Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

arvioiminen diagnostisia ja varhainen havaitseminen biomarkkereita vaatii vertaamalla seerumin proteiinikonsentraatioilla keskuudessa biosamples varmistanut aiheista ja ilman syövän . Ponnistelut ovat yleensä tehty standardoida veren käsittely ja säilytysolosuhteet tapauksissa ja valvontaa, mutta verinäyte kokoelma olosuhteita ei voida täysin hallinnassa. Esimerkiksi verinäytteet tapauksista saadaan usein henkilöiltä tietoisia diagnoosit, ja kerätään paaston jälkeen tai leikkausta, kun taas verinäytteet jotkut valvontaa voidaan saada eri olosuhteissa, kuten klinikalla käynti. Mittaamalla vaikutukset eroista kokoelma olosuhteissa kolmella eri merkkiaineita, tutkimme mahdollisuuksia näiden vaikutusten bias validointitutkimuksissa.

Menetelmät ja Periaate Havainnot

Analysoimme seerumissa kolme aikaisemmin tutkittu otaksuttu munasarjasyöpä seerumin biomarkkerit-CA 125, prolaktiini ja MIF-terveillä naisilla, naisilla munasarjasyövän joille gynecologic leikkaus, naisten leikkauspotilaiden hyvänlaatuisen munasarja patologian, ja naiset tehdään leikkaus, jossa patologisesti normaalin munasarjat. Naisille, joille tehdään leikkaus, verinäyte kerättiin joko klinikalla 1-39 päivää ennen leikkausta, tai päivänä leikkauksen jälkeen anestesia annettiin, mutta ennen kirurgisen, tai molemmat. Huomasimme, että yksi markkeri, prolaktiini, oli dramaattisesti vaikuttanut kokoelma olosuhteet, kun taas CA 125 ja MIF pysyivät muuttumattomina. Prolaktiini tasot eivät eroa tapauksessa ja kontrolliryhmien huomioidaan edellytysten Näytekokoelmatodistuksen, mikä viittaa siihen, että näyte toteaminen voisi selittää joitakin tai kaikkia aikaisemmin raportoidut tulokset suunnilleen sen mahdollisuuksia biomarkkerina munasarjasyöpä.

Johtopäätökset

biomarkkereiden validointitutkimuksissa tulisi käyttää standardoituja kokoelma olosuhteissa käyttää useita kontrolliryhmiin, ja /tai kerätä näytteitä tapauksista ennen vaikutuksen diagnoosin aina mahdollista havaita ja korjata mahdollisia harhat liittyy näytteen keräämistä.

Citation: Thorpe JD, Duan X, Forrest R, Lowe K, Brown L, Segal E, et al. (2007) Effects of Verinäytteenotto Työskentelyolosuhteiden munasarjasyöpä seerumimarkkereiden. PLoS ONE 2 (12): e1281. doi: 10,1371 /journal.pone.0001281

Academic Editor: Alice Rumbold, Menzies School of Health Research, Australia

vastaanotettu 17. lokakuuta 2007; Hyväksytty: 09 marraskuu 2007; Julkaistu: 05 joulukuu 2007

Copyright © 2007 Thorpe et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Olemme kiitollinen antelias rahoitusta Tyynenmeren Munasarjojen Cancer Research Consortium (POCRC) /SPORE munasarjasyövässä (P50 CA83636, NU), puolustusministeriön /CDMRP (DAMD17-02-1-0691, NU), ja Kanariansaarten Foundation.

Kilpailevat edut: Elliot Segal on toimitusjohtajana Onco Detektori International LLC, joka valmistaa MIF ELISA-määritystä käytetään tässä tutkimuksessa. Mikään muu kilpailevia etuja olemassa.

Johdanto

Hypoteesimme että vaikka identtiset näytteen käsittely ja varastointi pöytäkirjat ympäristön ja olosuhteet näytekokoelmatodistuksesta voi vaikuttaa tasot biomarkkereita, ja että nämä mahdolliset harhat tulisi ennakoitava biomarkkereiden validointitutkimuksessa suunnittelu. Tarkemmin sanottuna ympäröivään diagnoosi ja kokoelma yksilöitä tapauksissa, kuten kirurginen valmistelu, saattaa vaikuttaa veren kemia tavalla, joka tuo systemaattisia muutoksia, jotka voidaan virheellisesti johtuvan sairauden tilaan. Osoitamme nämä vaikutukset arvioimalla olosuhteet verinäytteen yhdessä perustettu ja kaksi uutta munasarjasyöpä seerumimarkkereiden: CA 125, prolaktiini, ja syöjäsolujen estävä tekijä (MIF). Osoitamme, että CA 125 ja MIF käyttäytyvät kuten aiemmin on raportoitu, mutta että prolaktiini suorituskyky vaikuttavat voimakkaasti harhat näytteessä toteaminen.

