Krooninen sairaus

tiivistelmä

geneettisiä variantteja on 15q25

CHRNA5-CHRNA3

lokus on osoitettu vaikuttavan keuhkosyövän riskiä mutta on kiistanalaista, onko variantteja on suora karsinogeeninen vaikutus keuhkosyövän riskiä tai vaikutusta välillisesti tupakointikäyttäytymiseen. Olemme suorittaneet yksityiskohtaisen analyysin 15q25 riskin variantit rs12914385 ja rs8042374 kanssa nikotiiniriippuvuus ja keuhkosyövän riskiä 4343 keuhkosyöpää ja 1479 tarkastuksia päässä Genetic Keuhkosyöpä Taipumus Study (geelikapseleita). Vahvan yhteyden rs12914385 ja rs8042374, ja keuhkosyövän riskiä osoitettiin, kertoimet suhdeluvut (OR) oli 1,44, (95% luottamusväli (CI): 1,29-1,62,

P

= 3,69 x 10

-10) ja 1,35 (95% CI: 1,18-1,55,

P

= 9.99 x 10

-6) vastaavasti. Jokainen kopio riskin alleeleissa rs12914385 ja rs8042374 oli yhteydessä lisääntyneeseen savukkeiden kulutusta 1,0 ja 0,9 savuketta päivässä (CPD) (

P

= 5,18 x 10

-5 ja

P

= 5,65 x 10

-3). Nämä geneettisesti määritetty vaatimaton erot tupakointikäyttäytymiseen voidaan osoittaa olevan riittävä selittämään 15q25 yhdessä keuhkosyövän riskiä. Edelleen todentamiseksi välillinen vaikutus 15q25 riskiin, me rajoitettu analyysimme keuhkosyövän riskiä koskaan tupakoineet ja teki meta-analyysi aiemmin julkaistu tutkimuksia keuhkosyövän riskiä ei-tupakoitsijoita. Koskaan-tupakoitsija julkaistut tutkimukset Englanti oli varmistanut PubMed jossa määrätään – keuhkosyövän, riski, genomin laajuinen yhdistys, kandidaattigeenejä. Tutkimuksemme ja viisi aiemmin julkaistu tutkimuksia tarjotaan tietoa 2,405 koskaan tupakoi keuhkosyöpää ja 7622 tarkastuksia. Yhdistetyssä analyysissä ei yhdistys on todettu välillä 15q25 vaihtelua ja keuhkosyövän riskiä (OR = 1,09, 95% CI: 0,94-1,28). Tämä tutkimus vahvistaa, että 15q25 yhdessä tupakointi ja on sopusoinnussa epäsuora yhteys genotyypin ja keuhkosyövän riskiä.

Citation: Wang Y, Broderick P, Matakidou A, Eisen T, Houlston RS (2011) kromosomi 15q25 (

CHRNA3-CHRNA5

) Muunnelma vaikutukset kohdistuvat epäsuorasti Keuhkosyöpä riski. PLoS ONE 6 (4): e19085. doi: 10,1371 /journal.pone.0019085

Editor: Nicholas John Timpson, University of Bristol, Iso-Britannia

vastaanotettu: 08 marraskuu 2010; Hyväksytty: 28 maaliskuu 2011; Julkaistu: 29 huhtikuu 2011

Copyright: © 2011 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Cancer Research UK (C1298 /A8780 ja C1298 /A8362- Bobby Moore Fund for Cancer Research UK), joka toimitti pääasiallinen rahoitus tälle tutkimukselle. Athena Matakidou oli saajan kliinisen tutkimuksen apurahan päässä Allan J Lerner Fund. Kirjoittajat ovat myös kiitollisia National Cancer Research Network, Helen Rollason parantua Cancer Charity ja Sanofi-Aventis. He myöntävät NHS rahoitusta Royal Marsden Biomedical Research Centre. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Työ oli osittain tuettu kaupallinen rahoittajalle Sanofi-Anventis. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja. Kaupallinen rahoittaja Sanofi-Aventis on ilmoittanut, ettei kilpailevia etuja olemassa.

