Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

peräsuolen syöpiä (CRC), jossa mikrosatelliitti epävakaus (MSI) liittyvät ennuste oli hyvä ja korkea tiheys kasvaimeen tunkeutuvia lymfosyyttejä (TIL). Olemme sitoutuneet määrittämään yhteys TIL tiheydet ja MSI CRC histologisia ominaisuuksia.

Potilaat ja menetelmät

Käyttäen kudossiruina, T-solujen alaryhmästä tunkeutuminen, mukaan lukien T-solut (CD3), sytotoksiset T-solut (CD8) ja säätelijä-T-solujen (FoxP3) tutkittiin 86 MSI CRC. Me erikseen analysoitu TIL on strooman ja epiteelin osastojen kasvain keskustassa, kasvaimen invaasio marginaalin ja niihin liittyvien normaalia kudosta.

Tulokset

FoxP3 + TIL tiheys kasvain keskustassa strooman osastoon, löysimme voimakas negatiivinen korrelaatio T4 vaiheessa (p = 0,01), solmu invaasio (p 0,001) ja VELIPI (verisuonten emboli, imusuonten invaasio ja perinervous invaasio) kriteerit (p = 0,002).

Johtopäätös

vahva korrelaatio säätelevien T-solujen tiheyden ja ilman VELIPI kriteerien ehdottaa, että tämä alaryhmä T-solujen on ensisijaisesti liittyy vähemmän invasiivisia kasvaimia.

Citation: Tougeron D, Maby P, Elie N, Fauquembergue E, Le Pessot F, CORNIC M, et al. (2013) Regulatory T lymfosyytit liittyi vähemmän aggressiivinen histologisen ominaisuudet mikrosatelliitti-Epävakaa kolorektaalisyövissä. PLoS ONE 8 (4): e61001. doi: 10,1371 /journal.pone.0061001

Editor: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, Korean tasavallan

vastaanotettu: 19 joulukuu 2012; Hyväksytty 5 maaliskuuta 2013 Julkaistu: 15 huhtikuu 2013

Copyright: © 2013 Tougeron et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Taloudellinen tuki saatiin Inserm – Ylä-Normandia (s Maby palkka), ja Ligue Contre le Cancer de Seine-Maritime (reagenssit). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Äskettäin isännän immuunivaste on osoitettu olevan tärkeä rooli päätettäessä lopputulokseen potilailla, joilla peräsuolen syöpä (CRC). Pages

et al

ovat osoittaneet, että suuri tiheys soluttautua muisti-T-solujen kasvain liittyy ilman histologista merkkiaineiden jatkuvaa hyökkäystä, jota kutsutaan myös VELIPI (verisuonten emboli, imusuonten invaasio ja perinervous hyökkäys) perusteet ja paremmalla eloonjäämiseen [1], [2]. Lisäksi kasvaimen infiltroituneen lymfosyyttien (TIL) tiheys näyttää olevan parempi ennuste arvo kuin TNM [3], ja jotkut T solualapopulaatioiden on osoitettu liittyvän parempaan CRC kliinisistä tuloksista, kuten sytotoksiset T-solut (CD8 +) , Th17 auttaja-T-soluja ja enemmän ristiriitaisesti, säätelijä-T-solujen (FoxP3 +) [3] – [5].

Mielenkiintoista, kasvaimia esittää mikrosatelliittien epävakaus (MSI) tai replikaatiota virhe fenotyyppi ovat histopatologisesti ominaista korkea TIL tiheys [6] – [8]. Nämä kasvaimet on yleistä parempaan ennusteeseen vähemmän tauti uusiutuu ja parempi eloonjäämisaste kuin muita CRC vastine, jossa mikrosatelliittimarkkereita vakaa fenotyyppiin [9], [10]. MSI fenotyypin, havaittiin noin 12% peräsuolen syöpiä, johtuu inaktivaatio DNA mismatch korjaus (MMR) järjestelmä