Cancer varhainen havaitseminen biomarkkereiden validointitutkimuksia tarkoituksena on määritellä mikä proteiinit voivat erottaa terveitä ihmisiä ja ne, joilla syöpä. Sen sijaan, diagnostisen markkerin tarkoitus erottaa ihmisiä, joilla on syöpä, ja niille, joilla on hyvänlaatuinen olosuhteissa. Mahdollisesti vaikutusta syöpään kuolleisuus merkkiaine on osoitettava epänormaalia veressä tapausten verrattuna niiden asianmukaista valvontaa, sekä seurantatutkimuksen varten ne on nostaa tarpeeksi aikaisin tautiprosessissa tunnistamaan taudin varhaisessa ja hoidettavissa valtion [1] . Arvioidaan proteiini prekliinisissä kerätyt näytteet hyvin ennen epäily tai syövän diagnoosi olisi ihanteellinen varhaiseen havaitsemiseen tutkimuksia, kun taas näytteet on saatu kliinisen esittely taudin on eniten merkitystä diagnostisia markkereita. Koska pre-kliinisissä näytteissä ovat harvoin saatavilla, erityisesti harvinaisten sairauksien, ensimmäisen vaiheen varhaisen havaitsemisen validointitutkimuksia usein pyritään selvittämään, onko markkeri voi erottaa henkilöitä, joilla on oireinen taudin terveisiin kontrolleihin ennen lisäinvestointeja [2].

ensisijainen tarkoitus meidän biomarkkereiden validointitutkimuksen on selvittää, missä määrin luokittelu suorituskykyä biomarkkereiden voidaan katsoa johtuvan sairauden liittyvän vasteen sijasta toteamista harhat näytekokoelma. On tavallista rakentaa tapaus ja kontrolliryhmiin, jotka Hyväksytty Näytekokoelmatodistuksen protokollia, varastointi kesto, kohteen ikä ja muut epidemiologiset tiedot, jotta vähennetään mahdollisia harhat liittyvät näihin tekijöihin. Vähemmän huomiota on kiinnitetty käytöstä useita lähteitä valvonta- tai tapauksen ryhmiä, jotta havaita mahdolliset harhat tai käyttäen menetelmiä, jotka voivat säätää harhojen, kuten olosuhteet näytteenotosta. Tässä käsikirjoitus osoitamme mahdollinen arvo suorittamisessa biomarkkereiden validointitutkimuksissa käyttämällä useita lähteitä hyvin selityksin tapauksen ja kontrolliryhmiin. Osoitamme, että prolaktiini on erittäin herkkä ehtoja kokoelma: oikaisun jälkeen olosuhteet keräys- merkkiaineen ei enää pidetty toteuttamiskelpoisena ehdokas. CA 125 ja MIF osoitetaan olla erittäin herkkiä nämä ehdot.

Valitsimme kolme merkkiä-CA 125, prolaktiini ja MIF-arvioimaan erittäin selityksin joukko asia ja valvonnan näytteitä.

CA 125 on limaa kaltainen glykoproteiini, joka on osoitettu olevan koholla useimmilla naisilla OC verrattuna terveen väestön [3]. CA 125 on myös arvioitu prekliinisissä seeruminäytteistä, ja jokainen tutkimus osoittaa, että CA 125 on ennustava merkkiaine, joka muuttuu yhä voimakkaammaksi ja läheisyys diagnoosi [4] – [6]. Kuitenkin CA 125 on myös koholla useita lieviä sairauksia ja voivat myös olla tulehdusmerkkiaine [7]. Riittämättömän herkkyyttä ja spesifisyyttä, CA125 ei käytetä kliinisesti irrallisena seulontatesti. Falling CA 125 tasot hoidon jälkeen käytetään vahvistamaan vastauksena tiettyihin hoitoihin [8] ja ylentävä CA 125 tasoilla signaali toistumisen [9]. CA 125 on ligandi Mesothelin [10], joka voi olla rooli etäpesäke OC ja vatsakalvon [11].

