Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

teho nykyinen syöpähoitoihin on kaukana tyydyttävästä ja monet potilaat kuolevat edelleen heidän sairautensa. Yleinen sopimus olemassa kiireellistä tarvetta molekulaarisesti kohdennettuja hoitoja, vaikka niiden täytäntöönpanoa hoitopaikassa on alkutekijöissään. Itse asiassa, vaikka runsaasti prekliinisissä tutkimuksissa Näitä kysymyksiä vaikeus testaamalla jokainen täsmähoitoihin hypoteesi kliinisessä areenalla edustaa luontainen este. Tämän seurauksena olemme todistamassa paradoksaalinen tilanne, jossa useimmat hypoteeseja molekyyli- ja solubiologian syövän pysyvät kliinisesti testaamattomia joten ne eivät kääntää terapeuttista hyötyä potilaille.

tavoite

esittää laskentamenetelmä pyritään kattavasti hyödyntämään tieteellistä tietoa, jotta kehityksen edistämiseksi henkilökohtainen syöpähoidon sovittamalla potilaan molekyyliprofiilin kanssa saatavilla olevat todisteet täsmähoitoihin.

Methods

tätä pyrkiä keskityimme melanooma, yhä diagnosoitu maligniteetti, jolle tarve uusille hoitomenetelmät ei paradigmaattinen koska mitään tehokasta hoitoa on saatavilla kehittynyt ympäristössä. Tähän liittyviä tietoja manuaalisesti uutettu vertaisarvioituja teksti-artikkelia kuvataan tahansa anti-melanooma täsmähoitoihin testattu tahansa kokeellista tai kliinisen mallin. Tätä tarkoitusta varten, Medline, EMBASE, Cancerlit ja Cochrane tietokannoista etsittiin.

Tulokset ja johtopäätökset

Loimme manuaalisesti selityksin tietokanta (Kohdennettu Therapy tietokanta, TTD) jos asianmukaiset tiedot kerätään viralliseen esitys, joka voidaan laskennallisesti analysoida. Dedicated algoritmeja perustettiin tunnistamiseksi vallalla terapeuttisen hypoteesien perustuvat saatavilla olevat todisteet ja sijoitusta hoidot perustuvat molekyyliprofiilin yksittäisten potilaiden. Tässä esseessä kuvaamme periaatteet ja algoritmit alkuperäisestä kehittämää hyödyntää täysimääräisesti käytettävissä tietoa syövän biologian ja lopullisena tavoitteena on hedelmällistä ajo sekä prekliinisen ja kliinisen tutkimuksen syövän vastaista täsmähoitoihin. Ottaen huomioon sen teoreettinen, ennustaminen suorituskyky tämän mallin on validoitava ennen kuin se voidaan toteuttaa kliinisessä ympäristössä.

Citation: Mocellin S, Shrager J, Scolyer R, Pasquali S, Verdi D, Marincola FM, et al. (2010) Kohdennettu Therapy Database (TTD): Mallinumeroiden Match Potilaan Molecular Profile nykyinen tietämys syöpäbiologia. PLoS ONE 5 (8): e11965. doi: 10,1371 /journal.pone.0011965

Editor: Roger Chammas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Brasilia

vastaanotettu: 6. kesäkuuta, 2010 Hyväksytty: 08 heinäkuu 2010; Julkaistu: 10 elokuu 2010

Copyright: © 2010 Mocellin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

täsmähoitoihin Cancer Medicine

Syöpä on kolmas johtava kuolinsyy maailmassa ja toinen länsimaissa [1], [2]. Varhainen diagnoosi tarjoaa edelleen parhaat mahdollisuudet parannuskeinoa useimmille kasvaintyypeille. Teho tällä hetkellä saatavilla syöpähoitoihin ovat kaukana tyydyttävästä advanced /metastaattinen missä useimmat potilaat kuolevat heidän sairautensa. Yleinen sopimus on olemassa koskien kiireellistä tarvetta molekulaarisesti kohdistettuja hoitoja, niiden täytäntöönpanoa hoitopaikassa on alkutekijöissään [3], [4], [5], [6], [7], [8].