11, joka johtuu joko somaattisen epigeneettiset muutos, tai ituradan muuttamista (Lynch oireyhtymä) [11 ]. MMR inaktivaatio vaikuttaa nukleotidin toista replikointi ja voi johtaa sukupolven neo-proteiinien hajoaa neo-peptidejä esitellään HLA-molekyylejä. Näin ollen, sitä parempi ennuste microsatellite epävakaa paksusuolen ja peräsuolen syöpiä voidaan ainakin osittain selittää läsnä TIL, jotka voivat olla ominaisia ​​tiettyjen kasvainsolujen peptidejä, jotka johtuvat microsatellite epävakaus [12], [13]. MSI kasvaimet ovat korkeampia CD8 + ja FoxP3 + TIL kuin MSS kasvaimia, mutta harvat julkaistu tutkimuksia MSI CRC raportoivat ristiriitaisia ​​tuloksia näistä TIL ennusteen arvoja [4], [8], [14] – [18]. Lisäksi MSI CRC, vain CD8 + intraepiteliaalisten lymfosyytti tiheys on täysin tutkittu ilman strooman lymfosyytteihin ja muut T-solujen osapopulaatiosta [14], [19].

Immuunijärjestelmä solutiheys saattaa olla ennusteen arvioinnissa, ja siksi kliinisesti merkittävänä, erityisesti lääkemääräystä adjuvanttihoitoa MSI CRC. Mutta tietojemme mukaan tähän saakka mikään tutkimus on tutkinut, suuri joukko potilaita, välisen yhteyden eri TIL alaryhmien strooman ja epiteelin osastoja, ja ennusteen tai kasvaimen histologisen ominaisuuksia, MSI CRC. Tässä tutkimuksessa olemme analysoineet yhteensä T-solujen, sytotoksisten T-solujen ja säätelevien T-solujen kasvain tunkeutuminen MSI CRC ja yrittivät luoda linkki näille immuunijärjestelmän solupopulaatioiden.

Materiaalit ja menetelmät

potilaiden valinta ja mikrosatelliittimerkkien epävakaus arviointi

meidän laitos, mikrosatelliittien epävakaus on analysoitu kaikki CRC vuodesta 2003. kunkin potilaan perimän DNA uutettiin pariksi kasvain ja normaali peräsuolen kudoksiin. Mikrosatelliittimarkkereita epävakaus arviointi suoritettiin vertaileva analyysi näistä DNA-näytteiden avulla viiden konsensus mononukleotidi toistoja (

BAT25

,

BAT26

,

NR21

,

NR22

ja

NR24

) [20]. Mikrosatelliitti epävakaus (MSI) määriteltiin läsnäolo epävakauden vaikuttaa vähintään kaksi markkereita (vastaa tosiasiassa MSI korkea kasvaimia vain). Meidän laitoksen eettisen komitean (Comité de suoja des personnes Nord-Ouest I) hyväksyi tutkimuksen ja luopua tarvetta tietoisen suostumuksen koska taannehtivuus tutkimuksen. Mukaisesti Ranskan lainsäädännön, kirjallinen suostumus oli järjestelmällisesti saatu varten DNA yhteensopimattomuuden korjausjärjestelmä ituradan mutaatio analyysit, jotka suoritettiin lääkinnällisiin tarkoituksiin.

Potilaiden ja kasvainten ominaisuuksiin, ja kliinistä hyötyä

Potilaan ja kasvain lähtötilanteen ominaisuudet kerättiin. Lisäksi kunkin kasvaimen histologinen merkkiaineiden jatkuvaa hyökkäystä vastaavat VELIPI kriteerit määritettiin patologi tutkinta [1].

Kaikki potilaat alle kuudenkymmenen vuoden vanha ja /tai suvussa Lynch oireyhtymä kasvaimien kirjoon oli osoitettu oncogenetic kuulemiseen. Näillä potilailla, kun läsnä on vahingollinen ituradan DNA yhteensopimattomuuden korjausjärjestelmä geenimutaatio haettiin pois.

