Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

adjuvanttihoitoa peräsuolen syöpä perustuu pääasiassa yhdistelmä 5-fluorourasiilin, foliinihapon ja oksaliplatiinin (FOLFOX-4). Farmakologinen kohde oksaliplatiinin edelleen solunsisäisten ja siksi riippuvainen sen tullessa soluihin. Solunsisäistä jakelua oksaliplatiinin välittyy orgaaninen kationivälittäjät 1, 2 ja 3 (Lok1, 2 ja 3), kupari kuljettajan 1 (CTR1) ja ATPase Cu

2+ kuljettavat beta-polypeptidi (ATP7B), ja se voi moduloida tehoa oksaliplatiinipohjaisen kemoterapiaa. Tarkoituksena oli selvittää suorittamaan retrospektiivinen tutkimus, jossa arvioidaan suhdetta ilmaisua oksaliplatiinin kuljettajat kolorektaalisyövässä ennen kemoterapiaa ja vastetta FOLFOX-4 adjuvanttihoitoa in responder ja ei-responder potilailla.

Methods

Tämä retrospektiivinen tutkimus suoritettiin yhdellä keskus (University Hospital Clermont-Ferrandin, Ranska). Kohderyhmänä oli potilaita, joilla kokoisen peräsuolen syöpä toiminut vuosien 2006 ja 2013 Mukaanottokriteerit määriteltiin vastaaja potilaille ei syövän uusiutumiseen 3 vuotta päättymisen jälkeen kemoterapiaa, ja ei-responder potilaille syövän uusiutumiseen 1 vuoden kuluessa. Muut sisällyttämiskriteerit olivat vaiheissa IIb-IV syöpiä, ensilinjan adjuvantti FOLFOX-4 kemoterapian ja saatavuus resektoidun primaarikasvaimen näytteitä. Hylkäämisperusteet olivat preoperative kemoterapiaa ja /tai sädehoitoa, kohdennettu hoito, muut syöpälääkkeiden, syövän uusiutumiseen ensimmäisen ja kolmannen vuoden päättymisen jälkeen kemoterapiaa ja seuranta 3 vuotta. Immunovärjäystä oksaliplatiinin kuljettajat (Lok1, 2, 3, CTR1 ja ATP7B) ja Ki-67 arvioitiin Tuumorinäytteissä.

Tulokset

Takautuvasti, 31 potilasta on valittu mukaan osallisuutta ja syrjäytymisen kriteerit (15 hoitovaste ja 16 ei-vasteen). Ennen FOLFOX-4 hoito, Oct3 ilme oli huomattavasti pienempi vaste potilailla verrattuna ei-vastetta (p 0,001). Mukaan Monimuuttuja-analyysissä Oct3 pysyy itsenäisenä kriteerinä adjuvantti FOLFOX kemoterapiaa vaste (p = 0,039). Mitään merkittävää suhde raportoidaan välillä kemoterapiaa vasteen ja ilmentymistä Lok1 (p = 0,49), OCT2 (p = 0,09), CTR1 (p = 0,45), ATP7B (p = 0,94) ja Ki-67 (p = 0,34) kasvaimissa .

Johtopäätökset

korkea ilmentymä Oct3 voisi olla itsenäinen tekijä liittyvät vastustuskyvyn FOLFOX-4 kemoterapiaa.

Citation: Le Roy B, Tixier L, Pereira B, Sauvanet P, Buc E, Pétorin C, et ai. (2016) arviointi välinen suhde Expression oksaliplatiiniannosten Kuljetusyritysten vuonna peräsuolen syövän ja vastaus FOLFOX-4 adjuvanttihoitoa: Case Ohjaus Study. PLoS ONE 11 (2): e0148739. doi: 10,1371 /journal.pone.0148739

Editor: Shrikant Anant, University of Kansas School of Medicine, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 05 lokakuu 2015; Hyväksytty: 22 tammikuu 2016; Julkaistu: 09 helmikuu 2016

