PLoS ONE: esiintyvyys ja riski hoitoon liittyvään kuolleisuuteen Anti-epidermaalisen kasvutekijän reseptoria monoklonaalinen vasta-aine syöpäpotilailla: Meta-analyysi 21 satunnaistetussa kontrolloidussa Trials

tiivistelmä

Background

anti-kasvutekijän reseptorin (EGFR) monoklonaalisia vasta-aineita (MoAbs) setuksimabin ja panitumumabia ovat nousseet tehokas täsmähoitoihin hoidossa syöpäpotilaita, mutta yleinen esiintyvyys ja fataalien haittatapahtumien (FAES) liittyy näihin aineisiin on edelleen epäselvä.

Methods

Tietokannat päässä PubMed, Web of Science ja abstrakteja esitellään ASCO kokouksessa jopa 31 toukokuu 2013 etsittiin tunnistaa asiaankuuluvat tutkimukset. Hyväksyttävät tutkimuksiin osallistui mahdollisille satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa arvioidaan MoAbs syöpäpotilailla riittävästi tietoa FAES. Tilastolliset analyysit tehtiin laskea yhteenvedon esiintyvyys, riskisuhde ja 95%: n luottamusväli (

CI

s) käyttäen joko satunnaisia ​​vaikutuksia tai kiinteä vaikutus mallien mukaan heterogeenisyys mukana tutkimuksissa.

tulokset

kaikkiaan 14776 potilasta, joilla oli erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia 21 kliinisissä tutkimuksissa olivat mukana analyysimme. Yleinen esiintymistiheys MoAbs liittyy FAES oli 1,7% (95% CI: 1,1-2,5%), ja ilmaantuvuus setuksimabin liittyvien FAES oli korkeampi kuin panitumumabin (2,0% vs. 0,9%). Kontrolleihin verrattuna, käyttö MoAbs liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski FAES, jossa OR 1,37 (95% CI: 1,04-1,81,

p

= 0,024). Alaryhmäanalyysissä perustuu EGFR-MoAbs lääkkeet, vaihe kokeiden ja kasvaintyypeissä osoittaneet taipumusta lisätä riskiä FAES, mutta riski ei suurentunut rintasyövän, ruokatorven syöpä ja vaiheen II tutkimuksissa.

Johtopäätökset

läsnä todisteita, käytön EGFR-MoAbs liittyy lisääntynyt riski FAES potilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia.

Citation: Li X, Shan B-E, Wang J, Xing L-P, Guo X-J, Zhang Y-H, et al. (2013) ilmaantuvuus ja riski hoitoon liittyvään kuolleisuuteen Anti-epidermaalisen kasvutekijän reseptoria monoklonaalinen vasta-aine syöpäpotilailla: Meta-analyysi 21 satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa. PLoS ONE 8 (11): e81897. doi: 10,1371 /journal.pone.0081897

Editor: Alan Landay, Rush University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 27 heinäkuu 2013; Hyväksytty: 14 lokakuu 2013; Julkaistu: 28 marraskuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (81202037). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