Johdanto

Yhdistyksen välillä yhteistä variantteja

CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

nikotiiniasetyylikoliini reseptorin alayksikkögeeni klusteri kromosomissa 15q25 ja keuhkosyövän riskiä on viime aikoina raportoitu [1], [2], [3]; varsinkin yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) rs1051730 ja korreloi SNP (mukaan lukien rs12914385). Tämä yhdistys ensin tunnistaa suoraan läpi genomin laajuinen yhdistys (GWA) tutkimukset keuhkosyöpään suoritti Amos et al [1] ja Hung et al [2]. Samanaikaisesti julkaisu näiden kahden tutkimuksen Thorgeirsson ym [3] raportoitu tilastollisesti merkittävää yhteyttä samalla 15q25 variantteja ja mittareita nikotiiniriippuvuuden ja totesi, että tämä selitti kohonnut riski sairastua keuhkosyöpään ne myös havaittu. Ennen näiden tutkimusten 15q25 SNP rs16969968 joka korreloi rs1051730 tunnistettiin kandidaattigeenifragmenttikloonien tutkimuksia määräävänä nikotiiniriippuvuuden [4]. Yhdistys välinen 15q25-lokuksen tagged by rs16969968 /rs1051730 ja muut korreloivat SNP on voimakkaasti toistettu tupakoinnin liittyvät piirteet mukaan lukien, savuketta päivässä (CPD) ja runsas tupakointi, molemmissa kandidaattigeenifragmenttikloonien tutkimuksissa [5] ja viimeaikainen suuri meta-analyysit GWA data [6], [7], [8].

Vaikka keuhkosyöpä riskejä 15q25 variantteja on raportoitu eri tutkimukset ovat vertailukelpoisia, suhteellinen riski ~1.3, tutkijat eri mieltä siitä, onko yhdistys on suora tai yksinkertaisesti kuvastaa taipumus tupakoida ja sen myötä altistuminen tupakansavulle syöpää aiheuttavia aineita. On väitetty, että yhdessä CPD ei riitä selittämään yhdistyksen välillä 15q25 vaihtelua ja keuhkosyövän riskiä [9], mikä viittaa suoran roolin 15q25 keuhkosyövässä kehittämiseen. Tätä mahdollisuutta tukee havainto on lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään sekä alati ja koskaan tupakoineet liittyy 15q25 riski variantteja raportoineet Hung et al [2]. Havainto korkeampien keuhkosyöpää riskejä alemman tupakoinnin alttiina kerrostumien ja yksilöissä, joiden suvussa tauti on tulkittu sotkea 15q25 variantteja sekä tupakointikäyttäytymistä ja suoraan keuhkosyövän [10]. Tukea tälle väite tulee havainto, että keuhkosyöpä liittyviä riskejä 15q25 variantteja on raportoitu olevan pääosin ennallaan säätämisen jälkeen CPD [9]. Muut tutkimukset ovat kuitenkin epäonnistuneet osoittamaan keuhkosyöpä yhdistyksen koskaan tupakoimattomilla nostaa epäilystäkään suora vaikutus 15q25 lokukseen sairauden riskin [1], [10], [11].

Laaja genotyypitys 15q25 alue on äskettäin esittänyt todisteita useiden yhdistyksen signaalit määritellään nikotiiniriippuvuuden tämän kromosomin alueella; Erityisesti toinen todennäköinen sairaus locus riippumaton rs1051730-rs16969968, joka on selityksin jonka korreloituneita SNP rs8042374, rs6495309 ja rs578776 [5], [6], [12].

edelleen tutkia suhdetta 15q25 vaihtelu ja keuhkosyövän riskiä, ​​erityisesti näyttöä välillinen vaikutus, olemme tehneet yksityiskohtaisen analyysin kahden välinen suhde 15q25 riski lokusten tupakoinnin fenotyyppi määrällisesti vaikutusta muunnoksia keuhkosyöpään. Antamaan suurempi teho osoittaa suhde 15q25 genotyypin ja keuhkosyövän riskiä koskaan tupakoineet, teimme meta-analyysi, keskittämällä Tutkimustulokset aiemmin julkaistuihin tietoihin.

Materiaalit ja menetelmät

vuokaavio tätä tutkimusta ja tukemalla PRISMA tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso tarkistuslista S1 ja kaavio S1.

Ethics lausunto

Näytteenotto ja kliinis-patologisten tietoja ryhdytty tietoon ja kirjallisen suostumuksen mukaisesti ja opinkappaleisiin Helsingin julistuksen. Eettinen Review Board hyväksyntä saatiin Royal Marsden NHS sairaalat Trust ja Britannian Monikeskustutkimuksessa eettisen komitean.