Copyright: © 2016 Le Roy et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

lyhenteet: ATP7B, ATPaasi Cu

2+ kuljettavat beta polypeptidi; BMI, painoindeksi; CRC, peräsuolen syöpä; CTR1, Kupari Transporter 1; FOLFOX, 5-fluorourasiili, foliinihapon ja oksaliplatiini; HES, hematoksyliinillä /eosiinilla /safraniinin; Lok1, Organic kationivälittäjät 1; OCT2, Organic kationivälittäjät 2; Oct3, Organic kationivälittäjät 3; SLC, liuenneen aineen kantaja perhe; TNM, kasvaimen etäpesäke

Background

eloonjäämisaste potilaille, joilla on suuri riski peräsuolen syöpä (CRC) (vaiheiden II, III tai IV) paranee adjuvanttihoitoa [1,2] . Ensivaiheen kemoterapia tavallisesti yhdistää 5-fluorourasiilin, foliinihapon ja oksaliplatiini että FOLFOX-4-protokollaa. Kuitenkin lähes puolet potilaista, jotka saivat hoitona eivät hyödy oksaliplatiinin [2,3]. Platinum suoloja (esim oksaliplatiinin) muodossa platinaa addukteja DNA kaksinkertaisella, jolloin estämällä DNA lisääntymään. Näin ollen solun jakautuminen platinan suoloja pidetään merkittävä tekijä lääkkeen herkkyys [4]. Kalvo kuljettajat vierasaineiden ovat tärkeitä tekijöitä solunsisäiseen jakelun ja tehokkuus syöpälääkkeiden [4].

In vitro

tutkimukset ovat osoittaneet, että orgaanisten kationivälittäjät Lok1, OCT2 ja Oct3, kuuluvat liuenneen aineen kantaja perheen 22 (SLC22a1, SLC22a2 ja SLC22a3, vastaavasti), ovat mukana ottoa solun sisään platinaa suoloja, erityisesti oksaliplatiini [5-7]. The Copper Transporter 1 (CTR1), joka kuuluu liuenneen aineen kantaja perheen 31 (SLC31A1), liittyy myös virtaa platinan suoloja, kuten oksaliplatiini soluihin, kun taas sen efflux voidaan liittää kuparin kuljettaja, ATPaasi Cu

2+ kuljettavat beta-polypeptidi (ATP7B) [8]. Näin ollen yhteydessä CRC, kasvaimen ilmaus Lok1, OCT2, Oct3, CTR1 ja ATP7B voivat vaikuttaa vasteena FOLFOX-4 kemoterapiaa. Kuitenkin tähän mennessä hyvin vähän kliinisiä tutkimuksia on tehty CRC eikä tutkimuksen yhteydessä adjuvanttihoitoa. Metastaattisen CRC, korkea ilmaus OCT2 on liittynyt parempaan ennustetekijöiden ja korkea ilmaus ATP7B on huono ennustetekijöiden [9-11]. Kliinisiä ole aikaisemmin arvioinut suhdetta kemoterapiaa vasteen ja ilmaisun Lok1, Oct3 ja CTR1 CRC. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää suorittaa takautuva arviointi, Tuumorinäytteissä leikkauksen jälkeen ja ennen kemoterapiaa, välisestä suhteesta ilmaisua oksaliplatiinin kuljettajat (Lok1, OCT2, Oct3, CTR1 ja ATP7B) ja vaste adjuvanttia FOLFOX-4 kemoterapiaa , in responder ja ei-responder potilailla.