termi ”kohdennettu terapia” sisältää kaikki nämä lähestymistavat, jotka pyrkivät räätälöidä hoito potilaalle (tai Potilaskohortti), joka perustuu erityisten molekyyli- piirteitä taudista ja /tai potilaan [3], [7], [9 ], [10], [11], [12], [13], [14]. Lopullisena tavoitteena on tietenkin maksimoida terapeuttista tehoa minimoiden myrkyllisyydestä, eli lisäämällä ”terapeuttinen indeksi”. Syöpälääkkeissä, kasvain-spesifisen molekyyli- derangements (esim geenimutaatio tai proteiini yliaktivoituminen), ovat ihanteellisia kohteita terapeuttiselle strategioita, joilla tappaa pahanlaatuiset solut säästäen normaalit solut. Lisäksi potilaan erityinen molekyyli ominaisuuksia, kuten polymorfismien detoxifying entsyymejä voidaan vaikuttaa aineenvaihduntaan syöpälääkkeiden ja siten voi olla merkitystä sekä tehoa ja toksisuutta profiileja. Näiden periaatteiden mukaisesti, henkilökohtainen täsmähoitoihin sisältää paitsi kehittäminen ja kliininen täytäntöönpano ”älykkäitä” lääkkeet (eli aineita, jotka kohdistuvat kasvainspesifisiä molekyyli derangements), mutta myös tunnistaminen potilaan molekyyliprofiilin joka maksimoi terapeuttinen indeksi ” perinteisten ”kemoterapeuttiset.

Tämän vuoksi nämä kaksi valtavirrois tutkimusta kohdennetun syöpähoitoa voidaan tiivistää seuraavasti:

kehittää uusia terapeuttisia aineita, joka perustuu molekyylien” akilleenkantapää ( s) ”pahanlaatuisten solujen, joka yleensä merkitsee valinta potilailla, joissa on syöpä, jossa sijaitsee kyseisen molekyyli häiriintyminen;

tunnistaa biomarkkerit (t) ennustava kasvaimen herkkyydelle, joka perustuu molekyylien ominaisuuksista sekä potilaan kasvain; Tämän lähestymistavan lopulta johtaisi hallinnoida tavanomaiset ja /tai kohdennettuja lääkkeitä vain potilaille, joilla on eniten todennäköisyyttä vastaamisen ja vähiten todennäköisyys aiheuttama haitta.

Tutkimus syövän vastaista täsmähoitoihin on tehnyt useita ennakot; useita ”älykkäitä” lähestymistavat ovat nyt saavuttaneet kliinisen vaiheen kokeilujen ja osa niistä on hyväksytty rutiini potilaiden hoitoon, joilla on erityisiä syöpätyyppien [5], [8], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]. On kuitenkin yleisesti, että suurin osa työstä on vielä tehtävä ennen kuin voimme todeta, että kohdennettuja terapia on hoidon taso syöpä. Tässä suhteessa tärkein esteitä näkyvät seuraavat: 1) selvittäminen molekyylitasolla reittejä koskevat taudin kehittymistä ja etenemistä on tarjonnut tutkijoille lukuisia mahdollisia uusia terapeuttisia kohteita, mutta on samalla eksponentiaalisesti lisääntynyt määrä muuttujia, jotka on otettava huomioon suunniteltaessa uusia lääkkeitä ja kokeita; 2) yhä kasvava määrä tuottaman tiedon tiedeyhteisön seisoo silmiinpistävä toisin kuin rinnakkaisten riittävästi julkisesti saatavilla bioinformatiikan välineitä kykenevät integroimaan ja tietoja on rationaalisesti järjestetty, biologisesti informatiivinen ja terapeuttisesti suuntautunut tavalla, joka maksimoi todennäköisyyden löytää lyhin tie tehokkaita syöpälääkkeitä; 3) hoito personointi edellyttää tutkimus molekyyliprofiilien yhden potilaan perusteella, mikä edellyttää, että käytössä valtava computable biologisten tietopankkien; valtava seuraus asia on se, että tietojen yhteiskäyttöä merkitsee yhteensopivuutta erilaisilla teknisillä välineillä käytetään kaikkialla maailmassa eri tutkijat (kuten esimerkkinä CaBig hanke, https://cabig.nci.nih.gov); 4) kustannukset kehittämistä ja tuotantoa ”älykkäitä” lääkkeet voivat aiheuttaa ongelmia kuluja, joita ei voida ylläpitää joko julkisia tai yksityisiä tutkimuslaitoksia tai jopa kansallisia terveydenhoitojärjestelmiä.

