 (

VEGF

+405) G /C (at 6p12), rs31489 C /A (at 5p15) ja rs401681 C /T (at 5p15)). Vuonna 2008 Heist

et al.

[16] osoitti, että rs2010963 (

VEGF

+405) GC genotyyppi oli yhteydessä parempaan säilymiseen kuin GG ja CC genotyyppien, joka on yhtä mieltä tuloksemme. Kuitenkin vuonna 2010, Dong

et al.

[20] seulotaan 54 SNP 568 Chinese potilailla NSCLC ja arvioi yhdistyksen

VEGF

ja

EGFR

geneettisten polymorfismien NSCLC ennustetta. Tämä tutkimus ei löytänyt yhdistyksen välillä rs3025010 (

VEGF

introni 5) C /T variantteja ja NSCLC selviytymistä. GWAS [10], [11] ja muista tutkimuksista [12], [36], [40] totesi, että 5p15

lokuksessa

liittyi keuhkosyöpä alttius, mutta mikään näistä tutkimuksista raportoitu huolenaiheet kokonaiselinaikaa . Tämä on ensimmäinen tutkimus raportoi, että polymorfiset variantit esim rs31489 C /A ja rs401681 C /T, että 5p15

lokuksen

liittyvät NSCLC eloonjäämiseen ja potilaiden ennusteeseen portugalilaisen väestöstä.

Johtopäätökset

Keuhkosyöpä hallinta edelleen haaste tutkijoille ja lääkäreille maailmanlaajuisesti. Kokonaisvaltaisen ymmärtämisen keuhkosyöpään biologian tarvitaan kiireesti. Uskomme, että tulokset esitellään tässä tutkimuksessa tarjota lisää havainnot NSCLC ymmärrystä. Huomasimme, että 1 SNP on 6p21

lokus

liittyy NSCLC riski, 1 SNP on 6p12-lokuksen ja 1 SNP on 15q25-lokuksen liittyy ei-levyepiteelikarsinooma histologia, 1 SNP kello 5p15 liittyy PFS , 2 SNP on 5p15 ja 2 SNP on 6p12 liittyy OS, 2 SNP at 6p12 ja 1 SNP on 6p21 liittyvät RR ensilinjan hoitoa. Työmme osoittaa, että variantit kromosomeissa 5p15 ja 6p21 ovat ennustavia biomarkkereita kehittyneitä NSCLC. Lisäksi variantit at 6p21 ovat NSCLC riski biomarkkereita, ja variantit klo 6p12 ja 6p21 ennustavat NSCLC biomarkkereita. Tulevaisuudessa SNP tunnistettu genomien potilaat voivat parantaa NSCLC seulonta strategioita ja hoitona.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Asia-ohjaus analyysi kaikista 19 SNP.

doi: 10,1371 /journal.pone.0072373.s001

(DOC) B Taulukko S2.

analyysi kaikkien 19 SNP ja potilaiden tuloksista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0072373.s002

(DOC) B