Methods

potilaille ja tutkimuksen suunnittelu

Tämä retrospektiivinen tutkimus suoritettiin yhdellä keskus, yliopistosairaala Clermont-Ferrandin ( Ranska). Kohderyhmänä oli potilaita, joilla kokoisen CRC toiminut Digestive Surgery yksikkö yliopistollisen sairaalan Clermont-Ferrandin (Ranska) vuosien 2006 ja 2013 Mukaanottokriteerit määriteltiin vastaaja potilaille ei syövän uusiutumiseen (löydetty kuvantamisessa tai kolonoskopia) 3 vuoden kuluttua kemoterapian, ja ei-responder potilaille syövän uusiutumiseen 1 vuoden kuluessa päätyttyä kemoterapiaa. Muut sisällyttämiskriteerit olivat vaiheissa Hb, IIc, III tai IV CRC, ensilinjan adjuvantti FOLFOX-4 (foliinihappo, 5-fluorourasiilin ja oksaliplatiinia) kemoterapian jälkeen CRC resektion ja saatavuus resektoidun primaarikasvaimen näytteitä. Hylkäämisperusteet olivat preoperative kemoterapiaa ja /tai sädehoitoa, kohdennettu hoito, muut syöpälääkkeiden, syövän uusiutumiseen ensimmäisen ja kolmannen vuoden päättymisen jälkeen kemoterapiaa ja seuranta 3 vuotta. Eettinen hyväksyntä saatiin Local eettisen komitean (CPP sud-est 6, IRB: 00008526). Vakavuus huomioon ottaen tämän tyyppisen sairauden (CRC), puuttuminen geneettisten etsintä ja noudattaen Ranskan lakia, paikallinen eettinen komitea on antanut hyväksyntänsä vapautusta velvollisuudesta ilmoittaa potilaille.

Tissue näytteiden ja histopatologia analyysi

tuumorin resektion jälkeen tuore näytteet kuljetettiin patologian laboratorioon, vahvistettu etikkahappo /formaliinia, alkoholi (AFA), upotettiin parafiiniin, leikattiin 5 mm viipaleiksi, ja analysoitiin HES tahra (hematoksyliinillä /eosiinilla /safraniinin). Kasvaimet lavastettu mukaan kasvaimen etäpesäke (TNM) luokittelu 7

th American sekakomitean Cancer /Union for International Cancer valvonta. Seuraavat tekijät arvioitiin myös kunkin kasvain: eriytyminen (huono, kohtalainen tai suuri), hermoa invaasio, verisuonten ja /tai imusuonten emboli, ja marginaali tila.

immunohistokemia

Viisi- mikrometriä osat parafinoidut kudoksen leimattiin kanin polyklonaalisilla vasta-aineilla: anti-Lok1 (1: 125, Novus biologisten, UK), anti-OCT2 (01:50, Atlas vasta-aineet, USA), anti-CTR1 (1: 200, Novus Biologicals, UK), anti-ATP7B (01:25, Abcam, Ranska), monoklonaalisia kanin vasta-aineet: anti-Oct3 (klooni EPR6630, 1: 300, Abcam, Ranska) ja anti-Ki-67 (klooni MIB-1, ready-to-use, Dakko, Tanska). Ki-67 käytettiin solujen markkerina proliferaatiota ja ennustetekijä CRC [12]. Immunovärjäys suoritettiin Ultra View Detection Kit on Benchmark XT stainer (Ventana Medical Systems, USA). Arviointi suoritettiin itsenäisesti 2 kokeneet patologit (tekijät: LT ja PD) arvioineen MMA CTR1, ATP7B ja Ki-67 ilmaisuja valomikroskoopilla. MMA ja CTR1 pisteytettiin semi-kvantitatiivisesti H-pisteet, kuten aiemmin on kuvattu [13]. Värjäytymisvoimakkuus luokiteltiin 0 3+ (0: ei värjäytymistä; 1+: heikkoa värjäytymistä, 2+: kohtalainen värjäytyminen, 3+: voimakas värjäytyminen). Prosenttiosuus värjätään kasvainsolujen arvioitiin kunkin intensiteetin ja H-pisteet (0-300) laskettiin seuraavasti: (1 x solujen prosenttiosuus kätkeminen heikkoa värjäytymistä 1+) + (2x solujen prosenttiosuus kätkeminen kohtalainen värjäytyminen 2+) + (3x solujen prosenttiosuus kätkeminen voimakas värjäytyminen 3+). ATP7B ja Ki-67 arvioitiin prosenttiosuus värjättyjen solujen. Kun oli eroavaisuuksia tarkkailijat, näytteet tarkistetaan kunnes päästiin.