Kaiken huolimatta rikkaus prekliinisen tutkimuksissa puututaan kohdennettujen syöpähoitoa, monimutkaisuus testaamalla jokainen prekliinisen hypoteesin kliinisessä areenalla edustaa luontainen este. Tämän seurauksena välillä kasvaa välillä vauhti löytö alalla syövän biologian ja parannukset terapeuttista hyötyä potilaille. Erityisesti tiedeyhteisö on vasta äskettäin myöntänyt, että puute työkaluja järjestelmällistä ja hoito-suuntautunut keräämistä biolääketieteen tiedot voivat lopulta aiheuttaa valtavan ja paradoksaalisesti epäeettistä jätteet tietoa [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32].

luominen avoimen pääsyn arkistoon varastointiin ja tietojen analysointi kohdistettuja hoito on suhteellisen toteuttamiskelpoinen askel kohti täysin hyödyntää tuottaman tiedon tiedeyhteisö. Vaikka joitakin yrityksiä on tehty tähän suuntaan [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], ei tautikohtaisia ​​projekti olemassa järjestelmällistä tietojen keruuta ja kattavasti hyödyntää tieteellistä tiedot hoitona potilailla.

esillä olevan hankkeen on luoda manuaalisesti selityksin tietokanta jos asianmukaiset tiedot kerätään virallista edustusta, joka voidaan laskennallisesti analysoida tunnistamiseen terapeuttisen hypoteesien perustuvat saatavilla olevat todisteet ja sijoitusta hoidot perustuvat molekyyliprofiilin yhden potilaista.

tätä varten olemme keskittyneet melanooma, yhä diagnosoitu maligniteetin, joille on olemassa kiireellinen tarve kehittää uusia hoitomenetelmiä, koska ei ole tehokasta hoitoa on saatavilla, etenkin kehittyneillä ympäristössä.

tapaus melanooman

Vaikka iho- melanooma on melko harvinainen muoto ihosyöpä, sen osuus 75% ihosyöpä kuolemia [2] [40], [41], [42], [43]. Suurimman kahdennenkymmenennen vuosisadan melanooman populaatioissa eurooppalaista alkuperää nousivat nopeammin kuin mikään muu kiinteä syöpä, esto keuhkosyöpä. Arviolta 160000 uutta tapausta ja 41000 kuolemantapausta raportoitu maailmanlaajuisesti vuonna 2002. Yhdysvalloissa, American Cancer Society raportoitu noin 60.000 uutta melanoomatapaukset (joiden arvioitu käyttöikä vaara 1 49 miehille ja 1 73 naisille), johtaa arviolta 8110 kuolemantapausta vuonna 2007. Siihen verrattuna ilmaantuvuus oli vuonna 2001 noin 47700 uutta tapausta. Tämä korostaa, että melanooma on merkittävä ja kasvava kansanterveysongelma.

hoitona ihomelanooman on yksi haastavimmista kysymyksistä onkologit [40], [41], [42]. Koska melanooma on yksi kiinteä syöpäsairauksia kaikkein tulenkestävät lääketieteellisen hoidon, varhaisen diagnoosin yhdistettynä kirurginen poisto primaarikasvaimen on käytännössä ainoa parantava lähestymistapa on tällä hetkellä saatavilla. Sillä metastaattinen melanooma, ei tavanomainen tai molecularly kohdistuva lääkkeiden on parempi kuin dakarbatsiinille (DTIC); kuitenkin, ei ole vakuuttavaa näyttöä siitä, että DTIC on parempi kuin paras tukihoito [44], [45], [46].

Potilailla, joilla on suuri riski melanoomaan, eli American sekakomitean Cancer ( AJCC) TNM II (T2-4 N0 M0) ja III (Tany N + M0) sairaus korko taudin uusiutumisen vaihtelee 20%: sta 60%, jossa on 5-vuoden yleinen (OS) vaihtelee välillä 45% ja 70% [ ,,,0],47]. Ainoa aine nykyisin hyväksytty hoito tällaisten potilaiden jälkeen ilmeisesti radikaaleja (eli adjuvanttihoidossa) on interferoni (IFN) alfa [48]: mukaan viimeisimmän meta-analyysi julkaistaan ​​tästä aiheesta, käyttö IFN-alfa vähentää kuoleman riskiä noin 10% [49].

Kaiken kaikkiaan on selvää kiireellisyyden nopeuttanut, jolla uusia, tehokkaita terapeuttisia vaihtoehtoja voidaan tarjota kärsivien melanoomaa.

