Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Potilaat, joilla on idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) meneillään keuhkojen resektio keuhkosyövän carry riskejä akuutteja pahenemisvaiheita IPF (AE) leikkauksen jälkeen. Tällä hetkellä aineita, jotka voivat heikentää AE etsitään aktiivisesti. Virtsan trypsiini-inhibiittoria, ulinastatin, on synteettinen glykoproteiini, joka voi mahdollisesti estää erilaisten tulehdustautien liittyvät tekijät kehittymistä ja etenemistä IPF. Tässä tutkimuksessa tehtiin vaikutusten arvioimiseksi annon suurina annoksina ulinastatin keuhkosyöpäpotilaiden potilaalla on IPF välittömästi keuhkojen resektion.

Methods

Potilaat, joilla IPFs radiologisesti diagnosoitu korkean resoluution CT, ja histologisesti diagnosoitu resektoitavissa keuhkosyövässä, olivat oikeutettuja tutkimukseen. Vaikutukset nousevia annoksia ulinastatin 3 x 10

5, 6 x 10

5, ja 9 x 10

5 yksikköä /body /päivä, annettuna leikkauksesta 3 päivää arvioitiin. Päätepisteet olivat turvallisuus ja toteutettavuus.

Tulokset

Yhdeksällä potilaalla arvioitiin, kohortit 3 potilasta kohden annosta. Leikkauksen jälkeinen seuranta vaihtelivat 3-12 kuukautta (mediaani 9 kuukautta). Leikkauksen kurssit sujuivat kaikilla potilailla. Ei subjektiivinen haittavaikutuksia kuten vatsaoireita tai ihottumaa, tai objektiivisia haittavaikutukset kohti seerumin laboratoriokokeet, kuten maksan tai munuaisten toimintahäiriöitä mahdollisesti johtuvat ulinastatin hallinnon havaittu. AE nähtiin yhdellä potilaalla 3 kuukauden kuluttua leikkauksesta, mutta koska tämä tapahtui pian kemoterapian, katsottiin johtuneen kemoterapiaa sijaan leikkaukseen.

Keskustelu

Ulinastatin hallinto keuhkosyövän jälkeen resektio keuhkosyöpäpotilaiden potilaalla on IPF katsottiin olevan turvallinen ja toteuttamiskelpoinen. Edelleen tutkimus on suunniteltu korkeimmalla annoksella Tämän tutkimuksen arvioida tehoa.

Trial Rekisteröinti

UMIN.ac.jp/ctr/UMIN000002410

Citation: Yamauchi Y, Izumi Y, Inoue M, Sugiura H, Goto T, Anraku M, et al. (2011) turvallisuus Postoperatiivinen Administration of Human Virtsan trypsiini-inhibiittoria Lung Cancer Potilaat, joilla on idiopaattinen keuhkofibroosi. PLoS ONE 6 (12): e29053. doi: 10,1371 /journal.pone.0029053

Editor: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Ranska

vastaanotettu: 23 elokuu 2011; Hyväksytty: 19 marraskuu 2011; Julkaistu: 22 joulukuu 2011

Copyright: © 2011 Yamauchi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin osittain apurahan tuesta Japanin opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tiede ja teknologia (nro 22791321). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Ei ylimääräistä ulkoista rahoitusta saanut tätä tutkimusta.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

idiopaattinen keuhkofibroosi (IPF) määritellään erityinen muoto krooninen, etenevä fibrosoiva interstitiaalipneumoniaa tuntemattomasta syystä, esiintyvät pääasiassa vanhemmilla aikuisilla, rajoittuu keuhkoihin, ja liittyy histopatologinen ja /tai radiologisia mallia tavallista interstitiaalipneumoniaa (UIP). Potilaat, joilla on IPF on raportoitu olevan suurentunut riski sairastua keuhkosyöpään verrattuna potilaisiin ilman IPF [1], [2], mutta on myös ristiriidassa raportit [3] sekä todisteet parhaillaan ristiriitaisia.