MIF on tulehdusta edistävä sytokiini, joka on kartoitettu varhaisen havaitsemisen merkkiaine OC [12], vaikka analyysi sen suorituskyvyn biomarkkerina alkuvaiheen munasarjasyövän esitetty, että se ei ole havaittavissa suurempi herkkyys tai spesifisyys kuin CA 125 [13]. Inhibitio anti-inflammatoriset ominaisuudet glukokortikoidien on tärkeä vaikutus MIF [14], [15]. MIF voi myös välittää joitakin stimuloivia vaikutuksia tulehduksen syövän etenemiseen. Todisteet MIF: n rooli sääntelyn kasvaimeen synnyssä kuten p53 [16], [17] ja angiogeneesissä [18], [19] osoittaa mahdollisuuden yhteyden kroonisen tulehduksen ja syövän kehittymisen.

Prolaktiinivapauttajapeptidit on kartoitettu varhaisen havaitsemisen markkeri munasarjasyöpä raporteista näyttävästi suuri herkkyys ( 90%) ja spesifisyys ( 98%) [12]. Kohonneisiin veren prolaktiini (hyperprolaktinemia) on pitkään liitetty aivolisäkkeen kasvaimet [20], mutta viime aikoina prolaktiini on raportoitu erilaisia ​​muita syöpiä, mukaan lukien rinta- [21] – [23], eturauhas- [24], ja paksusuolisyöpä [25].

Methods

Tutkimuskanta ja seerumin näytteenotosta

seerumi kerättiin Tyynen Munasarjojen Cancer Research Consortium käytettäväksi biomarker validointi kokeita. Näytteet Tässä tutkimuksessa käytetyt kerättiin Swedish Medical Center tai Virginia Mason Hospital (Seattle, WA, USA) välillä 01 heinäkuu 2004 ja 30. kesäkuuta 2006. Osallistujat rekrytoitiin seuraavat populaatiot: ilmeisesti terveillä naisilla osallistuvat säännöllisesti rintasyöpäseulonnoista tentit (terveillä verrokeilla), saavilla naisilla gynekologiset leikkaus erilaisia ​​ehtoja, vaan normaali munasarjojen patologia (kirurginen valvonta), naisten, maligniteetti, mutta hyvänlaatuinen munasarjojen sairaus (hyvänlaatuinen valvonta), ja naiset diagnosoitu munasarjasyöpä, munanjohtimen syöpä tai ensisijainen vatsakalvon kohdunkaulan syöpä. Identtiset näytteen käsittely protokollia käytettiin kaikissa ryhmissä.

Näyte aiheita jokaisesta näistä tiloista valittiin biomarker validointitutkimuksissa. Potilaat, jotka aikaisemmin munasarjan poisto tai diagnoosi munasarjasyövän jätettiin pois tutkimuksesta väestöstä. Tapaukset mukana 50 peräkkäin palvelukseen Munasarjasyöpäpotilaiden (n = 45), munanjohtimen (n = 1), ja vatsakalvon syöpää (n = 4). Kontrolliryhmät terveiden verrokkien (n = 36), kirurgiset kontrolleihin (n = 14), ja hyvänlaatuisia kontrolleihin (n = 30). Validointitutkimuksessa voimanlähteenä havaita merkkiaine 30% herkkyys 95% tarkkuus, tai parempi. Väestörakenne potilaiden mukana tässä tutkimuksessa on kuvattu lisätaulukot S1 ja S2.

terve, kirurgisten ja hyvänlaatuinen valvonta Tässä tutkimuksessa käytetyt valittiin suurempi kontrollipopulaatioissa (n = 346, 63, ja 38 vastaavasti ) vastaamaan tapausten iän, rodun, suvussa munasarjasyövän ja rintasyövän [26], ja veren kerääminen päivämäärä. Käytimme taipumus pisteet matching tasapainottaa yleisjakauman ryhmien [27]. Lyhyesti, taipumus pisteet arvioitiin ennustamalla tapauksen tila logistisen regressiomallin kustakin muuttujien kiinnostava. Kun olet valitsemalla ensin tapaus ryhmä, yksittäisten tarkastusten valittiin joka parhaiten sovitettu satunnaisesti tunnistettu jäsen tapauksessa ryhmän on osoitettu taipumus pisteet kunnes ennalta määritetty numeroita kullekin kontrolliryhmässä oli valittu.