Vuodesta translaation näkökulmasta yksi tapa maksimoida käytännön hyöty tieteellinen todistusaineisto olisi jakaa tietoa ja järjestää sitä laskennallisesti suuntautunut muoti: lopulta, tämä antaisi mahdollisuuden kattavasti hyödyntää sekä kliinisen ja prekliinisen tiedon täsmähoitoihin varten hoitona potilailla.

vuonna 2007 olemme aloittaneet aloitteen tähän suuntaan käynnistämällä Melanooma Molecular Map Project (MMMP, https://www.mmmp.org), johon on avoin pääsy www-sivustolle järjestelmällinen kerääminen tieteellistä tietoa melanooman biologian ja hoito [50]. MMMP verkkosivusto, joka tällä hetkellä kerää yli 4000 kirjaa jaettu seitsemään toisiinsa tietokantoja, on nykyään ensin ”melanooma tietokanta” Googlen hakukoneen.

Tämä essee kuvataan pääpiirteet äskettäin toteutettu MMMP nimistä tietokantaa Kohdennettu Therapy Database (TTD), joka keskittyy erityisesti käytettävissä olevan tieteellisen tiedon, jota voidaan hyödyntää edistää yksilöllisiä hoitoja potilaille vaikutti melanoomaa.

Methods

Kohdennettu Therapy tietokanta

kohdennettu Therapy Database (TTD) on järjestelmällinen kokoelma tieteellisen tietämyksen kehittymistä täsmähoitoihin melanooman. Kopio tietokanta on saatavilla avoimen pääsyn tiedosto MMMP verkkosivuilla (https://www.mmmp.org).

Tämän tietokannan tarkoituksena on kerätä standardoidussa ja laskennallisesti suunnattu muoti julkistettua näyttöä molekyylitasolla ominaisuuksia on tähän mennessä tutkittu kehittää melanooma-erityisiä hoitoja.

TTD mahdollista tiedustella seuraaviin tarkoituksiin:

Tuottaa sekä perus- tutkijat ja kliinisten tutkijoiden kanssa ennennäkemättömän tiivistelmän saatavilla olevassa tieteellisessä kirjallisuudessa koskien täsmähoitoihin melanooman;

Saadakseen yhteenvetoja nykyinen näyttö suhteesta yksittäisten molekyylien (tai molekyylien) ja teho (tai myrkyllisyyden perusteella) tietyn terapeuttisen agentti (tai joukko terapeuttisten aineiden); yhteenvedot koskevat yhteisvaikutukset huumausaineiden välillä (tavanomainen ja /tai kohdennettuja lääkkeitä) voidaan myös saada;

Vastaamaan potilas (syöpä) molekyyliprofiilin kanssa käytettävissä tieteellistä näyttöä täsmähoitoihin melanooman, mikä kehittää lääke ranking järjestelmä yksilöllisten melanooman.

sinänsä kerätyt tiedot TTD antaa yleiskuva tuottaman tiedon tiedeyhteisön osalta anti-melanooma täsmähoitoihin, joka tällä hetkellä hajallaan tuhansia yksittäisiä artikkeleita julkaistaan ​​sadoissa lehdissä usein avoimen pääsyn. Vielä tärkeämpää on, laskennallinen analyysi TTD tiedot voivat osoittautua hyödylliseksi edistää sekä prekliinisen ja kliinisen kehityksen potilaan räätälöity hoito perustuu kattavaan (eikä paloittain) käytettävissä olevien todisteiden.

Tietojen keruu

tietolähteet panoksensa TTD ovat PubMed, Medline, EMBASE, Cancerlit ja Cochrane tietokantoja. Meidän kirjallisuudesta on suunnattu tunnistamaan tieteellistä näyttöä suhteesta:

tahansa molekyyli (kumpikin tietyssä tilassa, kuten muuntunut, overxpressed, fosforyloitu ja niin edelleen) ja anti-melanooma terapeuttisen aineen käytetään tai tutkitaan hoitoon melanooman (eli suhde herkkyys /vastus);

mikä tahansa molekyyli, ja myrkyllisyyttä tahansa terapeuttisen aineen käyttöä tai tutkitaan hoitoon melanooman (eli suhde myrkyllisyys);

tahansa molekyyli, joka – kun modulaatio sen toiminnan tila on ”muokkaaja” (esim esto lääke) – voi lisätä (tai vähentää) tehoa terapeuttisen aineen käyttöä tai parhaillaan tutkitaan melanooman hoidossa (eli suhde synergia /antagonismin).

Only alkuperäinen täyspitkä artikkeleita otetaan huomioon, jotta voidaan taata, että kerättyjen tietojen TTD tukee tutkimus toimii joiden menetelmät, tulokset ja johtopäätökset ovat täysin raportoidaan käsikirjoituksen läpi kulkenutta standardin vertaisarvioinnin.