Tutkittavat ja SNP genotyypityksen

arvioimiseksi 15q25 vaihtelua keuhkosyövän riskiä me johdettu rs12914385 ja rs8042374 genotyyppien meidän aiemmin raportoitu GWA tutkimus keuhkosyöpään joka selityksin kahden riippumattoman loci klo 15q25 [12], [13]. rs12914385 korreloi sekä rs16969968 ja rs1051730 (

D ’

= 1,0, r

2 = 0,81, ja

D’

= 1,0, r

2 = 0,83, vastaavasti perustuvat HapMap CEU) siten merkitsemiseksi saman lokuksen. Kattava yksityiskohtia meidän GWA tutkimus on aikaisemmin raportoitu [12], [13]. Lyhyesti, sarja 4343 keuhkosyöpää (2782 miespuolinen, keski-ikä diagnoosin 66 vuotta) todenneessa läpi Genetic Keuhkosyöpä Taipumus Study (gelcaps) [14]. Kaikki tapaukset olivat patologisesti vahvistanut keuhkosyöpään. Sillä valvonta me genotyyppi 1479 terveillä koehenkilöillä (461 miespuolinen, keski-ikä näytteenottohetkellä 63 vuotta) varmistanut geelikapseleita. Yksityiskohtaiset tupakointi määrä tietoa oli saatavilla 4019 tapauksista ja 907 valvontaa. Määrittelimme tupakoitsijoita molemmissa tapauksissa ja valvonnan perusteella joilla oli elinikäinen altistuminen yli 100 savuketta. Suvussa keuhkosyöpä tapauksissa perustui määritelmään on ainakin yksi ensimmäisen asteen sukulainen sairastaa keuhkosyöpää. Molemmat tapaukset ja kontrollit olivat Britanniassa asuvien ja itse ilmoitettu olevan Euroopan Esipolviluettelo. Genotyypitys suoritettiin käyttäen Illumina Human550 BeadChips ja Illumina Infinium taulukot mukaan valmistajan protokollia kuten aikaisemmin on kuvattu [12], [13]. Laadun varmistamiseksi genotyyppitestien sarja päällekkäisiä näytteitä otettiin mukaan ja tapausten ja kontrollien genotyypattiin samassa erissä. Olemme aiemmin vahvistaneet poissaolon järjestelmällisiä geneettisiä eroja tapausten ja kontrollien välillä ja todettu mitään väestön kerrostuminen näissä näytejoukoille [12], [13].

Tilastollinen

Riski keuhkosyöpä liittyy SNP genotyyppi arvioitiin syrjäisimpien alueiden ja

P

-arvot johdettu Cochran-Armitage testi logistisen regressiomallin. Poikkeama genotyypin taajuuksien kontrolleissa niistä odotettavissa olevan Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE) arvionsa χ

2 testiä. Tutkia vaikutus genotyypin nikotiiniriippuvuus, testasimme suuntaus savukkeiden kulutusta, joka on arvioitu log muuttaneet CPD, tupakoinnin aloittamista, lopettamista ja kesto käyttämällä Cochran-Armitage testi. Tutkia mahdollisuutta, että genotyyppi vaikuttaa alkamisiällä keuhkosyöpään teimme Cochran-Armitage testissä keskimääräinen ikä diagnoosin poikki genotyypin kerrostumissa sekä tupakoitsijoiden ja ei-tupakoitsijat. Ikä, sukupuoli ja tupakointi oikaistiin kaikki testit tarvittaessa. Oikaistu, tupakointi määrä ja kesto lisättiin käyttämällä optimaalista muutosta johdetaan Box-Cox menetelmällä.

Väestön johtuva riski (PAR), joka määrittää osuus koko keuhkosyövän riskiä, ​​joka johtuu geneettinen vaikutus, että lokuksen arvioitiin käyttäen kaavoja:, jossa on esiintyvyys ohjaimiin keuhkosyövän riskiä alleeli lokuksessa, ja on OR riskin alleelin lokukseen.

arvioineet familiaalinen suhteellinen riski sairastua keuhkosyöpään johtuvista nikotiiniriippuvuus käyttäen aiemmin julkaistu menetelmiä [15].

Kaikki tilastolliset analyysit toteutettiin R (v2.8) ohjelmisto. Kaikilla tilastollisia analyysejä me pidetään kaksipuolinen

P

-arvo on 0,05 tai vähemmän olevan tilastollisesti merkitsevä.

Meta-analyysi

Tutkimus tunnistaminen.

tunnistamiseksi aiemmin julkaistu tutkimuksia raportointi suhdetta 15q25 vaihtelua ja keuhkosyövän riskiä ei-tupakoitsijat me kuulusteltiin sähköisen tietokannan PubMed (tammikuusta 1996 asti heinäkuun loppuun 2010). Hakustrategia sisältyi avainsanoja ”keuhkosyövän, riski, genomin laajuinen yhdistys, kandidaattigeenejä”. Olemme etsineet muita tutkimuksia lähdeluetteloissa tunnistettu julkaisuja, kuten edellinen katsaukset.

Valintaperusteet.