Osallistujat kirurginen ohjaus, hyvänlaatuinen ohjaus ja asia populaatiot lahjoitti seerumia joko ennalta kirurginen tapaaminen 1-39 päivää ennen leikkausta tai leikkauspäivänä antamisen jälkeen anestesian mutta ennen kirurgista hoitoa tai kemoterapiaa. Maksimoida voima havaita eroja markkeritasoihin vuoksi olosuhteet keräys, olemme mukana kerätyt näytteet sekä leikkauspäivänä ja edeltävässä kirurginen tapaaminen samasta potilaasta (n = 30) aina kun mahdollista. Osallistujat terveillä verrokeilla väestöstä lahjoitti verta säännöllisesti mammografiaseulonta tapaaminen.

Laboratoriomenetelmät

Prolaktiini ja MIF määritykset.

Seerumin prolaktiini ja MIF mitattiin ELISA: lla käyttämällä sarjat hankittu Diagnostic Systems Laboratories (Webster, TX) ja Onco Ilmaisimet International LLC (Bethesda, MD) vastaavasti. Määritykset suoritettiin valmistajan ohjeiden mukaisesti. Pitoisuudet ihmisen prolaktiini ja MIF määritettiin käyttäen lineaarista standardikäyrää, joka oli rakennettu piirtämällä absorbanssien keskiarvo vastaan ​​tunnetun pitoisuuden kutakin referenssistandardia. Teksti S1 lisätietoja.

CA 125 Pitoisuus.

Seerumin CA 125 mitattiin helmi-pohjainen immunomääritykset kuten aikaisemmin on kuvattu [28] käyttäen anti-CA 125 hiiri monocolonal vasta × 306 (talteenotto) ja × 52 (tunnistus) hankittu Research Diagnostics, Inc (RDI, Flanders, NJ). Lukemat immunomääritys normalisoituivat ja sitten z-arvoja laskettiin keskitys ja skaalaus havainnot jotta terveillä verrokeilla on keskiarvo 0 ja varianssi 1. Katso teksti S1 lisätietoja.

Näytteet satunnaistettiin kiinni kaksi levyä 80 yksilöitä kukin, ja laboratorion henkilökunta oli sokaissut tapauksessa tilan jatkuvasti.

tilastollinen

vastaanotin toimii käyrät (ROC) käytettiin määrittämään jos seerumimarkkerin pitoisuudet syrji tapausten ja terveiden verrokkien [29 ]. Alueella kunkin ROC-käyrän (AUC) laskettiin ja merkitys merkki syrjinnän (AUC eroaa 0,5) määritettiin käyttäen Mann-Whittney U tilastoa. ROC käyrät terveille vertailunäytteet sekä tapauksessa näytteet kerättiin joko ennen leikkausta tai leikkauspäivänä kunkin markkerin verrattiin käyttäen menetelmää kuvanneet Metz et ai [30].

Sen arvioimiseksi, markkeritasoihin vaihteli tapaus ja kontrolliryhmää oikaisun jälkeen olosuhteet verinäytteen, me asennettu moninkertaisen lineaarisen regression malleja kullekin merkkiainetta riippuva muuttuja kanssa indikaattorimuuttujien jokaista tapausta /ohjaus väestö ja indikaattori muuttuja ehtoja verinäytteen keruu (klinikan vierailun tai leikkaus ) kuin riippumattomia muuttujia. Regressiomallin varten

i

th nainen aika

t

oli:

viiteryhmä kukin malli on terve kontrolliryhmään. Tämä malli voi mahdollisesti erottaa komponenttien varianssia johtuen olosuhteet näytteiden keruun ja läsnäolo maligniteetti. Erityisesti sillä markkereita nostavat läsnäolon takia munasarjasyöpä ja vaikuttaa myös edellytykset verinäytteen, kukin vaikutus voidaan arvioida mallin parametrien. Regressiot suoritettiin käyttäen Yleistynyt arvioiminen yhtälöitä (GEE) menetelmät välttää bias arvioiden keskivirheillä koska markkeritasoihin mitattiin kahdesti 30 naisten tutkimuksessa.

