Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

tavoitteena pilottitutkimus oli tutkia sisäistä, mixed metabolinen vaste ja varhaisen

18F-FDG PET vasteen arvioinnissa käytetään ennalta määriteltyjä kvantifiointiin strategioita potilailla, joilla on edennyt KRAS villityypin peräsuolen adenokarsinooma (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) Setuksimabihoitoa saaneilla.

Methods

18F-FDG PET tehtiin lähtötilanteessa ja 2 sykliä setuksimabi. Metabolinen vaste luokiteltiin käyttämällä kynnysarvoja ehdotetaan PERCIST. Kvantitatiivisen analyysin tehtiin summa kaikkien tavoite vaurioiden, ≤ 5 vaurioita ja metabolisesti aktiivisimpia vaurio per PET. Quantitative data korreloivat kliinistä hyötyä, mukaan RECIST v1.1, kahden kuukauden hoidon.

Tulokset

Yhdeksällä potilaalla, kokonaismäärä kohde esiintyvyys oli 34 (1-8 potilasta kohti). Mixed metabolinen vaste havaittiin kolmessa seitsemästä multippelia tavoite vaurioita käyttäen TLG. Dichotomised metabolinen tiedot summan kaikkien tai ≤ 5 vaurioita oli yhteensopivuutta kliinistä hyötyä 89% käyttäen SUL

max tai SUL

huippu, ja 100% käyttäen TLG. Arvioiminen metabolisesti aktiivisimpia vaurio, concordance oli 89% kaikkien kolme yksikköä. Lisäksi lasku TLG korreloi merkitsevästi PFS kaikkien kolmen kvantifiointiin strategioita.

Johtopäätös

Mixed metabolinen vaste havaittiin lähes puolella potilaista, joilla on edennyt KRAS villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän käsitelty setuksimabi. Jos ≤ 5 kohde vauriot arvioitiin käyttämällä TLG kliinistä hyötyä ennustettiin oikein kaikille potilaille. Lisäksi lasku TLG merkittävästi korreloi kesto PFS. Validoinnissa lupaavia alustavia tuloksia suurempaan kohortti on parhaillaan käynnissä.

Trial Rekisteröinti

ClinicalTrials.gov NCT01691391

Citation: van Helden EJ, Hoekstra OS, Boellaard R, Roth C, Mulder ER, Verheul HMW, et al. (2016) Early

18F-FDG PET /TT Evaluation Näyttää heterogeeninen Metabolinen Vastaukset Anti-EGFR Therapy metastasoituneen peräsuolen syövän. PLoS ONE 11 (5): e0155178. doi: 10,1371 /journal.pone.0155178

Editor: Rafael Rosell, katalaani syöpäinstituutti, ESPANJA

vastaanotettu: 01 helmikuu 2016; Hyväksytty 23. huhtikuuta 2016 Julkaistu: 19. toukokuuta 2016

Copyright: © 2016 van Helden et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä työ oli rahoitaa alkaen KWF – Alpe d’Huez (2012-5565). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: HV on jäsenenä neuvottelukunnan Erbitux (Merck). HV sai myös palkkioita Boehringer Ingelheim ja Roche hänen konsultointi- /neuvontatyöhön. HV sai tutkimusrahoitus (ulkopuolella tämä työ) Amgeniltä, ​​Vitromics Healthcare, Immunovo BV, Roche, Novartis. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja. Toinen Kirjoittajat julistaa ole kilpailevia intressejä.

Johdanto

Early muutoksia glukoosiaineenvaihdunnan määritetty

18F-fluorideoksiglukoosi positroniemissiotomografia /tietokonetomografiaa (

18F-FDG PET) on mahdollisena keinona erottaa vasteen ja ei-vasteen varhaisen alkamisen jälkeen syövän hoidossa [1-5]. Etuna

18F-FDG PET verrattuna anatominen arviointi tuumorileesioissa on, että muutokset metabolinen aktiivisuus voidaan arvioida pian hoidon aloittamisesta [4], kun taas anatominen arviointi voidaan suorittaa vain 2-3 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta.