Tauti toistumisen arvioitiin 3 kuukauden välein kahden ensimmäisen vuoden ja kuuden kuukauden välein seuraavien kolmen vuoden aikana. Follow-up tiedot päivitettiin joulukuussa 2011.

kudossiruina ja immunohistokemia

kudossiruina (TMA) koostuvat parafiiniblokit jossa jopa 1000 erillistä kudosta ytimiä kootaan ryhmäksi tavalla mahdollistavat useiden histologisten analyysien jälkeen immunovärjäyksen. Kunkin kasvain, neljän säikeen 0,6 mm halkaisijaltaan otettiin kasvain keskustassa, hyökkäyksen marginaali, ja neljä lisäytimiä otettu kaukainen histologisesti normaalin paksusuolen limakalvo (Tissue ryhmittäjällä, Alphelys, Ranska). Kaikki analyysit suoritettiin surgicaly resektoitiin ensisijaisen CRC ennen kemoterapiaa. Area Crohnin kuten lymfaattisessa vastaus jätettiin TMA rakentamisen ja analyysejä. Kahdeksan TMA Tässä tutkimuksessa käytetty sisälsi yli 1000 sydämiä Mikrosatelliittimarkkerien epävakaa CRC. Neljä um: n paksuisia leikkeitä leikattiin TMA lohkot ja käytetään immunohistokemia perustuu CD3 (T-solu), CD8 (sytotoksinen T-solu) ja FoxP3 (säätelijä-T-solu) värjäys. Formaliinikiinnitetyt kudokset poistettiin parafiini ja lämmön epitooppisup- haku suoritettiin käyttäen höyrystimen. Laseja inkuboitiin hiiren monoklonaalisten vasta-aineiden, anti-CD3 (DAKO, Carpentria, CA) laimennettuna 1/50 32 min, anti-CD8 (DAKO, Carpentria, CA) laimennettuna 1/50 32 min, ja anti-FoxP3 (Abcam , Cambridge, MA) laimennettuna 1/50 32 min, mukaan valmistajan ohjeiden. Kunkin osion, hiiren primaarinen vasta-aine ja sekundaarinen anti-hiiri-vasta-aineen ilmoituksen käytettiin. Sekundaarinen vasta-aine on kytketty suoraan HRPO entsyymin (piparjuuren-peroksidaasi, DAKO) ja laitettiin 15 min. Väri paljastettiin käyttäen DAB kromogeenilla (Diaminobenzine) ja H2O2 (vetyperoksidi) sovellus.

kvantifiointi tunkeutuvia lymfosyyttejä

Dia oli skannattu Mirax Scan®. Chips’N Edullisia TMA-analyysi ohjelmaa käyttäen Aphelion 3,2 (ADCIS, Hérouville St Clair, Ranska), oli optimoitu tunnistamaan jokaisen siru TMA virtuaalisen dia ja jotta voisimme rajata soluton alueilla, strooman ja epiteelin osastojen kullekin ydin. Kiinnostavilla alueilla eli strooman ja epiteelin, olivat käsin rajattuja sisällä ei-pahanlaatuinen (4 ydintä), kasvain keskus (4 ydintä), ja invaasio marginaali (4 ydintä) sivustoja kullekin potilaalle. Sen jälkeen vähennys- ja soluton alueiden suhdelukua immunovärjättiin alueiden ja koko kudoksessa alue alueet lasketaan automaattisesti (kuva 1).

Esimerkkejä kasvaimen keskustan pelimerkkejä CD3 (A), CD8 (B) ja FoxP3 (C ) värjäys. Vasen paneelit ovat esimerkkejä korkea TIL tiheydet ja oikea paneelit ovat esimerkkejä matalan TIL tiheydet. Strooman on ympyröity punaisella, epiteelin sininen, ja mustat alueet eivät kuulu. Merkityillä alueilla, jotka otetaan huomioon laskettaessa lymfosyyttien tunkeutuminen sisään tiheys on ympyröity keltaisella. Kaikki tiedot hankittiin Chip n N Edulliset TMA-analyysi ohjelmaa.