IPFs ovat yleensä ominaista hitaasti etenevä hengityksen vajaatoimintaa. Joitakin IPF potilaat kokevat akuutteja pahenemisvaiheita IPF (AE), joille on tunnusomaista äkillinen progressiivista, ja vakava hengitysvajaus, nopeasti esiintymisiä uusia keuhko samentumia. Tämä ehto on usein tappava, koska ei ole olemassa vakiintunutta hoitoa AE. Tuoreen tutkimuksen Japanissa, taajuus AE jälkeen poistettu kirurgisella keuhkosyövän raportoitiin olevan 8,3%, ja 41,9% näistä potilaista kuoli AE [4].

Ulinastatin tai virtsan trypsiini-inhibiittori (Miracrid®, Mochida Pharmaceutical Co. Ltd., Tokio, Japani) on synteettinen glykoproteiini, jonka molekyylipaino on 67 kDa, puhdistettiin ensin ihmisen virtsasta. Sitä käytetään usein kliinisesti hoitoon sokki [5] ja akuutin haimatulehduksen [6]. Ulinastatin tunnetaan myös estävän erilaisten tulehdustautien liittyvät tekijät kehittymistä ja etenemistä IPF, kuten sytokiinit [7], happiradikaalien [8] ja adheesiomolekyylien [9]. Kokeellisissa tutkimuksissa, korkea annos, ulinastatin on osoitettu olevan suojaavia vaikutuksia säteilyn aiheuttaman keuhkofibroosin hiirissä (2 x 10

5 yksikköä /kg) [10], ja rotilla (4 x 10

5 yksikköä /kg) [11]. Mukaan lääkealan viite ulinastatin, haittavaikutuksia on raportoitu 74 ulos 8710 potilaalla (0,8%) annoksilla enintään 3 x 10

5 yksikköä /päivä. Näihin sisältyvät poikkeavuuksia seerumin testeissä kuten kohonneita maksan entsyymejä, vatsaoireita, ihottumaa, ja angialgias jälkeen laskimonsisäisestä Kliinisissä tutkimuksissa anto ulinastatin keuhkosyövän jälkeen resektio keuhkosyöpään on osoitettu olevan turvallinen annoksella 3 x 10

5 yksikköä /vrk 4 päivän ajan [12], [13]. On myös raportoitu, että anto suurina annoksina ulinastatin 9 x 10

5 yksikköä /päivä johti kliinisen sekä radiologisia parannukset interstitiaalipneumoniaa potilailla, joilla on sidekudoksen sairaudet [14], [15].

näiden perus- ja kliinisiä raportteja mahdollisesta tehokkuudesta ulinastatin IPF, tässä tutkimuksessa tehtiin vaikutusten arvioimiseksi annon suurina annoksina ulinastatin keuhkosyöpäpotilaiden potilaalla on IPF heti keuhko resektio. Päätepisteet olivat turvallisuus ja toteutettavuus.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

Potilaiden välillä 20 ja 80-vuotiaat vierailulla laitos otettiin huomioon tutkimuksessa. Diagnoosi IPF perustui radiologisia löydöksiä CT. Potilaat, joilla on IPF, ja histologisesti diagnosoitu kokoisen keuhkosyövässä olivat oikeutettuja tutkimukseen. Diagnoosi IPF tehtiin korkean resoluution CT kaksi diagnostisia radiologit sertifioitu Japan Radiological Society (M. I. ja H. S.), jossa 13 ja 15 vuoden kliininen kokemuksia, vastaavasti. Diagnoosit tehtiin itsenäisesti, ja kaksi radiologia keskusteltu, kun he osoittautuivat erilaiset. Vuonna diagnostiset kriteerit, läsnäolo hunajakenno keuhkojen, subpleural hallitseva oli tarpeen. Ainakin yksi piirre tractional keuhkoputkentulehdus, bronchiole ektasia, maa ruoho peittävyyttä tai vakauttaminen oli myös tarpeen. Kriteerit mukaan yleiset säännöt diagnoosi ja idiopaattisen interstitiaalinen keuhkokuumetapauksista kuvatulla The Japani Respiratory Society [16]. Histologia ja kasvain-solmu-etäpesäke luokitus luokiteltiin mukaisesti yleiset säännöt kliinisen ja patologisen tallennus keuhkosyöpään kuvailema Japan Lung Cancer Society [17].