Tutkimukset olivat sopivia, jos ne perustuivat sukulaisyksilöistä ja tutki yhdistyksen välillä keuhkosyövän ja polymorfinen genotyyppi 15q25 sisään tupakoimattomia. Vain tutkimukset julkaistu täyspitkä artikkeleita tai kirjaimia vertaisarvioiduissa lehdissä Englanti otettiin mukaan analyysiin.

Data louhinta.

Data analyyseihin, mukaan lukien tutkimuksen suunnittelu, otoskoko, etnisyys sekä alleeli ja genotyyppi taajuuksilla poimittiin julkaistut artikkelit ja tiivistää johdonmukaisesti tukea vertailun. Kun tutkimuksessa raportoitiin tuloksia eri alaryhmistä mukaan etnisyys, me katsotaan kustakin alaryhmästä omana tutkimuksen meta-analyysissä.

Tilastollinen analyysi.

Mittaustulosten genotyypin taajuuksien of 15q25 variantin rs16969968 ja sen välityspalvelimia, käytettiin laskettaessa tutkimuksittain arvioita OR ja CI. Meta-analyysi tehtiin alla sekä kiinteiden ja satunnaisia ​​vaikutuksia mallien, arvioimalla Cochranin Q tilastotieto testata heterogeenisuus ja I

2 tilastotieto määrällisesti osuus koko vaihtelun tutkimuksia [16], [17]. Voit osoite Tutkimusten välisten heterogeenisuus me johdettu yhdistetyssä riskisuhde alle satunnaisvaikutusten malli [16]. Arvio mahdollisesta julkaisun harhaa tehtiin tutkimalla suppilo tontteja. Epäsymmetrinen juoni kuvastaa julkaisu puolueellisuudesta. Suppilo juoni symmetria arvioitiin Egger testillä perustuu käänteisen-varianssi painotettu regressio standardoitua vaikutuksen koko (OR /keskivirhe (SE) OR) niiden tarkkuus (1 /SE) testata onko leikkauspiste poikkeaa merkittävästi nollasta. Merkitys Yhdistettyjen OR määritettiin Z-testi ja

P

0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

ominaisuudet keuhkosyöpäpotilaita ja verrokkisarjalle tutkittu esitetään taulukossa 1. noudattaen vakiintunut suhdetta tupakoinnin ja keuhkosyövän riski, keuhkosyöpää raportoitu tilastollisesti merkitsevästi korkeampia lastulevy ja pakkaus vuotta (

P

= 2,55 x 10

-23 ja

P

= 2.00 x 10

-13, vastaavasti). Lisäksi oli kuitenkin vahva suuntaus CPD kaikissa ikäryhmissä; tapaukset ylimpään kvantiili jonka savukkeiden kulutusta 3,2 CPD vähemmän kuin alin ikä kvantiili (

P

= 3,01 x 10

-21).

genotyypit saadut 95%: ssa tapauksista ja säätimet rs12914385 ja rs8042374 (taulukko 2). Ei ollut todisteita siitä systemaattista harhaa genotyypitys ja oli täysin yhteneväinen SNP genotyyppien välillä päällekkäisiä näytteitä. Alleeli taajuus kunkin SNP verrokeilla oli samanlainen aiemmin julkaistua tietoa Pohjois-Euroopan väestöstä (HapMap, CEU väestöstä). Lisäksi ei ollut näyttöä väestön kerrostumista kuin genotyyppijakauman molemmissa kontrollisarjassa kullekin SNP tyytyväisiä HWE.

vaikutus 15q25 genotyypin tupakoinnin ja keuhkosyövän tupakoitsijoita

sekä SNP osoitti tilastollisesti merkittävää yhteyttä keuhkosyövän riskiä vahva annoksesta riippuvalla tavalla tupakoitsijoilla (OR = 1,43 ja 1,32 vastaavasti, taulukko 2). Yhdistykset edelleen tilastollisesti merkitsevä oikaistu iän, sukupuolen ja luokiteltu CPD (taulukko 2). Perusteella riskejä muunnoksin -30%: n PAR keuhkosyövän korostetusti 15q25 vaihtelu tupakoitsijoilla.