TIL kvantitatiivinen annettiin jonka prosenttiosuuksia pintojen leimattiin vasta-aineita. Visuaalinen analyysi näytteistä 10 potilasta sai meidät arvioivat, että yksi prosentti kasvain- soluttautua lymfosyyttien värjäytymistä vastasi noin 350 TIL /mm

2. Kasvaimissa mucinous erilaistumista TIL tiheydet laskettiin ulkopuolella mucinous alueilla.

Tilastollinen analyysi

T-testiä käytettiin testissä yhteydestä kasvainten ominaisuuksiin ja TIL tiheys. Tautivapaa elinaika (DFS) arvioitiin alkaen leikkauksesta päättymiseen asti dokumentoitu uusiutuminen tai Viimeisimmässä seurannassa tasalla. Survival käyrä määritettiin käyttäen Kaplan-Meier-menetelmällä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin kahden puolen merkitys arvo 0,05, käyttäen Statview ohjelmistoa (Statview for Windows, SAS Institut Inc., versio 5.0).

Tulokset

Potilaiden ja kasvain Ominaisuudet

yhteensä 106 CRC kanssa microsatellite epävakaus (kaksi potilasta kehitti 2 synkroninen kasvaimia), joille oli tehty leikkaus tammi 2003 ja joulukuussa 2009 alun perin mukana. Osa potilaista sai myöhemmin poistettiin analyysistä puuttumisen vuoksi kasvaimen näytteen tai kliinistä tietoa. Kahdeksankymmentäkuusi potilasta vielä mukana lopullisessa tutkimuksessa (taulukko 1). Mean potilaan ikä oli 68,6 ± 17,5 vuotta. Kolmekymmentä potilasta testattiin MMR geenin ituradan mutaatioita. Kahdeksantoista potilaista (24,4%) esitteli Lynch oireyhtymä, jotka on määritelty, kun läsnä on vahingollinen ituradan MPR mutaatio (16 potilasta) tai esitys täyttää Amsterdamin kriteerit potilailla, joilla ei ituradan MMR mutaatio (2 potilasta).

suurin osa kasvaimista olivat TNM II tai III (74,4%) ja oikeassa paksusuolessa (63,9%) (taulukko 1). Noin puolet kasvainten oli VELIPI kriteerit (45,3%) ja 12,7% oli mucinous kasvaimia, määritellään kasvaimista mucinous erilaistumista, jotka edustavat vähintään 50% kasvaimen kokonaistilavuus; 25,3% kaikista kasvaimista oli joitakin mucinous erilaistumista osuus on alle 50% koko kasvaimen (alle 20% lähes puolet näistä kasvaimista, ja välillä 20 ja 40% muille). Vain 16 (18,6%) potilaista oli uusiutunut jälkeen seuranta-ajan mediaani oli 25,0 ± 5,7 kuukautta. Sitten mediaani DFS ei saavutettu. Kolmen vuoden DFS oli 78,7%. Mediaani kokonaiselossaoloaika (OS) oli 72,1 ± 11,3 kuukautta ja kolmen vuoden OS oli 60,2%.

Kasvain-tunkeutuvia lymfosyyttejä

CD3 +, CD8 +, ja FoxP3 + T-solut pääasiassa lokalisoitu strooman osaston (kuvio 2). Merkittävästi korkeampi yhteensä T-solujen tiheyden havaittiin kasvaimen verrattuna normaaliin paksusuolen kudoksiin (p 0,05, tuloksia ei ole esitetty), kuten on jo raportoitu.