Tiedonhallinta ja tilastollinen analyysi

Study tiedot kerättiin ja hallitaan käyttämällä Redcap (Research Electronic Data Capture) soveltaminen isännöi yliopistollisessa sairaalassa Clermont-Ferrandin [14]. Tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen Stata 13 ohjelmistoa (StataCorp LP, College Station, USA). Kokeet olivat kaksipuolisia, joissa on tyypin I virhe asetetaan α = 0.05. Se tuntui vaikea ehdottaa otoskoko arvio mukaan tiedon puute on kirjallisuutta päätavoite ja liittyvät lopputulos tässä ryhmässä. Myös otoskoko oli vahvistettu mukaan rekrytointi kyky ja mukaan juokseva suunnittelu ilman tyypin I virhe inflaation [15]. Kuitenkin

jälkikäteen

tilastollinen voima laskelma ehdotettiin. Näitä näkökohtia selvennetään keskustelussa. Lähtötilanteen ominaisuudet esitettiin keskiarvo (± vakio-poikkeama) tai mediaani [kvartiiliväli] jatkuvaan tietojen (oletus normaaliuden arvioitiin käyttämällä Shapiro-Wilk testi) ja potilaiden lukumäärä ja niihin liittyvät prosenttiosuudet kategorisen parametreja. Vertailut potilaiden ominaisuuksista riippumattomien ryhmien (kemoterapia vastaus) tehtiin käyttäen khiin neliö tai Fisherin testit kategorisen muuttujien (sukupuoli, tyyppi leikkaus, ensisijainen kasvainpaikantumisen, histologinen status, neurotoksisuus grade) ja Studentin t-testi tai Mann-Whitney jos oletukset t-testiä ei saavutettu ((1) normaalius ja (2) oletus homoscedasticity tutkittiin Fisher-Snedecor koe) määrällisten muuttujien (ikä, painoindeksi (BMI), seerumin kreatiniini, kasvain biomarkkerit, määrä kemoterapiaa jaksoa, kumulatiivisen annoksen oksaliplatiinin). Suhde määrällisiä muuttujia tutkittiin käyttämällä korrelaatiokertoimet (Pearson tai Spearman mukaan tilastollinen jakauma). Monimuuttujafunktiokehitettiin logistinen regressiomalli käytettiin tutkimaan suhde ilmaus oksaliplatiinin kuljettajat kemoterapiassa vastaus (riippuva muuttuja), tarkastelemalla säädöt kliiniset parametrit: kasvain sijainti, TNM luokittelu, imusuonten ja laskimoiden emboli, hermoa invaasio, määrä yksittäisiä solmuja, kumulatiivinen oksaliplatiinin annosten määrä ja kemoterapiaa jaksoissa. Johtuen suhteellisen pieni otoskoko, bootstrap arviointi katsottiin loppuun monimuuttujamenetelmin. Lopullinen malli vahvistanut kaksivaiheisella Käynnistysprosessi. Kussakin vaiheessa 1000 bootstrap näytteiden tilalle luotiin koulutusta asetettu. Ensimmäisessä vaihtoehdossa, käyttäen vaiheittaista, määritimme prosenttiosuus malleja, mukaan lukien kunkin alkuperäisen muuttujia. Toisessa vaiheessa, me itsenäisesti arvioitu logistisen regression parametrit lopulliseen malliin. Bootstrap arviot kunkin kovariaatin kertoimen ja standardi keskivirhe laskettiin keskiarvo näistä rinnakkaista. Analyysi käyttäen ROC (receiver operating ominaisuus) käyrä ehdotettiin ja useat indeksit laskettiin sitten (Youdenin indeksiin, Liun indeksi, tehokkuus) tutkimaan kynnysarvo optimointiin herkkyys ja spesifisyys Oct3 ilmaisun ennustaa kemoterapian vastausta. Tarvittaessa (alueelle alle ROC-käyrän (AUC-ROC) ja kertoimet-suhde), 95%: n luottamusväli arvioitiin. AUC-ROC verrattiin 0,75 [16].