Oli merkittävä 1,2-kertainen yliedustus rs12914385 ja rs8042374 riski alleelit keskuudessa keuhkosyöpää, joka oli raportoitu suvussa keuhkosyöpään (taulukko 2;

P

-arvot varten tapauskohtaisesti ainoastaan ​​analyysin, 0,004 ja 0,03 vastaavasti).

tutkinut suhdetta välillä genotyypin ja nikotiiniriippuvuus ensinnäkin harkitsee CPD kvantitatiivinen ominaisuus (taulukko 3). Vahva korrelaatio savukkeiden kulutusta ja Riskigenotyyppi sekä 15q25 loci havaittiin tapauksissa (taulukko 3). Vaikka samanlaista suhdetta tupakointi ja genotyypin osoitettiin kontrolleissa ei ollut tilastollisesti merkitsevä (taulukko 3). Tämä on todennäköisesti yksinkertaisesti heijastaa pienen otoksen koosta ja täten rajallinen valta osoittaa suhdetta, kun taas meillä oli 90% teholla osoittamaan suhde 15q25 genotyypin ja CPD (1 CPD per riski alleeli) tapauksissa, valvontaa valta oli vain -50% säätämästä

P

-arvo 0,05. Tapauksissa nämä homotsygoottisia rs12914385 ja rs8042374 riski alleelit savustettu keskimäärin 2,0-2,3 CPD yli yksilöt homotsygoottinen kuin riskin alleelien (taulukko 3); vastaava vaikutus rs12914385 ja rs8042374 genotyypin CPD tapauksissa oli 0,9-1,0 per alleelin (tuloksia ei esitetty). Toiseksi tutkimme suhdetta genotyypin ja runsas tupakointi, määritellään 20 CPD. Vuonna keuhkosyöpää vahvaa suhdetta SNP Riskigenotyyppi ja raskas savukkeiden kulutusta osoitettiin (taulukko 4).

määrittää, jos tupakoinnin aloittamisen tai lopettamisen jälkeen muutettiin 15q25 genotyyppi, joukossa koskaan -smokers. Havaitsimme tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä genotyyppi joko lokuksen kanssa tupakoinnin aloittamista tapauksissa yksin tai käyttää yksin tai yhdistettynä aiheista keskuudessa yhä tupakoitsijoita. Samoin emme löytäneet mitään todisteita siitä, että genotyyppi muokattu ikä lopettamisen entisten tupakoimattomilla (tuloksia ei ole esitetty).

Sitten tutkinut mahdollisuuden genotyyppi saattavat vaikuttaa alkamisiällä keuhkosyöpään. Armitage suuntaus testiä käytettiin havaitsemaan suuntaus keskimääräinen ikä puhkeamista poikki genotyyppiryhmien. Sillä rs12914385 Riskigenotyyppi, homotsygoottinen kantajia oli keskimääräinen ikä diagnoosin 64,7 vuotta verrattuna 65,7 ja 66,4 vuotta vuonna heterotsygoottianalyysiin ja villin tyypin genotyyppi harjoittajat vastaavasti (

P

= 0,0001). Vastaava keskimääräinen ikäisille diagnoosin rs8042374 genotyypin olivat 65,5, 66,4 ja 66,8 vuotta, vastaavasti (

P

= 0,003). Nämä erot pysyivät tilastollisesti merkitsevä korjauksen jälkeen sukupuoli ja CPD ja kesto tupakoinnin käyttämällä lineaarista mallinnusta. Mediaani tupakointi kesto harjoittajien riskin alleeleissa rs12914385 tai rs8042374 oli 1 vuosi suurempi kuin ei-kantajat (44 vs. 43 vuoden ajan ja 43 vs 42 vuotta, vastaavasti), vaikkakin ei-merkitsevä.

vaikutus 15q25 genotyypin keuhkosyövän koskaan tupakoimattomilla

koskaan tupakoineet vertailu genotyypin taajuuksia tapausten ja kontrollien ei ilmennyt näyttöä siitä keuhkosyövän riski vaikuttaa joko rs12914385 tai rs8042374 genotyypin (taulukko 2). Tutkimme mahdollisuutta, että 15q25 genotyyppi saattavat vaikuttaa alkamisiällä keuhkosyövän koskaan tupakoineet. Sillä rs12914385 Riskigenotyyppi, homotsygoottinen kantajia oli keskimääräinen ikä diagnoosin 65,8 vuotta verrattuna 65,6 ja 66,0 vuotta vuonna heterotsygoottianalyysiin ja villin tyypin genotyyppi harjoittajat vastaavasti (

P

= 0,99). Vastaava keskimääräinen ikäisille diagnoosin rs8042374 genotyypin olivat 66,8, 64,1 ja 66,2 vuotta, vastaavasti (

P

= 0,31).