epidermaalisen kasvutekijän reseptoreita (EGFR) on suuri perhe reseptorityrosiinikinaasien, jotka yli-ilmennetään monissa syöpätyypeissä [1], mukaan lukien rinta- [2], keuhko [3,4], ruokatorven [5] sekä pään ja kaulan [6]. EGFR ja sen perheenjäsenten jotka ovat tärkeimpiä monimutkaisen signaloinnin kaskadi joka moduloi lisääntymistä, anti-apoptoosin, erilaistuminen, adheesio, muuttoliike ja selviytymistä syöpäsolujen [7]. Koska niiden moniulotteinen rooli etenemistä syövän, EGFR ja sen perheenjäsenet ovat nousseet houkuttelevia ehdokkaita syövän hoitoon. Tällä hetkellä on olemassa kaksi luokkaa anti-EGFR-aineet: monoklonaalinen vasta-aineita (setuksimabi, panitumumabin) ja pienimolekyylisiä tyrosiinikinaasin estäjät (gefitinibi, erlotinibi). Setuksimabi (C) on kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine (MoAb), joka sitoutuu EGFR: ään ja estää EGFR signalointikaskadin, estäen siten kasvaimen kasvua [8]. Panitumumabi (P) on anti-EGFR-MoAb, joka, kuten C, sitoutuu EGFR: ään estää ligandin sitoutumisen ja estää myöhemmän aktivoinnin avaimen loppupään signalointimolekyylien kasvaimien syntyyn liittyvien [9]. Erlotinibin: n ja gefitinibin ovat suun pieniä molekyylejä, joiden tarkoituksena on estää selektiivisesti fosforylaatio EGFR solunsisäinen kinaasidomeenin [10,11]. Lisäksi nämä neljä lääkkeet ovat osoittaneet kliinistä hyötyä hoidettaessa monenlaisia ​​maligniteetin ja on hyväksytty käytettäväksi syövän hoidossa Yhdysvaltojen Food and Drug Administration (FDA) [10-13].

Fatal haittavaikutuksia (FAES) on määritelty kuolemat, jotka ovat yleensä toissijaisia ​​käyttöön farmaseuttisen aineen [14]. Potilaat, joilla on syöpä voi olla lisääntynyt riski, koska progressiivinen maligniteetin sekä haittatapahtumat (AE) profiilit solunsalpaajalääkeaineiden. Tämän seurauksena määritetään esiintyvyys ja riski huumeiden liittyvä FAES on tärkeää tarkkaan ja suunnittelevat asianmukaisia ​​strategioita rajoittaa niiden vaikutuksia. Aiempi meta-analyysi sisältää yhteensä 13827 potilasta eri kehittyneitä kiinteitä kasvaimia 22 vaiheen III RCT toteaa, että yleinen ilmaantuvuus EGFR-TKI (gefitinibi ja erlotinibi) liittyvä FAES on 1,9% (95% CI: 1,2-2,9%) , ja käyttö EGFR-TKI ei lisää riskiä FAES joiden RR 0,99 (95% CI: 0,70-1,41,

p

= 0,97) [15]. Kuitenkin riski FAES liittyy EGFR-MoAbs ei ole hyvin määritelty. Vaikka viime meta-analyysi osoittaa, että setuksimabi ei merkittävästi lisää riskiä FAES kolorektaalisyövässä (OR, 1,41; 95% CI, 0,99-2,03) [16], tämä meta-analyysi rajoittuu vain yhdeksässä tutkimuksessa tutkitaan cetuximab- liittyvä FAES kolorektaalisyövässä,. Lisäksi esiintyvyys ja riski FAES liittyvän panitumumabia, hiljattain hyväksytty anti-EGFR MoAbs, ei ole tutkittu. Täällä teemme tämä meta-analyysi satunnaistetun määrittää esiintyvyys ja riski FAES liittyvän kliinisen käytön EGFR-MoAbs setuksimabi ja Panitumumabilla.

Materiaalit ja menetelmät

Tietolähde

Tutkimus suoritettiin mukaan Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) selvitys [17,18]. Haimme PubMed (tiedot vuodesta 1966 toukokuuhun 2013), EMBASE (tiedot vuodesta 1980 toukokuuhun 2013), ja Cochrane kirjastotietokannat (toukokuuhun 2013) asiaankuuluvien tutkimuksissa. Haku suoritettiin käyttäen avainsanoja ”setuksimabi”, ”C-255”, ”Erbitux”, ”panitumumabi”, ”Vectibix”, ”satunnaistettu”, ”syöpä” ja rajoittui ihmisen tutkimuksia ja mahdollisille satunnaistetussa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa julkaistu englanniksi. Abstracts esitellään vuosikokouksissa American Society of Clinical Oncology (ASCO) ja European Society of Medical Oncology (ESMO) (2001-2013) haettiin myös manuaalisesti käyttämällä samoja avainsanoja tunnistavat sellaiset kliinisiin tutkimuksiin; Lisäksi etsimme kliinisen tutkimuksen rekisteröitymissivuston (https://www.ClinicalTrials.gov) saada tietoa rekisteröidyistä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT); kuitenkin vain kokeita julkaistaan ​​vertaisarvioituja julkaisuja, kokonaan -käsikirjoitukset, olivat mukana. Jokainen julkaisu tarkasteli ja tapauksissa kahtena julkaistu vain kaikkein täydellinen, viime ja päivitetään raportti kliinisen tutkimuksen sisältyi meta-analyysissä