Tulokset

Potilasominaisuudet

Takautuvasti, 31 potilasta on valittu mukaan ja poissulkukriteereitä (kuvio 1) . Viisitoista potilasta tunnistettiin hoitovaste ja 16 potilasta ei-vastetta. Kliiniset, patologiset ja terapeuttiset tulokset 31 potilasta on koottu taulukkoon 1. Kaikki potilaat olivat valkoihoiset ja ilman diagnoosia syövistä viimeisen 5 vuoden aikana. Mitään eroa responder ja ei-responder potilaita tunnistettiin iän, sukupuolen, BMI, kirurgisen, leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita, sijainti primaarituumorin, histologinen data, laskimoiden, imusuonten tai hermostunut invaasio, kasvaimen erilaistumista tai kasvain biomarkkereita. Kuitenkin määrä kemoterapian syklien ja kumulatiivisen annoksen oksaliplatiinin olivat merkittävästi korkeammat vastaaja potilaista verrattuna reagoimattomat (p = 0,004 ja p = 0,04, vastaavasti).

Potilaat tunnistettiin ja valittu tietokantaan Digestive Surgery yksikön vuosien 2006 ja 2013

Expression of MMA, CTR1 ja ATP7B kuljettajat

Värjäys Lok1 ja ATP7B paljasti solususpension subnuclear lokalisointi taas OCT2 ja Oct3 sijaitsivat solukalvon ja myös sytoplasmassa. CTR1 puolestaan ​​sijaitsee sytoplasmassa (kuvio 2). Ei merkittävää eroa mediaanista H-pisteet välillä havaittiin responder ja ei-responder potilaita Lok1 (80 [20-160]

vs

65 [6-170], p = 0,49), OCT2 (130 [100 -185]

vs

175 [148-203], p = 0,09), CTR1 (95 [80-110]

vs

80 [48-130], p = 0,45) ja ATP7B (35 [4-60]

vs

33 [2-70], p = 0,94) (kuvio 3). Sillä Oct3 ilmentyminen kasvaimissa, mediaani H-tilanne oli merkitsevästi pienempi vastaaja potilaille verrattuna ei-responder potilasta (5 [0-60]

vs

123 [70-178], p 0,001) (kuvio 3). Expression of Oct3 normaalissa paksusuolen kudoksessa on arvioitu 5 näytteitä vasteen potilaista ja 5 näytteet vastaamattomia potilaita. Verrattuna paksusuolen kasvain näytteiden immunovärjäyty- intensiteetti oli alhainen normaalissa kudoksessa. Ei ero Oct3 Immunovärjäyksen on otettu todisteita keskuudessa potilasryhmälle (vastaaja potilaat: 3 potilailla, joilla ei immunovärjäyksen ja 2 potilasta, joiden immuunivärjäysmenetelmällä, ei vastaaja potilaat: 2 potilailla, joilla ei immunovärjäyksen ja 3 potilasta, joiden immunovärjäyksen). Esimerkkejä Oct3 immunovärjäyksen normaalissa paksusuolen kudoksessa on esitetty kuviossa 4.

Various intensiteetti immunovärjäyksen: (A) Negatiivinen kontrolli, (B) voimakkaaseen ilmentymiseen (3+) ja Lok1, (C) OCT2, ( D) Oct3, (E) CTR1 ja (F) ATP7B (x400; asteikko bar = 25 pm).

(NS: ei merkittävää, p 0,05, ***: p 0,001).