Tällä kirjoitettaessa yli 1200 kirjaa (eli tietokanta riviä) on luotu, jotka kattavat enemmän yli 50% alan kirjallisuudessa julkaistu tammikuun 2000 ja tammikuussa 2010, kun edellisten vuosien kattavuus on tällä hetkellä alle 50%. Olemme sitoutuneet suorittaa kirjallisuudesta takaisin tammikuu 1990 seuraavan 12 kuukauden aikana.

haku on systemaattinen, eli mitään avainsana muuta kuin ”melanooma” käytetään, ainoa rajoitus on Englanti kielellä . Näin ollen jonkin tutkimuksen (eli prekliininen /kliininen, ihmisen /eläimen, in vitro /in vivo) koskien tahansa melanooman (eli ihon, limakalvojen, uveal) saa edistää sisältöä tietokantaan.

Data organisaatio

Tiedot uutetaan kustakin haetaan artikkelin mukaan seuraavan ajo periaate: Tekijät kunkin artikkelin havaintonsa ja lähes aina tullut tärkein johtopäätös, onko ”positiivinen” (esim molekyylin tietyssä tilassa voidaan edistää kasvaimen vaste tietylle hoito), ”negatiivinen” (esim molekyylin tietyssä tilassa voidaan vastustaa kasvaimen vaste) tai ”nolla” (esim kasvaimen vaste ei vaikuta tietyn molekyylin erityinen tila). Toisin sanoen, jokainen tutkimus ylläpitää yksi täsmähoitoihin hypoteesi, onko positiivinen (suhde molekyylin ja lääke on suotuisa potilaalle), negatiivinen (epäedullinen) tai nolla (merkityksettömiä, ei vaikutusvaltainen).

Data järjestetään riveihin ja sarakkeisiin käyttäen Microsoft Excel-tiedosto. Kukin rivi sisältää keskeiset tiedot edustavat täsmähoitoihin hypoteesin tekemät Tekijät tietyn artikkelin. Jokainen sarake sisältää yhden tyypin mukainen tietojen standardoitu formaatti.

Seuraavat 15 sarakkeet säveltää kannassa:

ID

: tämä on yksilöllinen tunnistenumero kunkin tietueen ( toisin sanoen jokainen rivi tietokantaan).

Lähde

: tämä osoittaa kudoksen /solutyyppi, jossa molekyyli tutkimuksen (katso seuraava palsta) ilmaistaan ​​/läsnä. Esimerkiksi: somaattiset mutaatiot BRAF tutkitaan melanooma yksilöitä, polymorfismit liittyvien geenien lääkeainemetabolis- voidaan tutkittu muissa potilaan tumallisiin soluihin, ja ilmaus sytokiinireseptorit voidaan arvioida immuunijärjestelmän soluissa.

Molecule

: tämä on nimi molekyylin tutkimuksen kasvain-spesifisen kohde- tai biomarkkerina herkkyys /toksisuutta melanooma /potilaan terapeuttisia aineita. Molekyyli nimi on yleensä, että ilmoittamien Tekijät vastaavan artikkelin.

Alias ​​(molekyyli) B: alkaen molekyylejä on usein useampia nimiä, aliaksia raportoidaan sarakkeessa selventämiseksi molekyyleihin ”identiteetti. Aliases valitaan perusteella kansainvälisistä tietokannoista kuten Hugo (https://www.genenames.org) ja UniProt (https://www.uniprot.org).

State (molekyyli)

: tämä viittaa tilaan (esim mutatoitunut, yliekspressoituina fosforyloituu), jonka molekyyli kykenee biologinen aktiivisuus liittyy täsmähoitoihin hypoteesi raportoitu artikkelissa. Esimerkiksi ilmaisu ”mut V600E” proteiinin BRAF viittaa V600E mutaatio (toisin kuin villityypin proteiini tai mikä tahansa muu mutaatiostatuksesta riippumatta).

Modifier

: tarkoittaa mitä tahansa lääkeainetta tai lääkeaineen kaltainen yhdiste tai laboratorion menetelmä, jota voidaan moduloida biologisen toiminnan kiinnostavaan molekyyliin niin häiritä terapeuttisen aineen. Esimerkiksi pieni molekyyli, inhibiittori voi vähentää aktiivisuutta kohdemolekyylin, joka voi lopulta vaikuttaa tehoa syöpälääkkeenä; Samoin, teknologia perustuu RNA-interferenssi (esim Sirna) voidaan downregulate ilmentymistä mielenkiinnon kohteena olevan geenin, joka voi lopulta vaikuttaa melanooman herkkyys tiettyyn hoitoon.