Lisäksi kriteereillä olivat tehokkuustilana 0 tai 1, riittävä hematologinen, maksan, munuaisten ja sydämen toiminta diagnosoidaan 2 viikon ennen rekisteröintiä, (valkosolujen = 3,000 /mm

3 = 12000 /mm

3, neutrofiilien määrä 1500 /mm

3-5000 /mm

3, verihiutaleita count = 75,000 /mm

3, hemoglobiini = 8,0 g /dl, aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi alle 2,5 kertaa ylempi institutionaalisten raja , kokonaisbilirubiini 1,5 mg /dl, kreatiniini alle 1,5 kertaa ylempi institutionaalisten rajan, normaali elektrokardiogrammi, ja SpO

2 90% huoneilman), ja joka pystyy sietämään yleisanestesiaa.

Poissulkukriteerit olivat diagnoosit asbestoosi, yhdessä sidekudoksen sairaudet, krooninen yliherkkyyskeuhkotulehdus, ja sarkoidoosi. Potilaat, joilla documentations allergisia reaktioita vastaan ​​ulinastatin, tai jotka olivat raskaana tai imettäville myös ulkopuolelle.

Tutkimus protokolla

Tutkimus toteutettiin Division of General Torakaaliikirurgia, School of Medicine, Keio University, Japani, standardien mukaisesti hyvän kliinisen varten Trials lääkkeitä Japanissa. Protokolla hyväksyi Institutional Review Board in Keio University School of Medicine (no. 2009-73). Kirjallinen suostumus saatiin kaikki potilaat ennen leikkausta seulonta arviointi kelpoisuus määritellään. (Protokolla tätä tutkimus ja tukevat CONSORT tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot, katso tarkistuslista S1 ja pöytäkirja S1.) B

Ensisijainen päätepiste oli turvallisuus. Laboratoriokokeet mukaan lukien ääreisverenkierron analyysit, maksan ja munuaisten toimintaa, tehtiin päivinä 1, 3, 7, ja 1 kuukauden kuluttua annon ulinastatin. Mikä tahansa haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen muutoksia luokiteltiin mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versio 4.0. Riippumaton tietojen turvallisuuden valvonta board (DSMB) koostuu kolmesta institutionaalisten jäsentä ole mukana tässä tutkimuksessa, yksi pneumologist, yksi radiologi, ja yksi yleinen kirurgi, arvioi tietoanalyysit, komplikaatiot ja sivuvaikutukset. DSMB tarkistettava tiedot ennen kunkin tapauksen osallistui tutkimukseen. Aikana hallinnon ulinastatin, DSMB tarkistanut tiedot joka päivä. Antamisen jälkeen, DSMB tarkistanut tietoja viikoittain, kunnes kuukauden kuluttua leikkauksesta. Seurantajakson ajan Tämän tutkimuksen oli yksi kuukausi, mutta kaikki piilevä haittavaikutuksia havaittiin myöhempien potilaan seurantaa, joita epäillään olevan mahdollisesti johtuvan ulinastatin hallinnon oli raportoitava ja arvioitava.

Kaikki ulinastatin hallintojen tehtiin sairaalassa oleville potilaille. Ennalta määrätty annos ulinastatin annettiin 9 kertaa per potilas. Ulinastatin annettiin suonensisäisesti lisäannoksina, 2 millilitraa kohti 10

5 yksikköä, heti palattuaan osastolle leikkauksen jälkeen, ja 8 tunnin välein sen jälkeen, kuten hoitoon shokin. Kolme annostaso ikäluokat suunniteltiin, 3 x 10

5 yksikköä /body /päivä, 6 x 10

5 yksikköä /body /vrk, ja 9 x 10

5 yksikköä /body /päivä. Kolme potilasta oli tarkoitus syöttää kunkin annoksen kohortissa. Annoksen suurentaminen tehtiin yhden kuukauden tarkkaile viimeisen potilaan edellisessä kohortissa oli täydellinen. Jos jokin asteen 4 toksisuutta havaittiin, oikeudenkäynti oli keskeytettävä. Jos asteen 3 toksisuutta ei havaita, DSMB oli päättää onko tutkimus voidaan jatkaa vai ei, riippuen kunnosta ja syy-yhteyttä ulinastatin hallinnon.