Täydellinen visuaalinen resoluutio radiomerkkiaineen otto on varsin suoraviivaista ja osoitettiin olevan hyvä prognostinen markkeri [6]. Silti, jossa varhaisen reagoinnin arviointi, erityisesti hoidon kohdennettuja aineilla kuten setuksimabi, pienempiin muutoksiin

18F-FDG oton odotetaan jopa vastaaville potilaille. Näin ollen vertailukelpoisuus hankinta, kvantifiointi ja vasteen kriteerit ovat ratkaisevia tehokkuus

18F-FDG PET varhaisen reagoinnin merkki. Alkuperäinen

18F-FDG PET vasteen kriteerit [7] eivät määritä strategioita potilaalla on useita leesioita. Kliinisessä käytössä ja tutkimuksissa hoitovaste tyypillisesti luokitellaan potilaan tasolla. Vuonna 2009 Wahl et ai. ehdotti PERCIST suuntaviivat [8], jossa vaste on luokiteltu käyttäen vaurio korkein radiotracer ottoa per aika-pisteen, olettamalla, että tämä vaurio on ennusteen eniten merkitystä. Muita strategioita muutosten arvioimiseksi

18F-FDG otto summalle vaurioiden, tai summa ≤ 5 vaurioita (kuten Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) version 1.1 anatominen arviointi). Kvantifiointia strategia useille kohde Muutokset saattavat olla ratkaisevia, jos potilaan heterogeeninen vasteen välillä tuumorileesioissa. Lisäksi sekoitettu metabolinen vaste ja vaikutus vasteen ennustaminen voi olla erityisen tärkeää kohdennettuja tekijöille, vastauksena yksittäisten vaurioihin voi korreloida vaihtelu ilmaisun kohde tai läsnäolo vastus aiheuttaa mutaation välillä vaurioita. Lisäksi optimaalinen tyyppi määritysrajan yksikön vastauksen ennustamiseen, kuten standardoitu otto vastinetta lihasmassaa (SUL)

max, SUL

huippu- tai koko leesion Glykolyysivaiheen (TLG), jää epäselväksi.

varhainen vastaus arvioinnin metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuilla potilailla anti-EGFR hoito on kliinisesti merkityksellinen, koska vain puolet potilaista on kliinistä hyötyä [9-11]. Koska ei ole olemassa muita tunnettuja biomarkkerit, kaikille potilaille, joilla RAS villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän saavat tätä hoitoa, kunnes ensimmäinen CT arviointi 2-3 kuukauden kuluttua (4-7 sykliä). Tunnistamalla ei-vasteen jälkeen vain yksi tai kaksi jaksoa, alttius tehoton huumeita voidaan välttää ja muita hoitovaihtoehtoja voidaan harkita. Tietääksemme ei ole metabolisia muuta dataa kuin tapausselostus [12] on julkaistu koskien varhaisen reagoinnin arviointi potilailla, joita hoidettiin anti-EGFR-vasta-aine monoterapiana.

tavoitteena pilotti oli tutkia sisäistä, mixed metabolinen vaste perustuu varhaisen reagoinnin arvioimalla

18F-FDG PET jälkeen 2 sykliä setuksimabimonoterapiaan potilailla, joilla KRAS villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän. Lisäksi vaikutus sekoitettu metabolisen vasteen kolmella kvantifiointiin strategioista (summa kaikkien tavoite vaurioita, summa ≤ 5 vaurioiden ja metabolisesti aktiivisimpia leesio), jossa on kolme määrällisiä PET mittarit (SUL

max, SUL

peak ja TLG) arvioitiin. Metaboliaparametrejä korreloivat standardin CT arvioinnin mukaan RECIST v1.1.

Potilaat ja menetelmät

Potilaat

Potilaat, joilla on leikattavissa oleva KRAS villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän, joita oli hoidettu mukaisesti standardihoitoon (fluoropyrimidiinien, oksaliplatiinia ja irinotekaania) ja olivat ehdokkaita anti-EGFR-vasta-monoterapia olivat oikeutettuja tähän PET kuvantamisen tutkimuksessa

89Zr-setuksimabi [13] ja

18F-FDG PET. Kaikki in- ja poissulkemisperusteet on esitetty S1 taulukossa. Tuolloin potilaan suoriteperusteisen, RAS mutaatiot KRAS eksonissa 3 ja 4 sekä kansallisten sääntelyviranomaisten eksonin 2, 3 ja 4 ei vielä tunnistettu biomarkkereita ensisijainen vastus, siis vain villityypin KRAS eksoni 2 vaadittiin lisättäväksi. Muita RAS ja BRAF (eksoni 15) mutaatiot analysoitiin takautuvasti. Potilaita hoidettiin toinen viikko Setuksimabihoitoa 500mg /m

2. Tämä yksittäinen keskus, kaksivaiheinen ei-satunnaistettu interventiotutkimus oli tarkastettu ja hyväksytty (d.d. 27-06-2011) eettinen komitea on VU University Medical Center (VUmc) ennen tutkimusta avattu osallisuutta. Kaikki potilaat allekirjoitettu tietoisen suostumuksen ennen tutkimuksen toimintaa tehtiin. Kirjoittajat vahvistaa, että kaikki käynnissä ja siihen liittyvät kokeet tätä lääkettä /interventio on rekisteröity (clinicaltrials.gov NCT01691391, pp 15-05-2012, S1 ja S2-tiedostot).