Tutkimus valinta

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli määrittää esiintyvyys EGFR-MoAbs liittyvät FAES ja vahvistaa yhdistyksen välillä hoidon EGFR-MoAbs ja riski FAES. Täten vaiheen I kokeet pois johtuen monen annoksen tasolle ja rajoitetun otoskokoja. Kliiniset tutkimukset, jotka täyttivät seuraavat kriteerit otettiin mukaan meta-analyysi: (1) prospektiivisessa satunnaistetussa kontrolloidussa II ja III tutkimuksissa potilailla, joilla on syöpä; (2) osallistujaa osoitettu käsittelyä sallituilla EGFR-MoAbs setuksimabi ja panitumumabipitoisuus (yksin tai yhdistelmänä); ja (3) käytettävissä olevat tiedot FAES.

Data louhinta ja kliinisten päätepisteiden

Data uutto suoritettiin itsenäisesti kaksi tutkijaa (L.X. ja W.Z.Y.), ja välillä on ristiriitaa arvioijat ratkaistiin yksimielisesti. Jokaisessa tutkimuksessa seuraavat tiedot uutettiin: tekijän nimi, julkaisuvuosi, kokeiluvaiheessa, määrä Koehenkilöiden, hoitoryhmissä, potilaiden lukumäärä hoidossa ja kontrolliryhmissä kun käytettävissä, taustalla maligniteetti, mediaani-ikä, mediaani hoidon kestosta, mediaani ilman taudin etenemistä, haittavaikutuksia kohteisiin (kuolemaan johtavia haittavaikutuksia), nimi ja annostus EGFR-MoAbs ja annostusaikatauluja käytetty. Ensisijainen päätepiste analyysi oli hoidon aiheuttamien ei-sairauksiin liittyvistä, kuolemaan johtavia haittavaikutuksia. Haittatapahtumia määriteltiin kohti versiot kahta tai kolmea National Cancer Institute: n yhteinen terminologia Kriteerit haittatapahtumat (CTCAE) perusteet [19]. Molemmat versiot ovat samanlaisia ​​määriteltäessä kohtalokas haittavaikutusten luokan viisi, vaikka versio kolme edellyttää nimeäminen tiettyihin haittavaikutusten taas versiossa kaksi ei ole tällaisia ​​vaatimuksia. Me ulkopuolelle tapahtumia, jotka olivat raportoitu liittyvän taudin etenemiseen, mutta mukana kaikki tapahtumat, joissa määrittelemätön nimeäminen ja sisälsi tapahtumia riippumatta ansioksi hoitoon edellyttäen, että ne eivät liity taudin etenemistä.

Tilastollinen analyysi.

uutetaan potilaiden määrä kokea FAES ja kokonaismäärä potilasta hoidetaan tutkimuslääkkeeseen laskea esiintymistä. Käyttävissä tutkimuksissa kontrolliryhmään samassa tutkimuksessa olemme myös laskea ja verrata kertoimet suhde (OR) on FAES. Käytimme Peto laskentamenetelmä syrjäisimmille alueille ja 95% luottamusväli (CI), koska tämä menetelmä tarjoaa parhaan CI kattavuus ja on tehokkaampi ja suhteellisesti vähemmän puolueellinen kuin kiinteä tai satunnainen vaikutusten analysointi käsiteltäessä alhainen tapahtuma hinnat [20]. Arvioimaan vakauden tulosten herkkyys analyysi suoritettiin peräkkäisellä poisjättäminen yksittäisten tutkimusten. Lisäksi testata onko vaikutus koot moderaattorina eroja hoidon pituudesta, olemme suorittaneet meta-taantumat kanssa ero mediaani pituuden kokeellisten hoitojen (viikkoina) kuin ennustin ja riskisuhde kuin riippuva muuttuja. Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin käyttäen χ