Various intensiteetti immunovärjäyksen: (a) ei ilmentymisen responder potilaalla, (B) korkea ilmentymisen vasteen potilaan, (C) ei ilmentymistä ei-responder potilas, (D) korkea ilmaisu ei-responder potilas, (X400, asteikko bar = 25 pm).

suhde ilmentymisen MMA kasvaimissa ja vastauksena FOLFOX-4 kemoterapiaa arvioitiin monimuuttuja-analyysissä (ottaen huomioon seuraavat muuttujat: kasvaimen sijainti, TNM luokittelu, imusuonten ja laskimoiden emboli, hermoa invaasio, määrä yksittäisiä solmuja, kumulatiivinen oksaliplatiini annoksia ja useita kemoterapiaa jaksoa). Monimuuttuja-analyysi osoitti, että vain pieni Oct3 ilmentyminen kasvaimissa säilynyt riippumattoman ennustetekijöiden merkitystä vastauksena kemoterapiaa (riskisuhde = 0,95 IC

95% [0,91-+0,98]; p = 0,039). Kun analyysi, jossa on ROC-käyrän (AUC-ROC = 0.92 IC

95% [0,82-1]) ja määritetään erotteluanalyysi indeksi H-pisteet Oct3, kynnyksen 67,5 havaittiin olevan kaikkein vaativimmillekin arvon välillä responder ja ei-responder potilailla (herkkyys = 87% IC

95% [60% -98%], spesifisyys = 88% IC

95% [62% -98%]) (kuvio 5). Koska tämä H-pisteet kynnyksen 67,5, 86,7% (13/15) hoitovasteen potilasta oli tämän kynnyksen alapuolella vastaan ​​vain 12,5% (2/16) ei-vasteen potilaista (p 0,001).

x -akseli: 1-spesifisyys, y-akseli: herkkyys.

Expression of Ki-67

o erotus Ki-67 ilmentyminen välillä on todettu responder potilaiden ja ei-vastetta (65 [40-80]

vs

52.5 [43,75-60], p = 0,34) (kuvio 3). Ki-67 ilmentyminen ei korreloi Oct3 ilmaisun Tuumorinäytteissä (Spearmanin rho = -0,12).

Keskustelu

Lok1, OCT2, Oct3, CTR1 ja ATP7B havaittiin immunohistokemiallisesti eri tasoilla CRC kudosnäytteistä leikkauksen jälkeen ja ennen adjuvanttihoitoa. Vaikka pieni määrä potilaita, korkea ilmentyminen Oct3 Tuumorinäytteissä pysyi riippumaton tekijä CRC ei-vastaus adjuvanttia FOLFOX-4 kemoterapiaa. Ilmentyminen Lok1, OCT2, CTR1 ja ATP7B eivät liittyneet FOLFOX-4 vasteen. Koska se mainittiin tilastolliset näkökohdat (katso edellä), mikä johtuu vaikeuksista ehdottaa otoskoko arvio,

jälkikäteen

tilastollinen voima laskelma ehdotettiin mukaan tulosten havaittu ensisijainen tulos. N = 15 vasteen ja n = 16 vastaamattomia potilaita, tilastollinen teho oli yli 95% osoittaa ero 118 pistettä Oct3 ilmentyminen kasvaimissa (H-pisteet: 5 [0-60]

vs

123 [70-178]), sampsi käskyn Stata ohjelmisto huomioon ei-normaali jakauma [17]. Tämä tilastollinen voima vaikutti tyydyttävä. Ilmentämiseen OCT2, tilastollisen valta oli noin 80% (H-pisteet: 130 [100-185]

vs

175 [148-203]). Jos ero näytti kliinisesti merkityksellisiä ilmentämiseen OCT2, se oli epäselvä ilmentämiseen Lok1, CTR1 ja ATP7B. Kuten osoitetaan Feise [18], sen täytyy olla varovainen keskittyä pelkästään tilastollisia merkitys, mutta myös siitä laadusta tutkimusta tutkimuksen ja suuruuden ero. Lopuksi, koko-vaikutusta (ero avulla jaettuna keskihajonta) ja Oct3 ilmaisun välillä vasteen ja ei-vastetta oli noin 1,84 [0,98; 2,68], joita voidaan pitää yhtä suuri (≥0.8) [19].