18F-FDG PET /TT

18F-FDG PET /TT: n suoritettiin lähtötasolla (kahden viikon sisällä ennen ensimmäistä setuksimabi infuusio) ja neljän viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Kaikki

18F-FDG PET tehtiin mukaan European Association of Nuclear Medicine suuntaviivojen [14]. Lyhyesti, potilaat paastosivat 6 tuntia ennen radiotracer injektio. Potilaat injektoitiin 3 MBq /kg (± 10%)

18F-FDG. 60 minuutin jälkeen (± 5 min) PET skannaus suoritetaan kallonpohjan puoliväliin reiteen. Jäljellä oleva aktiivisuus ruiskuun mitattiin ja vähennettävä injektoidusta annoksesta ennen laskelmia tehtiin.

Data-analyysi kaikista

18F-FDG PET tehtiin sen jälkeen, kun kaikki tiedot on kerätty ja seuranta päättyi (tammikuu 2015). Target vaurioita määriteltiin tuumorileesioissa minimaalisella halkaisija ≥ 2 cm CT, minimoimaan mahdollisten osavolyymia vaikutus, ja joiden otto yläpuolella taustasäteily. Taustalla aktiivisuus laskettiin terveillä maksakudosta 3×3 cm tilavuudessa (VOI) (seuraavalla kaavalla: (1,5 x keskiarvo SUL maksa) + (2 x SD keskiarvo SUL maksa)) tai laskevassa aortassa 1×1 cm VOI (seuraavalla kaavalla: (2 x keskimääräinen SUL laskeva rinta-aortta) + (2 x SD keskiarvo SUL aortta) tapauksessa maksametastaaseja mukaan PERCIST [8]. Kasvaimen VOI: n luotiin käyttäen puoliautomaattinen rajaus työkalu, joka käyttää 50- % standardoitu oton arvo (SUV)

max kynnys taustakorjausta [15]. Jos puoliautomaattinen määrittely ei ollut mahdollista (lähinnä kudosten korkean oton sijoitettu tarkasti kohde vaurio), VOI: n luotiin käsin ja kutistunut alas käyttäen samaa 50% SUV

max kynnys taustakorjausta.

kolme kvantifiointiin yksikköä arvioitiin: SUL

huippu (johdettu aktiivisuus mitattuna 1 cm:

3 pallo sisällä kasvaimen VOI, sijoitetaan automaattisesti sen varmistamiseksi, että se jää korkeimman radioaktiivisuuden keskiarvo), SUL

max (määritellään vokselin eniten radioaktiivisuuden kasvaimen VOI), ja TLG (määritelty SUL

keskiarvo kertaa metabolisesti aktiivinen kasvain tilavuus, jossa tämä tilavuus määriteltiin kanssa isocontour VOI 50% SUV

huippu taustakorjausta) [16]. Kvantitatiivinen analyysi PET kuvien suoritettiin käyttäen kolmea eri strategiaa: 1. kaikki tavoite vaurioita minimaalisella halkaisija on 2 cm, arvioidaan erikseen (pariksi varten 2 ajankohtina) ja lasketaan yhteen, 2. summa ≤ 5 (≤ 2 per organ) metabolisesti aktiivisimpia kohde vauriot per PET scan (kuten ehdotetaan PERCIST kuin tutkivan lähestymistapaa ja jota käytetään anatomisia muutoksia mukaan RECIST version 1.1 [17]), 3. suurin yksittäinen metabolisesti aktiivisia vaurio per PET scan (perustason ja on-hoito kohde vaurio voi vaihdella, ks PERCIST).

metabolinen tiedot luokiteltiin käyttäen ennalta määrättyjä kriteerejä mukaan PERCIST kokonaisina metabolisen vasteen (CMR), osittainen metabolinen vaste (PMR, SUL väheneminen ≥ 30% ja ≥ 0,8 yksikköä, TLG väheneminen ≥ 45%), stabiili aineenvaihduntasairaus (SMD, muutokset 30% alue SUL ja 45% alue TLG) ja etenevä aineenvaihduntasairaus (PMD, nousemaan ≥ 30% SUL ja ≥ 0,8 yksikkönä; TLG kasvua ≥ 45%) [8]. Potilas luokiteltiin sekavin metabolisen toiminnan, jos vaurioita (saatuna aineenvaihdunnan data) yhden potilaan luokiteltiin eri vastausluokkia (esimerkiksi CMR, PMR, SMD ja PMD kuten edellä mainittiin).