13 sisällä kasvain ja normaaleissa kudoksissa, CD3 +, CD8 + ja FoxP3 + TIL tiheydet olivat korkeampi strooman kuin epiteelissä (p 0,01 kaikille markkereita) (kuva 2). Lisäksi, oli voimakas positiivinen korrelaatio CD3 +, CD8 + ja FoxP3 + TIL tiheydet havaittiin sekä kasvaimen keskustasta ja hyökkäyksen edessä, riippumatta osaston (p 0,01, tuloksia ei ole esitetty). Moroever oli korkeammat CD8 + TIL densitites in leviämisrintamassa kuin kasvaimen keskelle (p 0,05), mikä ei päde CD3 + ja FoxP3 + TIL tiheydet. Ei ollut eroa TIL densitites potilailla, joilla on tai ei ole Lynch oireyhtymä.

pylväsdiagrammein edustavat prosenttiosuudet pintojen merkitty CD3, CD8 ja FoxP3 immuunivärjäyty- strooman (stro) ja epiteelin (ep) osastoja, kasvaimen keskusta (TC) ja hyökkäyksen edessä (IF) kudoksiin. Keskivirheet annetaan baareissa. CD3 + TIL tiheydet olivat vastaavasti 2,2 ± 2,5% kasvain keskustassa epiteelin osastoon, 6,4 ± 5,1% kasvain keskustassa strooman osastoon, 2,3 ± 2,5% hyökkäyksen edessä epiteelin lokero, 7,2 ± 6,1% hyökkäyksen edessä strooman lokero. CD8 + TIL tiheydet olivat vastaavasti 1,52 ± 2,0% kasvaimen keskustassa epiteelin osastoon, 2,9 ± 2,7% kasvain keskustassa strooman osastoon, 1,8 ± 2,4% hyökkäyksen edessä epiteelin lokero, 3,3 ± 3,0% hyökkäyksen edessä strooman lokero. FoxP3 + TIL tiheydet olivat vastaavasti 0,13 ± 0,12% kasvaimen keskustassa epiteelin osastoon, 0,59 ± 0,53% kasvaimen keskustassa strooman osastoon, 0,14 ± 0,14% vuonna hyökkäyksen edessä epiteelin lokero, 0,63 ± 0,58% vuonna hyökkäyksen edessä strooman lokero.