P-arvojen väliset erot korreloivat osittain ROC käyrät laskettiin kanssa ROCKIT ohjelmistopaketin [31] avulla bivariate testiä. Kaikki muut laskelmat tehtiin käyttäen R tilastollista ohjelmointikieli [32].

Tulokset

Marker tasoilla kulloinkin /verrokkiryhmään kerätty leikkauksen ja edeltävässä kirurgisen klinikan vierailun näkyvät Kuvio 1 ja yhteenveto taulukossa 1. ROC-analyysi osoitti, että CA 125 ja MIF pitoisuudet syrjiä terveiden verrokkien ja tapauksissa kerätään joko leikkaus tai 1-39 päivää ennen leikkausta (kuvio 2a, b; p 0,05 jokaiselle merkki ja kunto) . Lisäksi AUC ei merkittävästi eroa näiden kahden kokoelman olosuhteissa (kuvio 2a, b; p = 0,297 ja 0,416 vastaavasti).

Pisteviivat yhdistää kirurgisen ja pre-kirurginen markkeritasoihin mitattuna samassa naiset molemmissa kirurgiset ja ei-kirurgiset olosuhteissa

Case näytteet saatiin joko leikkauksen (kirurginen vertailun; katkoviiva) tai 1-39 päivää ennen leikkausta (pre-kirurginen vertailun, kiinteä viiva). Leikkausta edeltävä vertailun valossa prolaktiinitasoihin eivät syrji naisia ​​ja ilman syövän kliinisessä. * Tarkoittaa AUC eroaa 0,5 at alpha = 0.05 merkitsevyystasolla (Mann Whitney U-testi)

prolaktiinitasoihin olivat erittäin koholla tapauksessa kerätyistä näytteistä leikkauksen (kuva 1c) ja prolaktiinitasoihin syrjittyjen välillä tapauksessa näytteet kerätään leikkaus ja terveillä verrokeilla korkea herkkyys ja spesifisyys (kuvio 2c, pisteviiva). Kuitenkin tämä ero katosi, kun vertasimme tapauksessa kerätyt näytteet 1-39 päivää ennen leikkausta terveillä verrokeilla (kuvio 2c, yhtenäinen viiva). AUC erotteleva tapausten ja kontrollien välillä oli merkitsevästi pienempi kerätyt näytteet lyhyellä aikavälillä ennen leikkausta kuin näytteet saadaan leikkauksen (kuva 2c, p

AUC 0,0005). Lisäksi seerumin prolaktiinipitoisuuksien suureneminen ei syrjinyt terveiden verrokkien ja kotelo kerätyt näytteet 1-39 päivää ennen leikkausta (kuva 2c, yhtenäinen viiva AUC = 0,497).

Käytimme moninkertaisen lineaarisen regressiomalleja tutkia eroja markkeritasoihin liittyivät tapauksen tila ja /tai ehtoja verinäytteen kokoelma. Vuonna regressiomallit, CA 125 ja MIF pitoisuudet eivät vaikuta merkittävästi edellytykset verinäytteen (taulukko 2, p = 0,60 ja 0,71 vastaavasti) ja olivat koholla tapauksissa suhteessa terveillä verrokeilla (taulukko 2, p 0,005 jokainen merkki). Prolaktiini tasot olivat kuitenkin merkittävästi lisääntynyt seerumin joita kerättiin leikkauksen (taulukko 2, p 0,005) ja oikaisun jälkeen olosuhteet verinäytteen, prolaktiini ei nostettu tapauksissa suhteessa terveisiin kontrolleihin (taulukko 2, p = 0,69). Nämä tiedot viittaavat siihen, että erot havaittiin prolaktiini johtuu yksinomaan verinäytteen olosuhteissa ilman jäännössignaali liittyvä maligniteetti.

Keskustelu

lähestymistapaa, jossa käytetään kaupallisesti saatavilla määrityksissä validoida ehdokas biomarkkerit on erittäin lupaava. Kuitenkin tulokset voivat olla harhaanjohtavia, jos olosuhteet verinäytteen keruu tapauksissa ja valvontaa ei ole standardoitu tai muuten osuus. Osoitamme tässä, että seerumin prolaktiinitasoihin vaikuttavat voimakkaasti ehtoja verinäytteen ja että prolaktiini ei erotella syöpä ja ei-syöpäpotilasta seerumin kerättyjen näytteiden samalla klinikalla ympäristössä. Sen sijaan, CA 125 ja MIF ei vaikuttanut edellytyksiä verinäytteen; molemmat markkerit syrjinyt tapausten ja kontrollien välillä riippumatta siitä, onko seerumia kerättiin leikkaus tai lyhyen ajan ennen leikkausta.