Alias ​​(muuntoainetta)

: alkaen määritteet on usein useampia nimiä, aliaksia löytyy tässä sarakkeessa, jotta voidaan helpottaa niiden tunnistamista.

suhde

: tässä sarakkeessa on oletettua suhdetta kiinnostava molekyyli ja vastaava hoito /huume (katso ”Drug” sarake). Kolme päätyyppiä suhteita pidetään: A) Teho: molekyylin tutkittavana voi liittyä joko herkkyys tai resistenssi terapeuttista ainetta; B) Synergia: modulaatioon molekyylin aktiivisuuden muuntonäppäintä (katso ”muokkaaja” sarake) voidaan liittyä lisääntynyt (synergia) tai pienentää (antagonismi) terapeuttinen vaikutus tietyn lääkkeen /hoito; C) Myrkyllisyys: molekyylin tutkittavana voi liittyä joko lisääntynyt tai vähentynyt myrkyllisyys tietyn lääkkeen /hoitoon. Tietenkin kaikki nämä yhdistykset voidaan raportoitu olevan poissa. Varten nopea tunnistaminen, positiivinen (eli positiivisia vaikutuksia anti-melanooma hoito), negatiivinen (eli haittavaikutuksia) ja null yhdistysten korostetaan eri väreillä (vihreä, oranssi ja sininen, vastaavasti).

Drug (hoito) B: tämä on lääke (tai yleisemmin hoitoon), jonka tehokkuutta voidaan vaikuttaa (positiivisesti, negatiivisesti tai ei merkittävästi), jonka molekyyli on lueteltu sarakkeessa ”Molecule”. Lääkkeen nimi yleensä on, että ilmoittamien Tekijät vastaavan artikkelin.

Alias ​​(lääke) B: alkaen lääkkeet on usein useampia nimiä, yksi alias lääkkeen kiinnostava usein raportoitu tämän sarakkeen selventämiseksi identiteettiään.

Malli

: tässä sarakkeessa on mallia, jota Tekijät tuottaa hypoteesin. Seitsemän eri mallia pidetään:

eläin, in vitro (esim hiiren melanoomasolulinjalla) B

eläin, in vivo (esim syngeeniset hiiren melanooma malli) B

ihmisen in vitro (esim , ihmisen melanooma solulinjaa) B

ihmisen ksenograftin (esim ihmisen melanooma ksenogeeniset malli) B

kliinisessä tutkimuksessa /ei-satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa

satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa

meta-analyysi kliinisten tutkimusten /tutkimuksissa

Tämä tilaus sanelee ”matkalla” mallin ihmisen-in vivo kunnossa, tai – toisin sanoen – jonka taso todisteita julkaistujen tietojen. Tämä tilaus on keskeinen rooli ”paino” kullekin tutkimusta, kuten kuvataan yksityiskohtaisesti myöhemmin.

H (hypoteesi) B: Kuten edellä mainittiin, jokainen artikkeli voidaan luokitella mukaan tärkeimmät päätelmät sen Tekijät tuettaessa ”positiivinen” hypoteesi (esimerkiksi molekyyli tietyssä tilassa voi suosia kasvaimen vaste tietylle hoito), ”negatiivinen” hypoteesi (esimerkiksi molekyyli tietyssä tilassa voi vastustaa tuumorivasteita ) tai ”null” hypoteesi (esimerkiksi kasvaimen vaste ei vaikuta tietyn molekyylin tietyssä tilassa). Tämän periaatteen kukin tietue (rivi) on TTD annetaan arvo, joka yksilöi vastaavan hypoteesin (+1, -1 tai 0, vastaavasti).

Kotelot

: tämä on Monissa tapauksissa (esim potilaat, eläimet, solulinjat) tutkittiin. Nykyisin tämä tieto on saatavilla vain kliinisiä tutkimuksia /kokeet (eli potilaiden lukumäärä).

Reference

: maininta tietolähde on raportoitu.

Huomautukset

: lisätietoa tutkimustulosten /ominaisuudet löytyvät tässä sarakkeessa helpottamiseksi tulkinnan ilmoittamien tietojen edellisen sarakkeisiin. Tämä tieto voi auttaa käyttäjiä ymmärtämään, onko molekyyli ehto kuvattu levy koskee tutkimus- /kliininen kysymys.