maksimoimiseksi mahdollisuus tunnistaa yhdistyksen välillä 15q25 genotyypin ja keuhkosyövän koskaan tupakoineet teimme meta-analyysi keskittämällä tutkimuksessa aiemmin julkaistu tapaus-verrokki tutkimuksissa. Me haetaan 95 tutkimukset käyttämällä hakukriteerejä (kuvio 1). Viisi näistä 95 tutkimusten tavannut ennalta määriteltyjen kriteerien sisällyttämistä; kaksi perustuivat valkoihoisten [10], [11], yksi japanilainen väestöstä [18], ja kaksi raportoitu tapausverrokkitutkimukset useilta maista [2], [19]. Esittämät tiedot Amos et al [1] on syrjäyttänyt nykyisen tutkimuksen ja näin ollen ei analysoitu. SNP rs16969968 ja rs1051730 olivat kukin genotyyppi on viisi julkaistut tutkimukset ja rs8034191 yhdessä. Kuten rs12914385, rs1051730 ja rs8034191 ovat korreloi voimakkaasti rs16969968 (

D

’= ,98-+1,00 ja r

2 = 0,81-0,98, joka perustuu HapMap CEU) kunkin SNP voidaan pitää välityspalvelimia toiseen. Vaikka vähäinen alleelifrekvenssien rs1051730 ja rs16969968 ovat alhaisempia Japani (0,013, 0,013) kuin valkoihoisilla (0,35, 0,35), haplotyyppi määritelty riski SNP alleeleista on kumppaniaan keuhkosyöpä riski Japanin väestöstä [18]. Koska voimakas korrelaatiot SNP genotyyppiä me syystä katsotaan rs8034191, rs1051730, rs16969968 ja rs12914385 tulisi määritellä yhden geneettinen lokus ja teki meta-analyysi kuudessa tutkimuksessa tältä pohjalta. Yhdessä nämä viisi tutkimukset ja tutkimuksessamme tarjotaan tietoa yhteensä 2405 ei-tupakoitsija keuhkosyöpää ja 7622 tarkastuksia. Meta-analyysi näistä kuudesta tutkimuksissa ei ilmennyt näyttöä tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä 15q25 genotyypin ja keuhkosyövän riskiä ei-tupakoitsijoilla; OR = 1,06 (95% CI: 0,99-1,15,

P

= 0,12) (kuvio 2). Oli kuitenkin Tutkimusten välisten heterogeenisuus (

P

het

= 0,008, I

2 = 68%), ja yhdistettiin OR alla satunnaisvaikutusten malli oli 1,09 (95% CI: 0,94 -1,28,

P

= 0,26). Tutkimusten välisten heterogeenisuus oli pääosin peräisin sisällyttämistä japanilainen tutkimus. Jättämällä tämä tutkimus Analyysin Tutkimusten välisten heterogeenisuus oli ei-merkitsevä mutta yhdistys säilyi ei-merkitsevä, joiden yhdistetty OR 1,05 (95% CI: 0,97-1,13,

P

= 0,20;

P

het

= 0,06, I

2 = 56%). Julkaisua ei bias löytynyt tarkastelemalla joko suppilon juoni tai muodollinen Egger testi (

P

= 0,34).

Laatikot edustavat OR piste arvioiden niiden alueiden ollessa kääntäen verrannollinen varianssi paino arvio. Vaaka viivat edustavat 95%: n luottamusväli. Diamond (ja katkoviiva) edustaa yhteenveto OR laskettu alle kiinteiden vaikutusten malli, jossa 95%: n luottamusväli antamia sen leveys. Yhtenäinen pystyviiva on nolla-arvo (OR = 1,0).

Keskustelu

Vaikka yhdistyksen välillä 15q25 vaihtelua ja keuhkosyövän riskiä on nyt vakiintunut ei tällä hetkellä ole yksimielisyyttä suhteellisesta vaikutuksesta muunnoksia taipumus polttaa vs. suora karsinogeeninen vaikutus. Tässä tutkimuksessa olemme suorittaneet yksityiskohtainen analyysi 15q25 variantteja, nikotiiniriippuvuus ja keuhkosyövän riskiä väestöpohjaisen sarjan keuhkosyöpää perehtyä lähtökohdat tämän syövän -alueella.

Vahvista edellinen havaintoja vahva suhde kahden 15q25 loci selityksin mukaan rs12914385 ja rs8042374 sekä nikotiiniriippuvuus ja keuhkosyövän riskiä. Huomasimme, että kunkin lokuksen tupakoitsijoille kuljettaa kaksi kopiota Riskimuodon savustettu keskimäärin kaksi CPD kuin homotsygoottinen kuin riskin alleelit.