Tämä havainto on yhdenmukainen aikaisempien raporttien kanssa, jotka prolaktiinitasoihin kohottaa leikkauksen aikana ja leikkauksen jälkeen naisten leikkauspotilaiden halotaanilla (yleinen) anestesia [33]. Prolaktiini tasot kohonneet myös rotilla, joille tehdään yleisanestesiassa pentobarbitaalilla riippumatta leikkauksen [34]. Tutkimuksessamme kerätyt näytteet päivänä leikkauksen jälkeen saatiin yleisanestesian annettiin kuitenkin ennen viiltoa tehtiin. Seerumin prolaktiinitasoissa leikkaus on saattanut vaikuttaa anestesian tai muita ehtoja kirurgian kuten stressi [20].

moninkertaisen lineaarisen regression malleja, erot CA125 ja MIF tasot olivat yhteydessä tapauksen tila muttei edellytykset näytteen toteaminen. Prolaktiinia, päinvastainen viittaa siihen, että prolaktiini tasot vaikuttavat olosuhteet leikkaus ja se voi olla merkki munasarjasyöpään. Nämä monimuuttuja analyysit täydensi ROC-analyysit säätämällä olosuhteisiin veren keräämistä, mikä mahdollistaa sen mahdollisuuden, että markkeri signaaleja maligniteetti huolimatta vaikuttavat olosuhteet veren keräys. Oikaisu kokoelma olosuhteiden analyysi on hyödyllinen yleisemmin kun verinäytettä samanlaiset olosuhteet eivät ole käytettävissä jokaiselle osallistujalle tutkimuksessa.

käyttö useiden lähteiden valvonnan kerätyt näytteet eri olosuhteissa voi varoittaa tutkijoita potentiaali harhat. Olemme osoittaneet, että sallii kokoelma olosuhteet vaihtelevat tapausten ja kontrollien mutta käyttämällä oikeita merkintöjä voi varoittaa tutkijoiden mahdollisia ongelmia. Aina se ei ole mahdollista saada useampia kokoelmia tapauksista (ja sen ulkopuolella kirurgian) käytön kirurgisten valvontaa voidaan käyttää myös ruudun mahdolliset vaikutukset kokoelma kunnossa. Esimerkiksi se voidaan nähdä kuvassa 1c, että prolaktiini tasot ovat korkeammat kontrolliryhmien jossa kerättiin leikkauksen kuin terveillä verrokeilla, jälleen viittaa siihen, että kohonnut prolaktiini tasot eivät välttämättä ole erityisiä maligniteetin.

rajallinen saatavuus prekliinisen näytteissä munasarjasyöpä potilaille on suuri haaste tutkijoille yrittää löytää tai vahvistaa uusien biomarkkereiden varhaista havaitsemista. Suurin osa näytteistä syöpäpotilaista, jotka ovat käytettävissä tutkimukseen ei kerätty naisia ​​tai lääkärit, jotka ovat sokeita heidän lähestyvästä diagnoosin. Tuloksemme osoittavat, että harhat välinen asia ja kontrollipopulaatioissa voi johtaa vääriin positiivisiin kokeellisia tuloksia ja että kontrolloidaan olosuhteet verinäytteen voi vähentää vääriä löytö ja vääriä validointi biomarkkereiden kokeita. On tärkeää havaita, ja aina kun mahdollista korjata, harhat olosuhteissa verinäytteen kun yritetään löytää ja vahvistaa uusien biomarkkereiden.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Yhteenveto potilaan demografiset tapaukselta tila

doi: 10,1371 /journal.pone.0001281.s001

(0,03 MB DOC) B Taulukko S2.

Yhteenveto munasarjasyöpiä vaiheelta ja histologia

doi: 10,1371 /journal.pone.0001281.s002

(0,03 MB DOC) -iin Text S1.

yksityiskohtainen kuvaukset Analyysimenetelmät

doi: 10,1371 /journal.pone.0001281.s003

(0,03 MB DOC) B