välisestä assosiaatiosta TIL tiheydet ja kliinis muuttujat

Etsimme korrelaatiota TIL tiheydet eri osastojen ja useita eri kliinis muuttujien ( 60 vuotta verrattuna ≤ 60 vuotta huonosti verrattuna hyvin /kohtuullisesti erilaistunut kasvaimia, peräsuolen /vasen paksusuolen versus oikealle paksusuolen kasvainpaikantumisen, seinä invaasiota (T4 vs. T1-3), solmu invaasio (N + vs. N0), histologinen merkkiaineiden jatkuvaa invaasion (VELIPI kriteerit), vaiheet I-II vs. III IV). CD3 + TIL tiheys kasvaimen keskelle epiteelin laatikolla on yhteydessä huonoon erilaistumiseen (p = 0,01, tuloksia ei ole esitetty). CD3 + TIL tiheys muissa osastoissa ja CD8 + TIL tiheys kaikissa osastoissa, ei ollut korrelaatiota kliinistä tietoa. Päinvastoin, FoxP3 + TIL tiheys kasvaimen keskelle strooman laatikolla oli vahvasti negatiivisesti yhteydessä T4 vaiheessa (p = 0,01), solmu invaasio (p 0,001), VELIPI kriteerit (p = 0,002) ja vaiheiden III-IV (p 0,001 ) (taulukko 2). Ei ollut mitään korrelaatiota FoxP3 + TIL tiheys jossakin toisessa osastossa ja kliiniset tiedot.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa sitoutui alun perin arvioida ennustetekijöiden arvot eri TIL (CD3 +, CD8 + , FoxP3 +) tiheydet peräsuolen syöpiä microsatellite epävakautta. Vuonna univariate analyysi, solmu invaasio (p = 0,002) ja VELIPI kriteerit (p = 0,004) olivat ennustava DFS, mutta ei CD3 +, CD8 + ja FoxP3 + TIL tiheydet (tuloksia ei ole esitetty). Vaikka suuri joukko potilaita (n = 106) oli luotettava tutkia eri histologisia piirteitä CRC kanssa microsatellite epävakaus, ei ollut riittävää suorittaa vankka tilastollinen analyysi koskee selviytymistä. Todellakin, koska tämä syöpä on hyvä ennuste, vain harvat potilaat (n = 16) oli uusiutunut eikä korrelaatiota tahansa TIL asukastiheys ja DFS voitiin havaita. Kuitenkin löysimme vahvan negatiivisen korrelaation FoxP3 + TIL tiheys kasvaimen keskelle strooman lokero ja aggressiivisempia kasvaimen ominaisuuksia: seinä invaasio, solmu invaasio ja VELIPI kriteerit, mikä viittaa siihen, että säätelijä-T-solujen tuumorin sisällä voisi liittyä rajallinen syöpäsolujen leviämistä mahdollisia.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että CD8 + T-solut, joiden katsotaan olevan suurimman osan intraepiteelisiin infiltraatti, liittyy parempi eloonjäämisen CRC [21] – [24]. Lisäksi yleinen CD8 + TIL infiltraatiota osoittautui tiheämpää MSI CRC kuin MSS CRC todennäköisesti ilmentymisen vuoksi MSI kasvainsolujen lukukehyksen johdettu immunogeeninen neoantigeenien [13] – [17]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että selviytyminen etu MSI CRC voi olla, ainakin osittain, johtuu lisääntyneestä CD8 + sisäinen kasvain T-soluvasteen, kohdennettuja näitä neoantigeenien. Kuitenkin meidän ei tutkimuksessa yhdistyksen välillä CD8 + soluttautua tiheyden ja paremman ennusteen MSI CRC. Olisi mielenkiintoista arvioida toimivuutta CD8 + TIL koska jotkin kliiniset havainnot viittaavat heikentynyt toiminta CD8 + TIL MSI CRC [25], [26].

Toinen tärkeä TIL alaryhmästä koostuu CD4 + T solut. Valitettavasti tähän asti, emme ole pystyneet analysoimaan CD4 + T-solujen populaatio, vaikka tehokkaita CD8 + sytotoksiset vasteet edellyttävät apua CD4 + T-soluja. Itse kesken eri anti-CD4-vasta-aineiden yritimme ulos, ei ainuttakaan sallitaan värjäystä hyvälaatuisia joka olisi käyttökelpoinen osalta TMA ja yhteensopivia meidän kuva-analyysiin ohjelmisto. CD4 + T-solut näyttävät lisääntynyt kasvaimia verrattuna normaaleissa kudoksissa [27] ja alhainen CD4 + infiltraatiota voi liittyä parempi eloonjäämisen [28], [29], joka on edelleen kiistanalainen [5]. Tämä havainto voidaan selittää sillä, että CD4 + T-solut edustavat heterogeeniseen populaatioon, joka sisältää sekä aktivoitu auttaja-T-solujen erilaisia ​​toimintoja, ja säätelijä-T-soluja.

Suuri kiinnostus on viime aikoina esitetty FoxP3 + T-solut, jotka on sääntelyn toimintoja immuunivastetta. Tämä lymfosyyttipopulaatiossa on tunnusomaista erityksen immunosuppressiivisten sytokiinien (TGF-ß ja IL-10) ja molekyylien ekspressiota, kuten CTLA-4 (sytotoksiset T-lymfosyyttien antigeeni 4), jotka estävät aktivaatiota ja proliferaatiota CD4 + ja CD8 + T-soluja [30 ]. Korkea tiheys säätelijä-T-solujen on havaittu usein imusolmukkeisiin ja kasvainten CRC potilaille kuten myös veressä, verrattuna terveisiin yksilöihin [31] – [33]. Aluksi joissakin tutkimuksissa havaittu korrelaatiota korkea FoxP3 + TIL tiheys ja huonon ennusteen CRC [4], [34]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin yllättäen havainneet, että tämä soluttautua saattaa liittyä hyvä ennusteeseen [33], [35] – [37]. Tähän mennessä vain Michel