Suuri osa väitettä, että 15q25 vaihtelu on suora vaikutus keuhkosyövän riskiä eikä pelkästään ollessa välityspalvelinta tupakointi tulee havainto, että keuhkosyöpä yhdistys ei lasketa mukaan suhde tupakoinnin määrä. Soveltamalla Doll ja Peto malli [20] annos-vaste-suhde tupakointi ja keuhkosyöpä vuotiaista 16-25 tupakoinnin 40 CPD, Brennan ja työtoverit arvioitu, että 1,2 ero CPD välillä rs16969968 homozygoottien johtaa vain 9%: n nousu keuhkosyövän riskiä [9]. Tämä on huomattavasti vähemmän kuin havaitun assosiaation rs16969968 ja keuhkosyövän riskiä. Vaikka olemme huomanneet, että oikaisu CPD oli vähän vaikutusta arviointiin keuhkosyövän riski liittyy 15q25 variantteja, se on johdonmukaisesti osoitettu, että sekä miehillä että naisilla, kuinka monta vuotta tupakoinnin on paljon tärkeämpää kuin CPD ennakoinnissa keuhkosyövän riski [20], [21]. Vuonna Peto ja Doll mallin keuhkosyövän riskiä miehillä vuotiaista 40-79 vuotta on verrannollinen (CPD + 6)

2. (ikään 22,5)

4.5 [20]. Tässä mallissa jopa 1,0 CPD ero osuus havaitun eron keuhkosyövän riskiä, ​​jos genotyyppi vaikuttaa keston tupakoinnin 1 vuoden yli 30 vuoden ajan. Aiemmin on osoitettu, että

CHRNA3-CHRNA5

variantit vaikutuksen varhain tupakoinnin [22] ja viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että 15q25 genotyyppi vaikuttaa kykyyn lopettaa tupakointi [23]. Siksi on todennäköistä, että kantajia 15q25 riskin genotyyppien savuttaa enemmän johdonmukaisesti pidemmällä aikavälillä ja enemmän jatkuvaa tupakointikäyttäytymiseen. Vaikka emme löytäneet vahva suhde kesto tupakoinnin ja genotyypin keuhkosyöpää Tutkimuksemme havainnot ovat yhdenmukaisia ​​tämän hypoteesin.

Liian esitys 15q25 riskin alleelien perinnöllistä keuhkosyöpää ja yhdessä varhain alkanut tauti on ehdotettu saada näyttöä suorasta vaikutuksesta muunnoksia keuhkosyövän riskiä. On kuitenkin hyvin tunnettua, että tupakointi käyttäytyminen on suuri periytyvyys (0,5-0,7) [24]. Koska suhteellinen riski sairastua keuhkosyöpään liittyy tupakointi on -30 [25] familiaalinen keuhkosyövän riskiä välittömästi johtuvat perinnöllinen taipumus tupakoida on ~1.4 jos 10% -25% väestöstä johdonmukaisesti tupakoi. Kuten 15q25 locus mitään yliedustettuina varianttien familiaalinen tai varhain alkanut keuhkosyöpä voidaan helposti osuus kautta välillisen mekanismin. On huomionarvoista tässä suhteessa, että vaikka 15q25 riski vaihtoehdot liittyivät varhain alkanut tauti tupakoitsijoilla tällaista yhdistys nähtiin koskaan tupakoi keuhkosyöpää. Lisäksi otetaan huomioon, että familiaalinen suhteellinen riski sairastua keuhkosyöpään on -1,7 [26], geneettisesti määräytyvä tupakointikäyttäytymiseen todennäköisesti edistää merkittävästi havaittua klusterointi keuhkosyöpään.

Suunnittelu Tutkimuksemme on hyvin samankaltainen muut tapausverrokkitutkimukset jotka ovat aiemmin tutkineet suhdetta Monimuotoinen vaihtelua ja keuhkosyövän riskiä. Vaikka tiedot keuhkosyöpää diagnoosit ovat peräisin histologinen kirjaa, yksityiskohtia tupakointikäyttäytymiseen saatiin läpi itsehallinnollinen kyselylomakkeet; Näin on laadullinen ero kestävyys näiden kahden päätepisteen käytetään analyysimme. Itse ilmoitettu tietoa tupakoinnin käyttäytymistä useita vuosikymmeniä sitten on luonnostaan ​​ongelmallinen. Savukkeiden käyttö on osoitettu olevan yleisesti alle ilmoittamat tupakoitsijoista tutkimuksissa jotka korreloivat itse ilmoitetuista savuke käytettäväksi kotiniini tasoilla [27]. Jos pienemmiksi Tupakointi tai savukkeiden kulutusta eroaa tapausten ja kontrollien välillä tämä on potentiaalinen merkittävää harhaa saataisiin aikaan suora assosiaatio 15q25-lokuksen ja keuhkosyövän riskiä. Tämä on erityisen huolestuttavaa, koska 15q25 genotyyppi vaikuttaa tupakoinnin käyttäytymistä. Rinnalla nämä kysymykset on osoitettu, että kantajia riski varianttien poimia enemmän karsinogeeninen nitrosamiinia savuketta kohden annosta [28]. Vaikka itse raportoitu CPD on mahdollistanut yhdistyksen välillä 15q25 ja tupakointi osoitettava, vaikka tarkasti arvioida CPD ei riittävästi oteta huomioon karsinogeeninen kuormaa. Ottaen huomioon tämän, yksinkertaisia ​​säätöjä käyttäen itse ilmoitettu CPD mittarit on todennäköisesti optimaalisia kiusanteko ulos suoria vaikutuksia keuhkosyövän riskiä ja se ei ehkä ole yllättävää, että vaikutus koot monta 15q25 keuhkosyövän yhdistysten näkyvät suhteellisen muuttumattomana, kun yksinkertaisia ​​säätöjä tehdään . Tulevaisuuden epidemiologisissa tutkimuksissa pyritään osoittamaan suoraa vaikutusta 15q25 keuhkosyöpään riski olisi otettava huomioon merkittävät mahdollisuudet kysymys sekoittava tutkimuksessa suunnittelussa.