Koska tavoitteena varhaisen vaste arviointi on jaottelusta potilaiden kanssa ja ilman kliinistä hyötyä, metabolinen Aineisto kahtia kuten metabolisen vasteen (väheneminen SUL kanssa ≥ 30% ja ≥ 0,8 yksikköä; TLG väheneminen ≥ 45%) ja metabolisen kato (vähennystä pienempi kuin edellä mainitut rajoitukset tai korottamalla

18F-FDG otto). Lisäksi ilman taudin etenemistä (PFS) korreloi prosentuaalinen muutos

18F-FDG oton avulla spearmanin järjestyskorrelaatiokerroin, tämä testi suoritettiin SPSS version 22 (IBM Corp., Armonk, NY). P-arvo 0,05 katsottiin merkittävästi asiaan.

CT analyysi

aikana setuksimabihoidon, diagnostinen tietokonetomografia (CT) skannaa tehtiin 8 viikon välein, kunnes tauti etenee tai hoidon keskeyttämistä. Response arvioitiin ja luokitteluun käytetään RECIST version 1.1 kuten etenevä sairaus (PD), vakaa tauti (SD), osittainen vaste (PR) tai täydellisen vasteen (CR) [17]. Kliinistä hyötyä määritellään SD, PR tai CR parhaina hoitovasteen. PFS määritellään joka alkaa ensimmäisestä käsittelyä kunnes PD. Tuolloin julkaisun kaikilla potilailla oli etenevä sairaus mukaan RECIST. Lääkäri, sokaisi varten

18F-FDG-PET data, määritteli RECIST kohde vauriot.

Lukuun ottamatta RECIST mittauksista, kaikki tuumorileesioissa ≥ 2 cm mitattiin erikseen (pariksi) tutkimaan heterogeenisuus vastauksena ja korreloivat aineenvaihdunnan muutoksiin. Nämä anatominen muutokset yhden vauriot luokiteltiin käyttäen samoja kynnysarvoja kuin RECIST.

Tulokset

Out of 20 seulotut at VUmc, 10 eivät olleet oikeutettuja (60% KRAS-mutaatio, 30% ei extra-maksasairaus, 10% väheni osallistuminen) ja muut potilaat otettiin mukaan (kuvio 1). Tutkimus oli avoin lisättäväksi vasta maaliskuussa 2014 seuranta päättyi tammikuussa 2015 kaikilla potilailla oli etenevä sairaus tuolloin. Potilailla ei ollut menetetty seurannassa. Tuolloin sisällyttäminen potilaiden iän mediaani oli 61 vuotta (vaihteluväli 50-73 vuotta), 60% oli miehiä ja suurin osa potilaista oli adenokarsinooma peräsuolessa tai sigmoid (S2 taulukko). Kaikki potilaat olivat KRAS (eksoni 2/3) villityypin, puolessa potilaista ylimääräisiä RAS mutaatiot testattu ja villin tyypin. Muiden viisi potilasta, kasvain kudos laatu ei ollut riittävä jälkikäteen mutaation analyysi. Kaikki potilaat testattiin mutaatioiden BRAF eksonissa 15, vain potilaan numero 5 oli tämän ennusteen huono mutaatio. Viidellä potilaalla oli PD ensimmäisessä CT arvioinnin jälkeen (8 viikkoa hoidon), kaksi oli PR ja kolme oli SD mukaan RECIST. Mediaani PFS oli 8 viikkoa, erilaisia ​​6-33 viikkoa (S2 taulukko).

Koska liikkeen artefakteja yksi potilas (# 1) on jätetty pois kvantitatiivisia analyyseja. Loput potilailla oli 34 kohde vaurioita, joiden halkaisija on ≥ 2 cm ja

18F-FDG sisäänoton yläpuolella tausta, joiden valikoima 1-8 tavoite vaurioita potilasta kohden. Useimmat tavoite vaurioita sijaitsivat maksassa, lisämunuaisten, keuhkoissa tai imusolmukkeissa.

tausta radioaktiivisuus mitattiin maksan kolme potilasta ja kuudelle potilaan maksan etäpesäkkeiden tämä tehtiin laskevassa aortassa. Kolme potilasta oli ≥ 20% ero taustalla aktiivisuuteen lähtötilanteessa ja hoidon PET. Yhdellä potilaalla oli suurentunut maksa ottoa 21% (0,50 yksikköä), todennäköisesti johtuu protokollan poikkeama koostuu pidempi väli

18F-FDG hallinto ja PET skannaus lähtötilanteessa. Kuitenkin tämä potilas oli lisääntynyt kertyminen

18F-FDG kohde vaurioita paikan hoito PET (ts PMD), yhtäpitävä ensimmäisen arvioinnin CT joka osoitti PD. Kahdella potilaalla oli laskua 25% (-0,60 ja -0,63 yksikkö) SUL

tarkoittaa taustalla aktiivisuuden aortan. Kuitenkin terve maksa ero ei ylittämään 20%: iin.