2-pohjainen Q testi ja I

2 tilastotieto [21]. Satunnaisen vaikutusten mallia käytettiin läsnäollessa heterogeenisyys, ja kiinteiden vaikutusten malli sen puuttuessa. Olemme myös suoritettu seuraavat ennalta määritellyissä alaryhmäanalyyseissa: eri EGFR-MoAbs, vaihe kokeiden ja kasvaimen tyyppejä. Lisäksi laskimme syrjäisimpien alueiden tutkimusta varten käyttäen empiirisiä jatkuvuus korjaus kaikissa tutkimuksissa nollilla tutkia herkkyyden ja vakautta meidän tuloksia. Lisäsimme kc = R /R + Ω kullekin verrokkiryhmään solu ja kt = Ω /R + Ω että hoitoryhmään soluja. ’R’ laskettiin ryhmän suhde epätasapaino ja Ω arvioidun yhdistettyä ristitulosuhde (Mantel-Haenszel menetelmä) tutkimuksissa ilman nolla tapahtumien molemmat kädet [20]. Läsnäolo julkaisun bias arvioitiin käyttämällä Begg ja Egger testit [22,23]. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä Stata versiota 12.0 ohjelmisto (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) ja Open Meta-Analyst ohjelmistoversio 4.16.12 (Tufts University).

Tulokset

Haku tuotti 913 julkaisujen käyttöä kuvaavia setuksimabin ja panitumumabin, ja 21 RCT lopulta mukana meta-analyysissä. Valintaprosessi on esitetty kuvassa 1. Kaikkiaan 14776 potilasta tutkittiin näissä tutkimuksissa ja heillä oli erilaisia ​​syöpiä: kolorektaalisyövän (yksitoista kokeet) [24-34], ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (viisi kokeet) [35-39], pään ja kaulan alueen syöpä (kahdessa tutkimuksessa) [40,41], ruokatorven karsinooma (yksi tutkimus) [42], haimasyöpä (yksi tutkimus) [43] ja rintasyöpä (yksi tutkimus) [44]. Näytteen koko oli välillä 62-2686 potilaille, joilla neljätoista kokeet mukaan lukien 400 potilasta kussakin. Mukaan kriteereillä kunkin tutkimuksessa potilaat oli oltava riittävän munuaisten, maksan ja verenkierron toimintaa. Mediaani-ikä tutkimukseen osallistuneista oli välillä 52-66 vuotta (jotkut tutkimukset ainoastaan ​​ilmoitetaan keskimääräinen ikä). Taulukko 1 raportoi tutkimuksesta ja potilaan ominaisuuksien mukana tutkimuksissa.

Histologia

Tekijät /vuosi /vaihe

otetuilla potilailla

hoitoryhmään

mediaani-ikä (vuosia) B mediaani hoidon kesto (viikkoa) B Mediaani PFS /TTP ( kk) B mediaani (kk) B No. analysoitavaksi