Vahvin epidemiologisia tietoja tukevat suoraa roolia geneettinen vaihtelu on 15q25 kuin riskitekijä keuhkosyövän on toimivat osoitus yhdistyksen in koskaan tupakoineet. Vaikka meidän oma tutkimus ei ole koskaan tupakoineet oli suhteellisen pieni, se oli -80% teholla osoittamaan keuhkosyöpä yhdistys olettaen OR = 1,3. Vaikka tämä vaikutus koko on verrattavissa nähty keuhkosyöpä yhdistys tupakoitsijat se voidaan vakiinnuttaa että suoria yhdistys voi olla vaatimaton. Kuitenkin meta-analyysi teimme pystynyt osoittamaan merkittävää suhdetta huolimatta yli 80% teholla näyttää suhteellinen riski 1.1. Jos siis on suora vaikutus 15q25 keuhkosyöpään riski on todennäköisesti varjostaa välillinen vaikutus.

Vaikka tiedot siten suosii epäsuora vaikutus 15q25 variaatio keuhkosyövän riskiä emme voi täysin sulkea pois mahdollisuus välitön vaikutus. Koetinkivi todistaa välitön vaikutus on todennäköisesti riippuvaisia ​​biologisia määrityksiä. Todisteet siitä, että nikotiini on joko karsinogeenisia tai co-karsinogeenisia tai toimii kasvain promoottori keuhkosyöpä tukisi uskottavuuden suora suhde 15q25-lokuksen ja keuhkosyövän riskiä. On näyttöä siitä, että variantit alueella liittyy vähentynyt ilmentyminen

CHRNA5

keuhkoihin ja että

CHRNA5

ilmentyminen on suurempi keuhkosyövässä suositaan aina suora merkitys [29]. Vaikka SNP rs16969968 on ei-synonyymi SNP aiheuttaa D398N substituutio

CHRNA5

ja samalla 398N aiheuttaa alentunutta vastetta nikotiinin agonisti [30], joka on suora rooli tämän variantin keuhkosyöpä biologian ei ole toistaiseksi on osoitettu. Lisäksi tähän mennessä tietoja suora vaikutus nikotiinin keuhkosyöpään biologia on niukkaa ja epäjohdonmukaista (tarkistetaan [31]).

Yhteenvetona tulokset analyysien vahvistavat vahva suhde 15q25-lokuksen ja molemmat tupakointi ja keuhkosyövän riskiä. Kuitenkin meidän havainnot eivät anna näyttöä suoraa vaikutusta 15q25 keuhkosyöpään riski ja on mahdollista selittää yhdistyksen tupakoitsijoilla kautta vaikutus tupakointikäyttäytymiseen. Väite suoran vaikutuksen muunnoksia keuhkosyövän riski on tällä hetkellä heikko ja tämä saisi haitata yhteisiä pyrkimyksiä vähentää keuhkosyöpä keventämistä kansanterveystoimet tupakoinnin vähentämiseksi. Koska 15q25 vaihtelu vaikuttaa nikotiiniriippuvuus on mahdollista, että määrittämällä 15q25 genotyyppi voi olla terveydenhuollon apuohjelma auttaa räätälöinti tupakoinnin lopettamiseen strategioita.

URL-osoitteet

R Suite löytyy osoitteesta http: //www.r-project.org/

HAPMAP: https://www.hapmap.org/

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0019085.s001

(DOC) B Kaavio S1.

PRISMA vuokaavio.

doi: 10,1371 /journal.pone.0019085.s002

(DOC) B

Kiitokset

Haluamme kiittää kaikkia henkilöitä, jotka osallistuivat tähän tutkimukseen ja kliinikot jotka ottivat osaa geelikapselit konsortio.