Mixed metabolisen vasteen

arvioimiseksi Potilaansisäiset heterogeeninen metabolisen vasteen välillä tuumorileesioissa, muutokset

18F-FDG otto jälkeen 4 hoitoviikon (2 sykliä setuksimabi) ja anatomiset muutokset ensimmäisen CT arviointia (8 viikon kuluttua, eli 4 hoitojaksoa) verrattiin kaikkien kasvainkohdesolut vaurioita erikseen. Yhdeksästä arvioitavasta potilaasta, seitsemän oli useita kohde vaurioita. Potilaansisäiset sekoitettu metabolinen vaste havaittiin kolmessa seitsemästä potilaista, kun kasvain sisäänotto ilmaistaan ​​TLG. Heterogeenisuus oli voimakkainta potilas 2, jossa on metabolisesti vastaamisen, vakaa ja progressiivinen tavoite vaurioita. Lisäksi jotkut heterogeenisyys TLG tietojen havaittiin potilaalla 3 ja 7 (kuvio 2). Käyttämällä SUL

huippu, Potilaansisäiset sekoitettu metabolinen vaste havaittiin potilaalla 2 ja 3, sillä SUL

max ristiriitaisempaa havaittiin potilas 2 ja 7 (S1 ja S2 kuvioissa).

Selkeä suuntaus on havaittavissa välillä muutos

18F-FDG otto ja koon muutosta. Potilaansisäiset sekoitettu metabolinen vaste voimakkainta potilas 2; eri vauriot tässä potilas luokitellaan PMR, SMD ja PMD. Potilas 3 on muutoksia sekä PMR ja SMD luokat ja potilaiden 7 on vaurioita sekä SMD ja PMD luokkia. Kaikilla potilailla pieniä heterogeenisyys anatomiset muutokset havaitaan.

anatominen muutoksia CT kaikkien tavoite vaurioiden (luuleesioita, koska ei ole mitattavissa vaurioita, ei hyväksytä) osoittivat pieniä heterogeenisyys; eri vauriot yksi potilas voitaisiin luokitella PR ja SD- tai PD ja SD, mutta ei molempia progressiivinen ja vastaamalla vaurioita yhden potilaan. Oli heikko kehitys välillä laskua

18F-FDG oton ja että kasvainleesion koko (kuvio 2). Kaikki kymmenen tuumorileesioissa osoittavat anatomista kasvu viikolla 8 oli stabiili tai etenevä aineenvaihduntasairaus viikolla 4. Viisi kuudesta tuumorileesioissa osittainen hoitovaste anatomiset koolla oli osittainen metabolisen vasteen. Sillä anatomisesti vakaa vaurioita kaikki kolme metabolisen vasteen kriteerit havaittu.

Early vastaus arviointi: summa kaikkien tavoite vaurioiden

Kuvassa 3A prosentuaalinen muutos summan kaikkien tavoite vaurioiden on kuvattu. Metabolinen data tehdään kaksijakoinen metabolisiksi hoitovasteen (vähentynyt on ≥ 30% SUL tai ≥ 45% TLG), tai metabolisen ei-vastetta (lisäys tai vähennys alle vastaus raja), koska tämä johti paras syrjiä potilaiden kanssa ja ilman kliinisiä hyötyvät mukaan RECIST. Ilmaiseminen muutokset

18F-FDG oton avulla SUL

max ja SUL

huippu johti 89% yhteensopivuutta kliinistä hyötyä (S3 kuvassa). Kuitenkin TLG varhaisen reagoinnin ennustus on tarkka kaikille potilaille.

Paneeli A havainnollistaa prosentuaalinen muutos

18F-FDG otto summalle kaikkien tuumorileesioissa ilmaistu SUL

max, SUL

huippu ja TLG. Potilaat ilman kliinistä hyötyä (vasen puoli) ovat kaikki oikein luokiteltu metabolisen ei-vastetta. Jos otto on ilmaistu TLG vastauksena ennuste oli tarkka kaikille potilaille. Sillä SUL

max ja SUL

huippu potilaalla 3 oli kliinistä hyötyä, on miscategorised kuten metabolisen ei-responder. Paneeli 3B esittää prosentuaalisen muutoksen

18F-FDG otto summalle ≤ 5 vaurioiden (≤ 2 elintä kohti) kohti PET scan. Metabolinen vastausluokkia ovat samat vastaus ennuste perustuu summa kohde vaurioita. Paneeli 3C havainnollistaa prosentuaalinen muutos

18F-FDG otto metabolisesti aktiivisimpia vaurio per PET scan. Potilas 3 on miscategorised kuten metabolisen ei-vastetta kaikille kolmelle kvantifiointiin yksikköä.