No. of FAES

CRCVan Cutsem E. et ai /2007 /III463P + BSC62NR8weeksNR2290BSC63NR7.3 weeksNR2340Sobreo AF ym /2008 /III1298C + CPT-116114410.76385CPT-116213.12.6106292Bokemeyer C. et ai /2009 /III341C + FOLFOX-46224 7.2NR1709FOLFOX -460NR7.2NR1685Hecht JR ym /2009 /IIIB1053P +L-OHP+Bev61NR1019.44075L-OHP+Bev62NR11.424.53970P+Bev+CPT-1160NR10.120.71112Bev+CPT-1159NR11.720.51130Van Cutsem E. et ai /2009 /III1217C + FOLFIRI6125 8.919.960025FOLFIRI6126 818.660224Tol J et al /2009 /III755C + kapesitabiini + L-OHP + Bev62249.419.436610Capecitabine + L-OHP + Bev622810.820.33667Maughan T.S. et ai /2011 /III1630C + chemotherapy63NR8.6178159chemotherapy63NR8.617.981510Alberts S. R. et ai /2012 /III2686C + mFOLFOX6NRNRNRNR13498mFOLFOX6NRNRNRNR13373Saltz L. et ai /2012 /III247C + Bev + FOLFOX63.2248.319.51236Bev + FOLFOX61.2NR1121.31244Douillard J.Y. et ai /2010 /III1183P + FOLFOX4NRNR9.623.95396FOLFOX4NRNR8.619.75455Peeters M. et ai /2010 /III1186P + FOLFIRINRNR5.914.55392FOLFIRINRNR3.912.55404NSCLCButts C. A. et al /2007 /II131C + GEM + platinum6615.1 5.0911.99650GEM + platinum6413.0 4.219.26660Lienbaum R. et ai /2009 /II /64C + PTXNR163.4NR301bortezomib + PTXNR81.9NR291Pirker R.et al /2009 /III1125C + chemotherapy5918NR11.354815chemotherapy6014NR10 .156210Lynch TJ et ai /2010 /III676C + chemotherapy6413 4.49.693250chemotherapy65124.248.383202Govindan R. et al /20110 /II101C + kemosädehoito 66NRNRNR533chemoradiotherapy65NRNRNR502head ja kaulan cancerBonner JAet al /2006 /III424C + radiotherapy568 24.4492080radiotherapy58NR14.929.32120vermorken JB et ai /2008 /III442C + chemotherapy56185.610.121910 chemotherapy57153.37.42157esophagus carcinomaLorenzen S. et ai /2009 /II62C + 5-FU + DDP61165.99.53205-FU + DDP62123.65.5301pancreatic syöpä Philip AP ym /2010 /III745C + GEM64.3NR3.46.33613GEM63.7NR35.93550MBCBaselga J. et ai /2013 /II181C + DDP5313.6 3.712.91140DDP5213.1 1.59.4570Table 1. Baseline ominaisuudet 21 tutkimuksissa mukana meta-analyysissä (

n

= 14776).

lyhenteet: PFS , ilman taudin etenemistä; OS, kokonaiselossaoloaika; CRC, peräsuolen syöpä; NSCLC, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä; MBC, metastaattisen rintasyövän; FAES: kohtalokas haittavaikutuksia; C, setuksimabi; P, panitumumabin; GEM, gemsitabiini; BSC, paras tuki hoitoa; L-OHP, oksaliplatiini; CPT-11, irinotekaani; DDP, sisplatiini; Bev, bevasitsumabi; 5-FU, 5-fluoriurasiili; NR, ei ilmoiteta. CSV Lataa CSV

ilmaantuvuus FAES

esiintyvyys FAES, kaikki MoAbs hoitoryhmissä olivat mukana, jotka edustavat yhteensä 7841 potilasta. Käyttämällä random-vaikutusten malli (heterogeenisuus testi:

I

2 = 75%;

p

0,001), ilmaantuvuus FAES vuoksi MoAbs määritettiin olevan 1,7 % (95% CI: 1,1-2,5%). Suurin esiintymistiheys havaittiin vaiheen II tutkimus setuksimabin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [39], joiden yhteenlaskettu esiintyvyys 5,7% (95% CI: 1,8-16,1%). Ei FAES havaittu kuudessa tutkimuksissa [24,35,38,40,42,44] Kun stratifioituna kunkin MoAbs, ilmaantuvuus oli 2,0% (95% CI: 1,3-3,2%) ja setuksimabin, 0,9% (95% CI: 0,5-1,7%) ja panitumumabipitoisuus (kuvio 2). Esiintyvyys FAES liittyy setuksimabin oli korkeampi kuin panitumumabin (2,0% vs. 0,9%,

p

= 0,007). On kuitenkin syytä huomata, että joissakin tutkimuksissa on epätavallisen laaja luottamusvälit setuksimabin liittyvien FAES otettiin myös analysoitavaksi [35,36,39,42], joka saattaa ilmaista vähemmän tarkkoja tuloksia. Kun jätetään sinne tutkimuksissa samanlaisia ​​esiintyvyys setuksimabin liittyvien FAES havaittiin (1,9%, 95% CI: 1,1-3,0%).