Toissijainen päätetapahtuma oli ilmaantuvuus AE. Diagnoosi AE perustui täyttää kaikki seuraavat kriteerit; 1) selittämätön pahenemista tai kehittymistä hengenahdistus 30 päivän kuluessa, 2) korkean resoluution tietokonetomografia kanssa uusia kahdenvälisiä hioksellisella poikkeavuus ja /tai konsolidoinnin päälle taustalle verkkomaisen tai kennomaisen kuvion tavanomaisista interstitiaalipneumoniaa kuvio 3) mitään todisteita keuhko- infektion endotrakeaalinen aspiraatista tai bronkoalveolaarinen huuhtelu 4) poissulkeminen vaihtoehtoisia syitä, mukaan lukien jäljellä sydämen vajaatoiminta, keuhkoveritulppa, ja muut tunnistettavissa syy keuhkoja [18].

tulokset

Tutkimuskanta

Tämä tutkimus tehtiin syyskuusta 2009 huhtikuussa 2011. Tänä aikana keuhkojen asemointia tehtiin 125 potilaalla, joilla keuhkosyöpä. Näistä potilaista 22 potilasta otettiin tässä tutkimuksessa. Kolmetoista näistä potilaista ei täyttänyt radiologisia kriteerit IPF ja jätettiin pois. Yhdeksän potilasta osallistui esillä olevassa tutkimuksessa (kuva 1).

demografiset ominaisuudet 9 potilasta on esitetty taulukossa 1. Potilaat olivat kaikki miehiä tupakoinnin historia. Heidän ikä vaihteli 54-79 vuotta (mediaani 69 vuotta). Toimintakykyluokka oli 0 kaikilla potilailla. Komorbiditeetteja sisältyvät historia muiden syöpien, verenpainetauti, diabetes, ja aortan aneurysma, mutta olivat kaikki valvotaan riittävästi. Kukaan potilaista ottivat steroideja, immunomodulaattoreina tai pirfenidonia. Lobectomy tehtiin 8 potilaiden ja segmentectomy tehtiin yhdellä potilaalla. ND2a-II imusolmukedissektiossa (ipsilateral hilar ja välikarsinan imusolmukkeiden leikkelyn) tehtiin kaikilla potilailla. Radiologinen IPFs nähtiin pääasiassa alemman lohkoa. UIP nähtiin histologisesti potilailla nro 1, 2, 4, 7, 8, ja 9, jossa alue resektio sisältyvät radiologisen alueen IPF, mutta ei ollut havaittavissa muilla potilailla. Annostukset ulinastatin oli 3 x 10

5 yksikköä /body /päivä, 6 x 10

5 yksikköä /body /vrk, ja 9 x 10

5 yksikköä /body /päivä, potilaille nro 1 3, 4-6, ja 7-9, vastaavasti. Suonensisäinen anto ulinastatin oli toteutettavissa kaikilla potilailla.

Perioperatiivisen tekijöitä, jotka ovat saattaneet mahdollisesti vaikuttaa IPF tila, on esitetty yhteenvetona taulukossa 2. Kohtalainen vaihtelua olemassa leikkaussalin tekijöiden joukossa potilaita, mutta katsottiin että operatiiviset menettelyt saatiin päätökseen ilman merkittäviä komplikaatioita kaikki potilaat.