Lisäksi korrelaatio metabolisen vasteen ja kliinisen hyödyn, metabolinen tiedot summan kaikkien tavoite vaurioiden verrataan kesto PFS . Kuten kuvassa 4A, on olemassa merkittävä korrelaatio (spearmanin järjestyskorrelaatiokerroin; R

s -0,94, p-arvo 0,001) välillä prosenttivähennys summan kaikkien tavoite vaurioiden ilmaistaan ​​TLG 4 viikon kuluttua ja kestoa PFS. Myös ≤ 5 vaurioita ja metabolisesti aktiivisimpia vaurio on merkittävä korrelaatio (kuvio 4B ja 4C, R

s -0,82, p-arvo = 0,009 ja R

s -0,84, p-arvo = 0,006 vastaavasti ).

Kaikki potilaat, joilla kliinistä hyötyä on 45%: n lasku TLG. Erityisesti on olemassa merkittävä korrelaatio väheneminen TLG ja pidemmän PFS (R

s -0,94, p-arvo 0,001). Paneeli B esittää prosentuaalinen muutos summan ≤ 5 tavoite vaurioita ilmaistaan ​​TLG verrattuna PFS viikkoihin. Jälleen on olemassa merkittävä korrelaatio

18F-FDG väheneminen ja keston PFS (R

s -0,82, p-arvo = 0,009). Paneeli C esittää prosentuaalinen muutos metabolisesti aktiivisimpia vaurio ilmaistu TLG verrattuna PFS viikoilla (R

s -0,84, p-arvo = 0,006). Potilas numero 3 oli luokiteltu virheellisesti ei-responder (punainen neliö edellä pisteviiva). Silti, tämä potilas sopii linja, jossa on kohtalaisesti hidastuneen TLG ja suhteellisen lyhyessä PFS.

Early vastaus arviointi: summa ≤ 5 kohde vauriot

Kuviossa 3B prosentuaalinen muutos summan ≤ 5 vaurioiden (≤ 2 leesioita per elin) on kuvattu. Potilaat 2, 3, 4 ja 7 oli 5. tavoite vaurioita. Varhainen reaktio ennuste perustuu ≤ 5 kohde vauriot sulatettu identtinen vastausluokkia kaikille potilaille verrattuna vasteen ennustaminen perustuu summa tavoite vaurioita, kaikkien kolmen kvantifiointiin yksikköä. 100% yhteensopivuutta kliinistä hyötyä on saavutettu, kun

18F-FDG kertymä ilmaistaan ​​TLG. Kuten Vastauksena ennuste perustuu vaurioiden, muutokset

18F-FDG perustuu ≤ 5 kohde vaurioita osoittivat selvä trendi välillä

18F-FDG väheneminen ja keston PFS (kuvio 4B).

Varhainen vastaus arviointi: metabolisesti aktiivisimpia vaurio (vrt PERCIST) B

Kolme potilasta oli erilainen tavoite vaurio lähtötilanteessa PET verrattuna on-hoito PET käyttäen metabolisesti aktiivisimpia vaurio aikapistettä kohti. Concordance välillä PERCIST (käyttäen SUL

peak) ja RECIST vastausluokkia oli 44% (kuvio 5). Kuitenkin kaksijakoinen metabolisen tietoja oikein ennusti kliinistä hyötyä 89% (kuvio 3C), misclassifying potilas 3 metabolisen hoitovaste, jossa laskua oli 21% SUL

huippu. Metabolisesti aktiivisimpia vaurio skannausta kohden ilmaistuna SUL

max ja TLG osoittivat identtisen jakelun kanssa SUL

piikin (kuvio 3C), jälleen misclassifying potilas 3, jossa on laskua 28% ja 25% käyttäen SUL

max ja TLG, vastaavasti (kaikki tiedot on koottu S3 taulukko).