Kerroin suhde FAES

tutkimiseksi erityinen panos MoAbs kehittämiseen FAES ne sisällä vaikutuksen sekoittavat tekijät kuten pahanlaatuisesta perussairaudesta, ja muut hoitomuotojen siksi määritetty kertoimet suhde (OR) on MoAbs liittyvän FAES. Yhdistetty tulokset osoittivat, että käyttö MoAbs merkittävästi lisää riskiä sairastua FAES kanssa (Peto OR 1,37, 95% CI: 1,04-1,81,

p

= 0,024, kuva 3) käyttäen kiinteän vaikutuksen mallia (

I

2 = 0%,

p

= 0,84). Kuten jotkut mukana tutkimuksissa oli laaja vaihtelu luottamusvälejä, mikä saattaa vähentää tarkkuutta yhdistettyjen tulosten, me täten teki herkkyysanalyysin tutkia vakautta ja luotettavuutta yhdistettiin syrjäisimpien alueiden peräkkäisellä poisjättäminen yksittäisten tutkimusten. Tulokset osoittivat, että merkitys arvio yhdistettyä syrjäisimpien ei vaikuttanut jättämällä pois jokin muu yksittäinen tutkimus paitsi kokeen suoritti Hecht J. R. [27] (kuva 4). Suoritimme sitten meta-regressioanalyysi testata onko OR FAES vaihteli funktiona erilaisen kohtelun keston MoAbs. Koska 8 tutkimuksissa tietoa hoidon kesto MoAbs ei ilmoitettu, 13 21 tutkimuksia otettiin mukaan analyysiin. Tulos osoitti, että ei ollut merkittävää yhdistyksen välillä riskisuhde ja hoidon kesto MoAbs (β = 0,25;

p

= 0,798). Lisäksi alaryhmä analyysissä havaittiin, että käyttö setuksimabin (OR 1,34, 95% CI: 1,00-1,80,

p

= 0,052) ja panitumumabin (OR 1,66, 95% CI: 0,75-3,71;

p

= 0,214), nähtiin ei-merkitsevä kohonnut FAES. Sitten, selvitimme riskiä FAES keskuudessa kasvaintyypeissä, ja ei-merkitsevästi lisääntynyt riski FAES havaitaan CRC, NSCLC, pään ja kaulan alueen syöpä, ja haimasyövän, kun taas riski FAES ei kasvanut metastasoitunut rintasyöpä ja ruokatorven syöpä. Lisäksi, korkein OR FAES havaittiin haimasyövän potilailla, joilla on tai on 6,94 (95% CI, ,36-+134,87,

p

= 0,731). On huomioitava, että luottamusvälit olivat poikkeuksellisen laaja osoittaa kovin tarkkoja. Kiinnostavaa, oli merkittävästi kohonnut FAES vaiheen III tutkimuksissa (OR 1,40, 95% CI: 1,05-1,85,

p

= 0,021), mutta riski ei kasvanut vaiheen II kokeissa (OR 0,95 , 95% CI: 0,23-3,87,

p

= 0,939) (taulukko 2).