Turvallisuus

Outcomes leikkauksen jälkeen on esitetty yhteenvetona taulukossa 3. kaikki potilaat purkautua ilman happea. Pitkäaikainen keuhkojen fistula nähtiin potilaalla nro 8, mutta muuten leikkauksen tulokset olivat normaalisti. Oireista haittavaikutuksia mahdollisesti johtuvat ulinastatin, kuten vatsa- oireita tai ihottumia ei havaittu mitään potilaista. AE kuukauden kuluessa ei havaittu mitään potilaista (0/9, 0%, 95% luottamusväli kokonaisväestöstyä osuus 0-30%). AE nähtiin potilaalla nro 1 3 kuukauden kuluttua leikkauksesta, mutta koska tämä tapahtui pian kemoterapian, katsottiin johtuneen kemoterapia sijasta leikkausta. Tämä potilas kuoli AE 6 kuukautta myöhemmin. Potilas nro 2 kuoli syöpään etenemisen 3 kuukauden kuluttua leikkauksesta. Koska tällä potilaalla oli vaihe II B tauti, ja lisäksi mitään leikkauksen jälkeinen kemoterapia tehtiin vuoksi IPF, tämä varhainen eteneminen ei pidetty poikkeuksellisena, ja ei katsottu liittyvän hallinnon ulinastatin. Muut potilaat ovat tällä hetkellä elossa ilman taudin.

tulokset seerumin verikoe on koottu kuvioon. 2A. Ohimenevä nousu C-reaktiivinen proteiinien katsottiin johtuvan ensisijaisesti leikkausta. Muut mittaukset siirtynyt useimmiten institutionaalisten rajojen, ja sivuvaikutukset johtuvat ulinastatin hallinto ei ollut ilmeinen. Valtimoiden happisaturaatio huoneen ilmaa, ja sialyloiduilla hiilihydraattiantigeeniä arvot, jotka mitattiin epäsuora indeksit IPF aseman, olivat pääosin vakaat havainnointijakson aikana (Fig. 2B).

(A) seerumissa laboratoriossa data, mittaukset siirtynyt useimmiten institutionaalisten rajojen (katkoviivat). Ohimenevä nousu C-reaktiivinen proteiinien nähtiin. POD: leikkauksen jälkeiset päivät, POM: postoperatiivinen kuukautta, AST: aspartaatti aminotransferaasi, ALT: alaniiniaminotransferaasi, LDH: laktaattidehydrogenaasi, g-GTP: gamma-glutamyylitranspeptidaasin. (B) Valtimoiden happisaturaation huoneen ilmaa (SpO

2), ja sialoidun hiilihydraattiantigeeniä (KL-6) arvot, jotka mitattiin epäsuora indeksit IPF aseman, olivat pääosin vakaat havaintojakson aikana.

Keuhkojen toiminta koetulokset on koottu kuvioon. 3. Leikkauksen jälkeinen keuhkotoiminnan testit olivat saatavilla potilaista 5-9, ja näillä potilailla, kavennukset leikkauksen prosenttia viitearvosta vitaalikapasiteetti ja prosenttia viitearvosta uloshengityksen 1 toisessa katsottiin soveltuvan suoritetaan keuhkojen poisleikatuista .

näiden potilaiden molemmat prosenttia viitearvosta vitaalikapasiteetti (% VC) ja prosenttia viitearvosta uloshengityksen 1 sekunnissa (FEV

1,0%) väheni keuhkosyövän jälkeen asemointia.

keskustelu

hoito potilailla, joilla on keuhkosyöpä yhdistettynä IPF on ongelmallista, koska idiopaattinen tai hoidon vuoksi AE saattaa esiintyä eri syöpähoitoihin. Kun kyseessä on kemoterapia, aiemmin raportoitu ilmaantuvuus hoitoon liittyviä AE vaihteli 5,6%: sta 21% Japanissa [19], [20]. Taajuus AE seuraavia tavanomaisia ​​sädehoitoa IPF potilaiden on raportoitu olevan noin 25% Japanissa [21], [22]. Siksi perinteiset sädehoitoa katsotaan vasta IPF potilailla. Indikaatio stereotaktiset kehon sädehoidon on edelleen kiistanalainen [23]. Kasvutekijän reseptori tyrosiinikinaasin estäjiä aiheinen myös potilaille, joilla on IPF.