Kun vertaillaan RECIST ja PERCIST luokkia. Potilaat ryhmitellään x-akseli perustuvat RECIST, eri värejä osoittamaan PERCIST luokkia. Y-akselin muutos SUL

huippu lähtötilanteessa ja hoidon

18F-FDG PET on osoitettu. Suurin osa potilaista, jotka olivat PD perustuva CT arviointiin oli SMD. Niistä kolme potilasta, joilla oli pitkäaikainen stabiili tauti, kahdella potilaalla oli PMR ja yksi potilas oli SMD. Molemmat potilaat PR perustuu CT arviointiin oli PMR varhaista vasteen arvioinnin kanssa

18F-FDG PET.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa sekoitettu metabolisen vasteen havaittiin kolmessa seitsemästä potilaasta (43%), jossa on useita metastaattinen tavoite vaurioita, hoidettiin monoterapialla setuksimabia. Dichotomised metabolinen tiedot varhaisen

18F-FDG PET /TT arvioinnin metabolisesti aktiivisimpia vaurio saatiin yhdenmukaiset kliinistä hyötyä 89% kaikkien kolme yksikköä. Summa kaikkien tai ≤ 5 vaurioita oli yhteensopivuutta kliinistä hyötyä 89% käyttäen SUL

max tai SUL

huippu, ja 100% käyttäen TLG. Lisäksi lasku TLG korreloi merkitsevästi PFS kaikkien kolmen määrän strategioita.

Vaikka on tunnettua, että sekoitetaan metabolinen vaste (kohdennettu) hoito tapahtuu [2, 18], tulkinta heterogeeninen tuumoribiologiassa jää epäselväksi. Samanlaisia ​​Tutkimuksessamme Hendlisz et al. raportoitu yleisyydestä mixed metabolinen vaste (68%) potilailla, joilla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää kemoterapiaa. Useita leesioita kahtia osaksi (vallitsevasti) metabolisen vasteen verrattuna (vallitsevasti) metabolisen kadon (kato määriteltiin 15%: n lasku SUV

max). Kaikki metabolinen ei-vastetta ei ollut vastausta mukaan RECIST [2], kuten on asian laita tässä tutkimuksessa. Lisäksi, Hendlisz et ai. arvioitu mixed metabolinen vaste ja vaikutus eloonjäämiseen tietoja 79 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuilla potilailla sorafenibia ja kemoterapiaa. Heidän johtopäätös oli, että potilaat, joilla on vain vastaamalla vaurioita on huomattavasti pidempi PFS verrattuna potilaisiin, joilla on heterogeeninen vasteen (p-arvo 0,001) [19], tämä on yhdenmukaiset tietomme. Toisin kuin tutkimuksen Hendlisz et al., Meidän potilaita hoidetaan setuksimabimonoterapiaan. Heterogeenisyys vaste saattaa olla välttämätöntä monoterapian kohdennettu agentti, koska Hoitohyöty voidaan korreloida vaihtelu ilmaisun kohde välillä vaurioita tai läsnäolo vastus aiheuttaa mutaation. Tietääksemme meidän tutkimus on ensimmäinen raportoida FDG arviointi monoterapian kohteena olevaan tekijään.

Optimaalinen määrällinen strategia tarkkaa

18F-FDG PET varhaisen reagoinnin ennustaminen on tuntematon. Kirjallisuudessa, lukuisia pieniä tutkimuksia Ennenaikaisesta

18F-FDG PET vasteen arviointi syöpähoitojen on julkaistu. Valitettavasti vertailtavuus on heikko johtuen eroista kvantifiointimenetelmät [20-22], syöpätyypin [1, 23-25], tällaista hoitoa [19, 26, 27], käsitellystä ja ensisijainen tulos [2, 6, 20- 22; 24]. PERCIST ohje on ensimmäisenä kuvannut systemaattisen vastaavan menetelmän arvioimiseksi potilaille, joilla on useita tuumorileesioissa, se perustuu olettamukseen, että vaurio on korkein radiotracer ottoa per aika-piste on ennusteen eniten merkitystä. Silti, kun on kyse sekä metabolisen vasteen, ainoastaan ​​arvioimalla metabolisesti aktiivisimpia vaurio ei ehkä tarkasti edustaa koko tuumoribiologiassa. Lisäksi viimeaikaiset julkaisut osoittaneet, että varhainen metabolisen vasteen mukaan PERCIST ohjeiden ehkä ole optimaalisesti ennustaa vastetta mukaan RECIST jälkeen 2-3 kuukautta hoidon [6, 28, 29].

Vaihtoehtoinen määrällinen strategia on arvioinnin useiden tavoite vaurioita. Summa useita tuumorileesioissa voisi tasata mahdollisia kasvain heterogeenisyys. Vaikka tämä tutkimus kuvaa pieni kohortin, joka on täysin yhtäpitäviä havaittiin välillä kahtia aikaisin

18F-FDG vastaus ennuste perustuu useisiin tuumorileesioissa kanssa oton ilmaistu TLG ja kliinistä hyötyä. Response arviointi perustuu summa kohde vaurioiden tuotti samat tulokset kuin ≤ 5 tavoite vaurioita, mikä viittaa siihen, että arvioinnissa 5 vaurioita ei tarvita oikean vastauksen ennustaminen.