Ryhmät

Studies, n

Fatal haittavaikutukset, No./Total nro

esiintyvyys (95% CI),%

OR (95% CI)

tilastollinen malli

P

arvo

EGFR-MoAbs

Ohjaus

Overall 21119/784187 /77751.7 (1.1-2.5) 1,37 (1.04-1.81) Kiinteä 0.024Tumor tyypit CRC1187 /588664 /58791,6 (0,9-2,7) 1,37 (0,99-1,89) Kiinteä 0.058NSCLC 519/102115 /10272,5 (1.1-5.6) 1,28 (0.65- 2.53) Kiinteän 0.457Head ja kaulan alueen syöpä 210/4277 /4271,4 (0.1-20.5) 1,42 (0.54-3.73) Kiinteä 0.482EGFR-MoAbs Setuksimabia +17104/601678 /59372,0 (1,3-3,2) 1,34 (1,00-1,80) Kiinteä 0.052Panitumumab 415 /18259/18380.9 (0.5-1.7) 1,66 (0.75-3.71) Fixed0.214Phases of tutkimukset Vaihe II54 /2944 /2322,8 (1,1-6,7) 0,95 (0,23-3,87) Kiinteä 0.939Phase III16115 /754783 /75431,6 (1,0-2,5) 1,40 (1,05-1,85) Kiinteä 0.021Table 2. ilmaantuvuus ja suhteellinen riski FAES EGFR-MoAbs mukainen kasvaintyypeissä, EGFR-MoAbs ja vaiheet tutkimuksissa.

lyhenteet: NSCLC, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä; CRC, peräsuolen syöpä; OR, riskisuhde. CSV Lataa CSV

Herkkyystarkastelu

Herkkyysanalyysit käyttämällä empiiristä jatkuvuus korjaus [20] (kiinteä Mantel-Haenszel OR: 1,37, 95% CI: 1,04-1,80), joiden jatkuvuus 0,5 korjausta (kiinteä Mantel-Haenszel OR: 1,38, 95% CI: 1,04-1,82), tai ilman jatkuvuutta korjausta (kiinteä Mantel-Haenszel OR: 1,35, 95% CI: 1,03-1,77) osoittivat samanlaisia ​​tuloksia kuin ensisijaisen analyysin (taulukko 3 ).

Herkkyysanalyysi

Tilastollinen malli

OR (95% CI) B Empiirisen jatkuvuuden correctionFixed (MH) 1,37 (1,04-1,80) Ei jatkuvuus korjaus Kiinteä (MH) 1,35 (1,03-1,77) jatkuvuussuunnitelma korjaus of 0.5Fixed (MH) 1,38 (1,04-1,82) Taulukko 3. Herkkyysanalyysit lopputuloksen kannalta FAES.

lyhenne: CI, luottamusväli; MH, Mantel-Haenszelin testiä. CSV Lataa CSV

Julkaisu bias

Ei todisteita julkaisun bias havaittiin varten OR FAES tässä tutkimuksessa joko Begg tai Egger testi (OR FAES: Begg testi

p

= 0,343; Egger testi

p

= 0,071).

Keskustelu

Tämä meta-analyysi antaa kattava arvio riskin FAES liittyy EGFR-MoAbs. Kaikkiaan 14776 potilasta, jotka saivat joko MoAbs tai ei-MoAbs hoito tunnistetaan 21 kliinisissä tutkimuksissa. Meidän yhdistettiin tulokset osoittavat, että yleinen esiintyvyys FAES on 1,7% (95% CI: 1,1-2,5%). Alaryhmä analyysi osoittaa, että esiintyvyys setuksimabin liittyvien FAES on suurempi kuin panitumumabi (2,0% vs. 0,9%). Mille suosittelemme kaksi mahdollista selitystä: 1) eroja jakeluun kasvaintyypeissä: tutkimuksessamme, panitumumabi käytetään vain peräsuolen syövän, kun taas setuksimabi on käytetty monissa muissa elimissä kuten CRC, NSCLC, tai pään ja kaulan alueen syöpä ; 2) suhteellinen pieni potilaat saavat panitumumabi hoitoa, joten voima havaita esiintyvyys FAES on alhainen. Lisäksi meillä on myös osoitettava, että on olemassa pieni, mutta huomattavasti suurempi riski kuolla näillä aineilla verrattuna kontrolleihin, ja herkkyysanalyysi käyttämällä erilaisia ​​tilastollisia malleja myös vahvistaa meidän yhdistetyissä tuloksissa.