Tiedot löytyvät TTD osalta ihomelanooman, lukuun ottamatta haittavaikutusten varalta data (joka ovat riippumattomia kasvaimen tyypistä). Jos merkintä liittyy uveal melanooman, tämä on määritelty alussa sarakkeen ”Huomautuksia”, jonka lihavoidut ilmaisu ”Uveal melanooma”. Siksi olisi yksi kiinnostunut ainoastaan ​​kohdennettuja terapiassa uveal melanooman, tiedot on tilata sarakkeessa ”Huomautuksia”: Näin tiedot tässä sarakkeessa on järjestetty uudelleen aakkosjärjestyksessä ja tietojen uveal melanooman ilmestyy kohti loppua tietokantaan sekvenssi rivien tagged ilmaisulla ”Uveal melanooma” kirjoitettu sarakkeessa ”Huomautukset”.

Samoin tietoja tietyistä alatyyppejä melanooman (esim raajojen lentiginous melanooma, limakalvon melanooma) voi helposti hakea käyttämällä samaa menetelmää.

Tietoa geenipolymorfismien ja huumeiden myrkyllisyys voi saada ei-melanooma malleja, kuten määritelty ”Notes” sarakkeessa lihavoitu luonnetta.

tulokset

Synopsis todisteiden

Kuten edellä mainittiin, tavoitteena TTD on mahdollistaa tutkijat löytää täsmähoitoihin liittyvät tiedot järjestetty standardoitu ja laskennallisesti suuntautunut tavalla. Koska tiedot kerätään Excel-tiedoston, ne voi tilata kussakin 15 sarakkeita ja myös minkä tahansa yhdistelmän kolmessa sarakkeessa on järjestyksessä.

Esimerkiksi lajittelemalla tietokantaan ”Molecule”, ” ”ja” Drug ”(tässä järjestyksessä), voi helposti saada jokaisen molekyylin (ja sen tila) luettelo terapeuttisia aineita, joiden tehokkuus vaikuttavat että molekyyli (kyseisessä tilassa), kuten kuvassa 1

saatavilla olevat todisteet suhdetta molekyyli tila (BRAF-mutaatio V600E) ja sen vaikutuksia eri terapeuttisia aineita on esitetty. Johtuen tilan säästämiseksi, ei kaikki sarakkeet eikä kaikki rivit näkyvät.

Toisaalta, lajittelemalla tietokantaan ”Drug”, ”molekyyli” ja ”valtio” (tässä järjestyksessä), voidaan helposti saada kunkin terapeuttisen aineen luettelo molekyylejä (ja niiden tilan), joka voi moduloida sen tehokkuutta, kuten on esitetty kuviossa 2.

saatavilla olevat todisteet suhdetta lääkkeen (temotsolomidia) ja molekyyli- tekijöitä sen terapeuttinen vaikutus näkyy. Johtuen tilan säästämiseksi, ei kaikki sarakkeet eikä kaikki rivit näkyvät.

Samoin lajittelemalla tietokantaan ”Drug”, ”Suhde” ja ”muokkaaja” (tässä järjestyksessä), yksi voi helposti saamiseksi kullekin terapeuttista ainetta luettelon yhdisteitä, jotka voivat moduloida sen tehoa.

on selvää, monet muut hakuja voidaan suorittaa tilaamalla sarakkeet pohjalta erityinen intressi (esimerkiksi todisteet vain ihmisen malleissa) tai Tutkimuskysymyksenä (esim ”mikä geenipolymorfismien vaikuttavat myrkyllisyyteen sisplatiinin?”).

tiivistelmä todisteista

Yksi tavoite TTD on mahdollistaa tutkijoiden kätevästi yhteenveto saatavilla olevat todisteet annetusta aiheesta. Tämä on tärkeä ominaisuus, koska tieteellisessä kirjallisuudessa rutiininomaisesti ongelmana on useita (joskus ylivoimaisesti lukuisia) tulot, jotka eivät usein ole yhdenmukaisia ​​(jos ei ristiriitaisia).