In vitro

, ilmaus Lok1, OCT2, Oct3 ja CTR1 positiivisesti liittyvät virtaa oksaliplatiinin soluihin ja sytotoksisuus kun ATP7B liittyi sen ulosvirtausta ja kestävyys [5,7,8]. Kun kyseessä on CRC, välistä suhdetta Lok1, Oct3 ja CTR1 ja kemoterapia vaste ei ole koskaan tutkittu kliinisissä tutkimuksissa. Vain kaksi tutkimukset ovat havaittu positiivinen suhde OCT2 ilmaisun metastaattisessa CRC paremmin ilman taudin etenemistä ja tuumorivaste [9,10]. Kuitenkin, verrattuna tuloksemme on melko vaikeaa, koska vain metastaattinen CRC potilasta osallistui, käsiteltiin FOLFOX-4 kemoterapian kanssa tai ilman bevasitsumabia. Ainoa kliinisiä tuloksia oli ilman taudin etenemistä ja kasvaimen vasteen. Lisäksi hoidettujen potilaiden määrä bevasitsumabia, kemoterapia syklit ja kumulatiivisen annoksen oksaliplatiinin oli tuntematon [9,10]. Samat kommentit voidaan tehdä edelliseen kliinisessä tutkimuksessa välisen yhteyden korkea ATP7B ilmaisun ja huono tulos CRC saavilla potilailla oksaliplatiinipohjaisen kemoterapiaa [11]. Tutkimuksessa mukana vain metastaattista CRC potilaiden ja hoidon ominaisuudet ei ole mainittu [11].

Koska

in vitro

tuloksiin Yokoo

et al

., Voisimme olettaa, että proteiinin ilmentymistä Oct3 CRC olisi positiivisesti kemoterapiaa vastausta [7]. Oct3 geenin ilmentyminen oli huomattavasti korkeampi CRC kudoksissa kuin normaaleissa kudoksissa, ja soluja, jotka on transfektoitu ihmisen Oct3 cDNA kertynyt huomattavasti enemmän platinaa kuin tyhjä vektori transfektoitiin soluihin [7]. Kuitenkin

in vivo

, tarkka toiminta Lok1, OCT2 ja Oct3 solu jakautuminen vierasaineiden edelleen epäselvä [20]. MMA: t ovat helpottaneet diffuusion kaksisuuntaista kuljettajat monenlaisia ​​vierasaineiden ja siirtävät substraattien alas sähkökemiallista membraanin läpi [20]. Perustuen kirjallisuuden OCT2 näytti ilmentyy basolateraalisessa puolella enterosyyttien, Oct3 apikaalisella puolella ja Lok1 molemmin puolin [21-23]. Hiirillä Lok1 voivat helpottaa suoliston erittymistä tetraetyyliammoniumhydroksidin verestä suolistossa [24]. Myös uusien teosten metformiinin kertymiseen ja eritys sylkirauhasiin viittaavat siihen, että Oct3 voi välittää sekä virtaa ja ulosvirtaus metformiinipitoisuuksiin sylkirauhasten [25]. Oct3 transporter ei-metastasoituneen CRC voisivat osallistua ulosvirtausta oksaliplatiinin syöpäsoluista, ja lopuksi vähentää sytotoksisuutta oksaliplatiinin näissä syöpäsoluissa. Meidän on kuitenkin ryhtyä varotoimiin tulkitsemaan kaikkia näitä tuloksia, koska ekstrapolaatio

in vitro

ja

in vivo

tuloksia on täällä ristiriitaisia. Olisi mielenkiintoista arvioida viljellyissä soluissa ja eläinmalleissa CRC ilmentävien Oct3 kuljettaja, jakeluun ja sytotoksisuutta oksaliplatiinin, kun otetaan huomioon erilaiset ekspressiota tai aktiivisuutta Oct3 kuljettajaan. Vaikka nämä alustavat tulokset on vahvistettava, se voisi olla mielenkiintoista keskustella vaihtoehtoista strategiaa voittaa Oct3 yli-ilmentymisen CRC potilailla. Irinotekaani (CPT-11) on osoittanut hyvää tehokkuutta metastaattisessa paksusuolen ja peräsuolen syöpiä [26,27] ja olisi mielenkiintoinen ehdokas korvaamaan oksaliplatiinia, potilailla, joilla on korkea ilmentymisen Oct3 proteiinia. Irinotekaani näyttää olevan sekä substraatti ja estäjä Lok1 [28,29], eikä tieto tosiasiassa saatavilla koskien sen vuorovaikutusta Oct3. Samoin useat lääkkeet, kuten protonipumpun estäjät voivat estää Oct3 liikenne [30], ja näin ollen voisi lisätä oksaliplatiini sytotoksisuutta CRC.