et al

ovat arvioitu perusteellisesti läsnäoloa solujen MSI CRC [38]. He havaitsivat korkeampi FoxP3 + tunkeutumaan sisään MSI CRC kuin MSS CRC. Kuitenkin yhteys ennuste ei ole tutkittu. Tutkimuksessamme MSI CRC, FoxP3 + TIL tiheys oli selvästi liittynyt vähemmän invasiivisia kasvain ominaisuuksia, erityisesti ilman VELIPI kriteerit, ja siksi voitaisiin epäsuorasti liittyä parempaan ennusteeseen. Tämä tulos oli odottamaton ja voi jopa vaikuttaa ristiriitaiselta, koska säätelijä-T-solujen estävät immuunivastetta. Itse asiassa nämä säätelijä-T-solut voivat heijastaa mekanismin kehittämän itse kasvaimen rajoittaa kasvaimen vastaisen vasteen, ja ehkä tehokkaampi tämän kasvaimen vastainen vaste on, sitä enemmän lukuisia näiden säätelijä-T-solut ovat. Tätä hypoteesia tukee voimakkaasti korrelaatio löysimme välillä CD3, CD8 ja FoxP3 + TIL tiheydet. Toinen selitys coul olla, että säätelijä-T-solujen vähentää tulehdusta, joka voi edistää kasvaimen kasvua ja sen metastaattisen potentiaalin, on raportoinut Mantovani

et al

[39]. Heterogeenisyys kolorektaalisyöpä soluttautua säätelevien T-solujen, kuten äskettäin kuvannut Blatner

et al

[40], voisi myös selittää joitakin odottamattomia kliinisiä tuloksia peräsuolen syöpäpotilailla. Kuitenkaan mitään tilastollisesti merkitsevää korrelaatiota FoxP3 + TIL tiheys ja DFS voitaisiin luoda, ehkä jälleen puutteen vuoksi tilastollisen tehon takia pieni määrä kasvaimen uusiutumista.

vahvuuden tutkimuksessa verrattiin muihin tutkimuksiin oli että otimme huomioon täsmällinen TIL localizations. Eri TIL osapopulaatioiden näyttivät olevan pääasiassa yhteistyössä lokalisoitu kasvain strooman. Kuten MSS CRC, CD8 + T-solut näyttivät muodostavan enemmistön intraepiteelisiin T-lymfosyytti tunkeutumaan sisään MSI CRC. FoxP3 + T-solujen tiheys näytti olevan pieni verrattuna CD3 + ja CD8 + T-solujen, korostetaan, että muut CD4 + T-solut ovat läsnä, joka voi olla merkittävä rooli MSI CRC.

Tutkimuksessamme ennustavaa tekijät toistumisen olivat solmun invaasio ja VELIPI perusteita, kuten jo raportoitu MSS CRC [41]. Association between kasvainta infiltroituneen säätelevien T-solujen tiheys ja puuttuminen VELIPI kriteerien on varmasti tärkein havainto tässä tutkimuksessa. Kaikki nämä tulokset on vahvistettava ja määriteltävä tarkemmin, toivottavasti suurempaan monikeskinen kohortin MSI CRC potilaalla, joista enemmän potilailla, joilla tauti uusiutuu.

Kiitokset

Kirjoittajat haluavat kiittää Jeffrey Arsham , amerikkalaisen tulkin, siitä tarkistettava ja alkuperäinen Englanti-kielen tekstin. Kirjoittajat haluavat kiittää Julie TINAT koskevia tietoja, ituradan MMR testaus.