Kuten resektioleikkaukselle, on raportoitu, että leikkauksen jälkeisen kuolleisuuden ja sairastavuuden suurten keuhkojen resektio on merkittävästi suurempi potilailla, joilla IPF. Myös pitkän aikavälin tuloksia usein heikko, koska korkea esiintyvyys toisen ensisijaisen keuhkosyövän sekä huono luonnollinen historia IPF itseään. Siitä huolimatta tällä hetkellä ei ole näyttöä siitä, että kirurginen resektio on vasta-keuhkosyöpää sairastavien potilaiden IPF, varsinkin jos IPF ei pidetä nopeasti etenevä aikaan keuhkosyövän diagnoosi [24], [25], [26] . Näiden kliinisten tietojen, uskomme, että mahdollisuus kirurginen resektio olisi tarjottava IPF potilaalla on resektoitavissa keuhkosyöpä, jos potilas ymmärtää ja on valmis hyväksymään siihen liittyviä riskejä.

Kaikki hoitomodaliteetti kanssa potentiaali vaimentaa AE olisi aktiivisesti haetaan. Hoito AE on yleensä koostui korkean kortikosteroidiannoksilla empiiristä menestys joillakin potilailla, mutta ei ole olemassa tietoja kontrolloiduissa kokeissa todistamaan tehon [18], [27]. Ei myöskään ole tiedossa aineita, jotka voivat antaa estolääkitys AE. Lisäksi niillä ei ole todettuja ennakoivan indeksit AE [18]. Vaikka tarkkaa mekanismia ei vielä tunneta, on raportoitu, että etenemistä IPF liittyy tuotannon tekijöiden, kuten MCP-1 (monosyyttien kemotaktinen proteiini-1) [28], ja TGF-beeta (transformoiva kasvutekijä beta) [10], [29]. Ulinastatin ensin tunnusomaista proteaasi-inhibiittori, mutta sen vaikutukset näyttävät olevan monimuotoinen. Äskettäin esitettiin, että seerumin sekä MCP-1 ja TGF-beeta hiljennettiin anto 9 x 10

5 yksikköä ulinastatin potilailla sidekudossairauksiin liittyy keuhkofibroosia [14], [15]. Mietimme, että anto ulinastatin tässä annostus voisi vähentävän ja /tai vakavuuden AE keuhkosyövän jälkeen resektio. Koska tämä annos on kolme kertaa suurin sallittu annos ulinastatin Japanissa, tässä tutkimuksessa tehtiin testata turvallisuuden ja toteuttamiskelpoisuuden annos keuhkosyövän potilaalla on IPF keuhkosyövän jälkeen resektion.

Tässä tutkimuksessa, vaikka tutkimuksessa väestö on pieni, ulinastatin hallinto keuhkosyövän jälkeen resektio pidettiin turvallisena kaikille potilaille. Sen laskimoon aikana leikkauksen jälkeen katsottiin myös olevan toteutettavissa. Kertymistä tietojen annoksella 9 x 10

5 yksikköä ulinastatin on suunniteltu arvioimaan teho. Myöhemmissä tutkimuksissa, olisi optimaalista sisällyttää vertaileva ohjausvarsi. Mutta hankinta potilaan suostumukset tällaisissa tutkimuksissa odotetaan olevan vaikeaa, koska erittäin huono tulos, kun pahenemiseen IPF, ja suhteellisen korkea turvallisuusprofiili ulinastatin. Suurempi mittakaavassa yhden haaran tutkimus voi olla realistisempi.

tukeminen Information

Protocol S1. Trial pöytäkirja.

doi: 10,1371 /journal.pone.0029053.s001

(DOC)

tarkistuslista S1.

CONSORT tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0029053.s002

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme kaikkia potilaita, jotka osallistuivat tähän tutkimukseen ja heidän perheilleen.