suorita alaryhmäanalyysissä tutkimaan mahdollisia riskitekijöitä FAES. Meidän tutkimuksen mukaan käyttö setuksimabin ja panitumumabi liittyy ei-merkitsevä kohonnut FAES. Sitten tutkimme riskiä FAES keskuudessa kasvaintyypeissä, ja ei-merkitsevästi lisääntynyt riski FAES havaitaan myös CRC, NSCLC, pään ja kaulan alueen syöpä, ja haimasyövän, kun taas riski FAES ei nouse metastaattisen rintasyövän ja ruokatorven syöpä. Kiinnostavaa on huomattavasti suurentunut FAES vaiheen III tutkimuksissa (OR 1,40, 95% CI: 1,05-1,85,

p

= 0,021), mutta riski ei kasva vaiheen II kokeissa (OR 0,95 , 95% CI: 0,23-3,87,

p

= 0,939). On olemassa useita mahdollisia selityksiä Näiden havaintojen: pieni määrä tapahtumia kirjattu; ilmoittamisesta harvinaisten haittavaikutusten kliinisissä tutkimuksissa (vain 18% mukana tutkimuksissa raportoitu FAES liittyy EGFR-MoAbs); että kliinisissä tutkimuksissa ei yleensä suunniteltu erityisesti Myrkkyjen tapahtumiin; ja pieni määrä tutkimusten muissa elimissä mukana. Lisäksi meta-regressio tarkoittaa, että ei ole merkittävää yhdistyksen välillä riskiä FAES ja hoidon kesto MoAbs (β = 0,25;

p

= 0,798). Tutkimustulosten perusteella voidaan vetää johtopäätös, että käyttö EGFR-MoAbs liittyy merkittävästi lisääntynyt riski sairastua FAES syöpäpotilailla, ja riski FAES ei liity hoitoon keston MoAbs hoitoja.

meta-analyysi on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, tämä on meta-analyysi perustuu julkaistuihin tietoihin, ja häiritsevien muuttujien potilaan tasolla, kuten samanaikaisia ​​sairauksia, samanaikainen lääkitys, tietyn iän ja aiempien hoitojen voitu sisällyttää analyysiin. Toinen rajoitus oli, että kaikki mukana tutkimukset tehtiin potilailla, joilla riittävä elintoiminnot tutkimuksen alussa, mikä viittaa siihen, että hinnat FAES voisi olla suurempi yleinen käytäntö. Myös prosessi, jossa yksittäisiä lääkäreitä tutkimuksissa määritetään, onko potilaan kuolema oli seurausta tutkimuksesta lääkkeen, syövän etenemisessä tai muita, riippumattomia syitä suorittaa tietty subjektiivisuuden ja oli mahdollinen lähde harhaa. Lisäksi erilainen kohtelu strategia, kesto, ja hoito osaltaan lisätä kliinisen epäyhtenäisyyttä meta-analyysi, joka teki tulkintaa meta-analyysin ongelmallisempia, vaikka teimme Alaryhmäanalyysissä ja herkkyysanalyysi. Ja on mahdollista, että samanaikainen käyttö muiden lääkkeiden (kuten setuksimabin ja bevasitsumabi) on muutamia kokeita saattanut osaltaan suurempi riski FAES.

Yhteenvetona käyttö EGFR -MoAbs hoitojen liittyy pieni, mutta merkittävä kasvu fataalien lääkkeeseen liittyviä tapahtumia. Huolimatta näistä havainnoista sekä setuksimabi ja panitumumabin hyödyttävät koko väestön potilaiden selkeää FDA-hyväksyttyjä merkkejä. Koska tämän luokan lääkkeitä saa enemmän kliinisessä käytössä, kliinikoiden tulisi olla tietoisia riskeistä, jotka liittyvät niiden käyttöön ja seurattava tarkasti ja tarkoituksenmukaisesti käyttää strategioita, joilla parannetaan hoitotuloksia.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081897.s001

(DOC) B

Vastaa