Niiden kolmen potilaalla on sekoitettu metabolisen vasteen tutkimuksessamme, varhaisen reagoinnin arviointi perustuu metabolisesti aktiivisimpia vaurio johti oikea ennustus kahdella potilaalla, vain potilas 3 ei oikein luokiteltu vastaaja. Mielenkiintoista, kaikki potilaat, joilla kliinistä hyötyä, potilas 3 oli lyhin PFS vain 4 kuukautta stabiili tauti. Voidaan kysyä, onko tämä potilas itse asiassa hyötyneet setuksimabimonoterapiaan vain ottaa stabiili tauti yhdellä CT. Lisäksi muutokset alussa

18F-FDG vasteen arviointi voisi ennustaa pituus PFS tarkemmin (kuvio 4) kuin vaste mukaan RECIST hoidetuilla potilailla kohdistetuilla aineilla.

Tämä tutkimus osoittaa, että varhaisen reagoinnin arvioitaviksi

18F-FDG PET on lupaava biomarkkereiden, varsinkin jos useita leesioita arvioidaan käyttämällä TLG, se perustui pieneen kohortin. Tämän seurauksena erot vastauksena ennustus näiden kolmen eri strategiat perustuvat havaintoihin yhdellä potilaalla. Siten validointi suuri kohortti tarvitaan. Vuonna IMPACT-CRC tutkimus, jonka potilas suoriteperusteisen on parhaillaan käynnissä, kliininen hyöty varhaisen reagoinnin arvioinnin kanssa

18F-FDG PET ja

89Zirconium leimattu setuksimabi PET, potilaille metastasoituneen kolorektaalisyövän Setuksimabihoitoa saaneilla, arvioidaan (NCT02117466).

Lopuksi suhteen yleisesti käytetty puolikvantitatiivinen PET toimenpiteitä (SUL

max, SUL

huippu ja TLG): SUL

max on vähemmän altis varten kansainvälisten tarkkailija vaihtelua VOI määritelmä, mutta herkkiä taustakohinaa, koska se perustuu vain yhteen vokselin [30]. Lisäksi tämä laite ei heijasta metabolista heterogeenisuus sisällä kasvainleesion [31]. SUL

huippu on vähemmän altis melulle koska se käsittää 1 cm

3 aktiivisimpia osa kasvain VOI [32]. Toisin SUL, TLG ei ole normalisoitu massayksikköä kohti kasvainkudoksen, mutta sisältää muutoksen aineenvaihdunnan kasvaimen tilavuuden [16, 28]. Niinpä TLG saattaa heijastaa yleistä kasvainleesion biologia täsmällisemmin verrattuna SUL

max tai SUL

huippu. Mahdollinen rajoitus TLG on operaattori riippuvuutta määrittelemisessä metabolisesti aktiivinen kasvaimen tilavuus. Kuitenkin, toistettavuus TLG on osoitettu olevan hyväksyttävä [33]. Tässä pieni kohortin otto useita kohde vauriot ilmaistaan ​​TLG todellakin osoitti parempaa yhteensopivuutta kliinistä hyötyä verrattuna SUL

huippu ja SUL

max.

Johtopäätös

Tässä pilottitutkimus interlesional mixed metabolinen esiintyi 43% kaikista potilaista, joilla on useita arvioitavissa kasvain (KRAS villityypin) kolorektaalisyöpä vaurioita, käsiteltiin setuksimabimonoterapiaan. Varhainen

18F-FDG PET vasteen ennustaminen perustuu ≤ 5 tavoite vaurioita (2 ≤ elintä kohti) ilmaistuna TLG johti ennusti oikein kliinistä hyötyä kaikille potilaille. Lisäksi oli merkittävä korrelaatio lasku TLG ja PFS. Validoinnissa lupaavia alustavia tuloksia suurempaan potilaalla kohortti on parhaillaan käynnissä.

tukeminen Information

S1 Kuva. Prosentuaalinen muutos kasvaimen koon verrattuna muutos

18F-FDG oton (SUL

peak) per leesioiden.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s001

(TIF) B S2 Kuva. Prosentuaalinen muutos kasvaimen koon verrattuna muutos

18F-FDG oton (SUL

max) per leesioiden.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s002

(TIF) B S3 Kuva. Summa kaikkien tavoite vaurioiden (SUL

peak).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s003

(TIF) B S1 tiedosto. Trial Study pöytäkirja.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s004

(PDF)

S2 tiedosto. TREND Statement muistilista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s005

(PDF) B S1 Taulukko. In- ja Poissulkukriteerit.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s006

(DOCX)

S2 Taulukko. Tiedot potilaista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s007

(DOCX)

S3 Taulukko. Quantitative data.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0155178.s008

(DOCX) B