Standardi tapa tehdä määrällisen tarkastelun käytettävissä olevat tieteelliset tieto on suorittamassa meta-analyysi, jota pidetään korkeimman todisteita lääketieteen, etenkin kun se perustuu satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa [51], [52], [53], [54], [55], [56]. Perusajatuksena meta-analyysi on laskea painotettu keskiarvo raportoimat tulokset eri tutkimusten koskevat tiettyä aihetta; tämän tavoitteen, seuraavat keskeiset on ryhdyttävä: 1) vaikutus toimenpide (esim riskisuhde, riskisuhde, suhteellinen riski, riski ero, keskiarvo, rate) yhteinen kaikille tutkimukset on tunnistettava; 2) vaikutus koko (ja sen varianssi), on kerättävä (tai laskea) kustakin tutkimuksen; ja sitten 3) painotettu keskiarvo vaikutuksen kokoa (kokonaisvaikutus) voidaan laskea. Vuodesta terapeuttinen näkökulmasta, kokonaisvaikutus määrällisesti eduksi (tai haittaa) tietyn hoidon, ja luottamusväli (CI) edustaa mitta epävarmuus sen arvion (joka puolestaan ​​määrittelee tilastollista merkitystä kannalta tyypin I virhe , joka perustuu ennalta alfa taso merkitys).

näiden seikkojen, voidaan nähdä, että meta-analyysi on

ei

sopiva yhteenveto tiedoista, jotka sisältyvät TTD. Itse asiassa erilaista vaikutusta toimenpiteitä, joita Tekijät kuvaamaan saatuja tuloksia eri malleja (vaihtelee eläimen in vitro malleja satunnaistettuja kliinisiä kokeita) ei voida yhdistettiin. Lisäksi vaikka vaikutus toimenpiteet olivat samat, eri koemalleissa ei voida pitää yhtä informatiivinen ja luotettava: ilmeisesti, ihmisten ja in vivo malleissa on korkeampaa todisteita verrattuna eläinten ja in vitro malleissa (edellyttäen, että kukin tutkimus on yhtä hyvin suunniteltu, suoritetaan ja analysoidaan).

Siksi TTD ei voida hyödyntää laskea kokonaisvaikutusta koko tietylle terapeuttinen lähestymistapa, minkä vuoksi se ei kirjata sellaisten kokojen yhden tutkimuksista.

Mitä sitten tarkoittaa ”tiivistelmä todisteita” sisällä TTD?

kuten edellä mainittiin, kukin tutkimus (joka edustaa rivi tietokantaan) voidaan ajatella työhypoteesiksi noin kohdennettu hoito melanoomaa vastaan. Kun useampi kuin yksi levy (eli yksi rivi tietokanta) on olemassa tietyn hypoteesin (esim BRAF mutaatio V600E moduloi tehoa pienmolekyylisalpaaja- sorafenibia), ehdotamme pisteet lähestymistapa tehdä yhteenveto saatavilla olevien todisteiden . Tällä menetelmällä pyrimme tunnistamaan ”vallalla” hypoteesi, prosessi ottaen seuraavat vaiheet (katso myös kaavio 3):

1) Kuten raportoitu sarakkeessa ”H (hypoteesi)”, kunkin tietueen (ts jokainen rivi tietokantaan) on osoitettu jokin kokonaislukuja ”+1”, ”-1” tai ”0”, joka perustuu siihen, että se edustaa pala tukevat todisteet yksi kolmesta mahdollisesta hypoteesit (ilmaistu laatijat vastaavan käsikirjoitus):

positiivinen suhde

(vihreä väri ”relationship” sarake): tutkimus tukee hypoteesia, että molekyyli (esim BRAF) tietyssä tilassa (esimerkiksi mutaatio V600E) liittyy lisääntynyt lääkkeen tehoa, synergiavaikutus huumeiden tai vähentynyt myrkyllisyys lääkkeen. Käytännön maahan, potilas kuljettaa tämän molekyylin (tässä erityisessä tilassa) hyötyisi annettuja hoito;

negatiivinen suhde

(oranssi väri): Tutkimus tukee hypoteesia, että molekyyli voi vastustaa lääkkeen tehoa; potilaan (kasvain) kuljettaa tämän molekyylin (tässä erityisessä tilassa) olisi tulenkestävä annettuun hoitoon

null suhde

(sininen väri), jos tutkimus tukee oletusta, että molekyyli ei muuttaa lääkkeen tehoa; tietäen, että potilas (kasvain) kuljettaa tämän molekyylin (tässä erityisessä tilassa) olisi epäinformatiivisia kannalta reagointikykyä hoitoon.

2) Kuten raportoitu ”malli” sarakkeessa, jokainen tietue myös annettiin pisteytys (malli pisteet), joka perustuu kokeellisiin /kliinistä mallia käytetään tuottamaan täsmähoitoihin hypoteesi. On selvää, että todisteet tulevat in vitro suoritettiin hiiren Melanoomasolulinjojen ei voi olla sama ”paino”, kun saadut todisteet – esimerkiksi – tutkimuksesta suoritetaan ihmisen tutkimuksessa malli.