Osa arvostelusta voi tehdä työmme. Kvantitatiivinen arviointi geenin ja proteiinin ilmaisuja tuoreen kasvain näytteet ja korrelaatio analyysit vahvistaisi tuloksemme. Samalla tavoin, koska 5-FU on myös tärkeä lääkkeen CRC kemoterapiaa, olisi ollut mielenkiintoista tutkia 5-FU: n ja nukleosidin kuljettajat. Esimerkiksi korkea ilmentyminen ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan 1 (hENT1) voi liittyä huono kliinisen vasteen CRC [31]. Vuonna responder potilailla, lukumäärä FOLFOX-4 syklit ja kumulatiivisen annoksen oksaliplatiinin olivat korkeampia kuin ei-responder potilailla (p = 0,004 ja p = 0,04, vastaavasti). Nämä erot olivat selitettävissä hoidon epäonnistuminen. Kaikkien potilaiden, reagointikykyä kemoterapiaa arvioitiin jälkeen 6 sykliä FOLFOX-4 tietokonetomografia skannaa. Ei-responder potilaat, kemoterapiaa protokolla on muutettu oksaliplatiinia ja irinotekaania (FOLFIRI) ja responder potilaille FOLFOX-4 kemoterapiaa pidettiin yllä kunnes 12 sykliä. Sen jälkeen ei-vaste potilailla, kasvaimen kokoa taipumus olla suurempi (pT, vasteen

vs

ei-vastetta, p = 0,07) ja 3 potilaalla niistä olivat metastaattinen tasolla. Nämä 3 metastaattinen potilaalla oli vain yksi maksa etäpesäke ja ensisijainen ja toissijainen kasvaimia on resekoitu saman kirurgisen. Patologinen analyysin kustakin resektoitiin vaurioiden on ilmoittanut R0 poisleikatuista. Kanssa R0 resektio kaikista etäpesäkkeitä, 5 vuoden eloonjäämisaste on raportoitu olevan niinkin korkea kuin 58% [32]. Resektio metastaattisen maksan edelleen kaikkein tehokas strategia saavuttaa pitkän aikavälin eloonjäämiseen ja ainoa parantava vaihtoehto peräsuolen maksametastaaseista erityisesti vain yksi metastaattisen vaurion [33]. Lopuksi korkea Oct3 ilmaus tässä ryhmässä voi myös liittyä syöpään aggressiivisuus tai etenemisen, mutta monimuuttuja analyysiä Oct3 ilmaisun säilyi merkitsevänä riippumatta TNM potilaan asemaan, ja mitään korrelaatiota on otettu todisteita välillä Oct3 ja Ki-67 ilmaisuja .

Johtopäätös

Tämä tutkimus on ensimmäinen käsitellä suhdetta Oct3 ilmaisun CRC ja FOLFOX-4 vasteen. Tässä retrospektiivinen kliinisessä tutkimuksessa, ilmaus Oct3 kasvaimissa oli kääntäen verrannollinen kemoterapian vasteen. Laajamittaiset ja ennakoiva tutkimus on tarpeen vahvistaa nämä alustavat tulokset ja edelleen

in /ex vivo

tutkimuksia edellytetään valaista intiimi roolia Oct3 farmakokinetiikassa platinan suoloja.

tukeminen Information

S1 Dataset.

doi: 10,1371 /journal.pone.0148739.s001

(XLSX) B

Kiitokset

Kiitämme Emmanuel Bourgeois hänen apua immunohistokemiallisella värjäyksellä.