Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

RAD51 135g C voidaan muokata promoottorin aktiivisuutta ja penetrance BRCA1- /2 mutaatiota, joka pelaa elintärkeä tehtävä etiologiassa eri syöpä. Tähän mennessä edellinen julkaistua tietoa yhdistyksen välillä RAD51 135g C polymorfismin ja syöpäriskiä pysyi kiistanalainen. Viimeaikaiset meta-analyysissä tarkastellaan ainoastaan ​​RAD51 135g C polymorfismin kanssa rintasyövän riskiä, ​​mutta tulokset olivat ristiriidassa myös.

Methods

Meta-analyysi perustuu 39 tapausverrokkitutkimukset suoritettiin tutkia yhdistyksen välillä syöpäalttiutta ja RAD51 135g C. Kertoimet suhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) arviointiin käytettiin yhdistyksen eri perintö malleja. Heterogeenisuus tutkimuksissa testattiin ja herkkyysanalyysi sovellettiin.

Tulokset

Kaiken ei merkittävää assosioitunut RAD51 135g C polymorfismia syöpäalttiutta tahansa geneettistä mallia. Muissa kerrostunut analyysissä merkittävästi kohonnut rintasyövän riski havaittiin BRCA2-mutaation kantajia (väistyvä malli: OR = 4,88, 95% CI = 1,10-21,67; lisäaine malli: OR = 4,92, 95% CI = 1,11-21,83).

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysi osoittaa, että RAD51 variantti 135C homozygoottisia liittyy kohonnut rintasyövän riski keskuudessa BRCA2-mutaation kantajia. Lisäksi työmme huomauttaa myös, että on tärkeää uusia tutkimuksia varten RAD51 135g C yhdistys akuutti myelooinen leukemia, erityisesti valkoihoisilla, jossa ainakin jotkut covariates vastaavan heterogeenisuus voitaisiin ohjata, jotta saataisiin ratkaiseva käsitys toiminto n RAD51 135g C polymorfismin syövän kehittymisessä.

Citation: Wang W, Li JL, hän XF, Li AP, Cai YL, Xu N, et al. (2013) välisestä assosiaatiosta RAD51 135 G C polymorfismi ja syöpäriskin: Meta-analyysi 19068 asiat ja 22630 Controls. PLoS ONE 8 (9): e75153. doi: 10,1371 /journal.pone.0075153

Editor: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 28 lokakuu 2012; Hyväksytty: 12 elokuu 2013; Julkaistu: 09 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus myöntää monielinvaurio Project-Guangdongin 211 Project Foundation. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat julistaa jotkut kirjoittajat työskennellyt Shanxi Zhendong Pharmaceutical Co Ltd valmistumisen jälkeen . Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Viime aikoina on yhä enemmän näyttöä siitä, että radikaalit, kuten reaktiivinen oksidatiivisen stressin aikana tuotetut aineenvaihduntaa on tärkeä rooli DNA-vaurioita, jotka voivat johtua myös UV, ionisoiva säteily, sekä ympäristö- kemiallisia aineita ja sitten aloittaa ihmisen syövän [1]. Lisäksi perimän muutoksia vuonna elinympäristössä voi tuottaa DNA additiotuotteet, DNA-vaurioita, ja DNA-säikeen katkoksia [2]. Jos nämä perimän muutoksia DNA-rakenteet ovat tälle un-korjattu, geneettisiä muutoksia voi kerääntyä, mikä voi johtaa solusyklin dysregulation, itsenäinen kasvun ja kehityksen invasiivisia mekanismeja, jotka johtavat karsinooma [3]. Jotta eheys säilyy genomin, nisäkässolut ovat kehittäneet useita DNA-korjausmekanismit, jotka kukin käsittelevät tietyntyyppistä DNA-vaurioita. DNA-korjaus geenit ovat, kuten vieroitus entsyymejä, vastaa estää syövän suojaamalla genomin eheyttä ja tämän vuoksi niitä pidetään syöpää alttiusgeenit [4], [5] kantavassa assosiaatio viallinen DNA-korjauksen aiheuttama erittäin läpitunkeva neste mutaatioita DNA korjaavien geenien toisaalta, ja kromosomi epävakautta ja syövän alttiuden toisaalta on hyvin dokumentoitu harvinainen perinnöllinen syöpien hoitamiseksi kuten pigmentosumin (XP) ja ataksia telangiektasian (A-T) [5]. Toisin esiintyminen Näiden harvinaisten ja erittäin läpitunkeva neste mutaatioita, ihmisen genomi sisältää useita matalan läpäisevät yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t), jotka muodostavat 90% luonnollisesti esiintyvän sekvenssin variaatiot [6], [7] . Hyökkäyksen reaktiivisia happiradikaaleja (ROS) voivat johtaa pilkkominen sekä DNA-juosteet, aiheuttaen DNA double-säikeen katkoksia (DSB: t). Double-säikeen katkoksia (DSB) vaurio aiheuttaa solukuoleman tai geneettisen aineiston menetystä, on kaikkein vahingollinen vaurio ja vastaa syövän kehittymisessä.

RAD51 geeni, homologi recA Escherichia coli, on kartoitettu kromosomiin 15q15.1 ihmisellä [8]. Se ulottuu 39 kb, sisältää 10 eksonia ja koodaa 339 aminohapon proteiinia (genomisen tulonumero: NM_133487). RAD51 geeni tekee proteiinia kutsutaan myös RAD51, joka on välttämätön korjaus vaurioitunut DNA. Proteiini tekemä BRCA2-geenin sitoutuu ja säätelee RAD51 proteiinin korjata katkoksia DNA [9]. Nämä tauot voi johtua luonnon tai lääketieteellisen säteilyn. He myös ilmetä kromosomit vaihtavat geneettistä ainesta (kun kappaletta kromosomeja vaihtaa paikkaa) valmisteltaessa solunjakautumisen. BRCA2 proteiini kuljettaa RAD51 proteiinin sivustoja DNA pato ikä solun tumassa. RAD51 sitoutuu sitten vaurioituneen DNA ja encases sitä proteiinia tuppi, joka on tärkeä ensimmäinen askel korjausprosessin. Sen lisäksi sen yhdessä BRCA2, The RAD51 proteiini toimii vuorovaikutuksessa proteiinin tekemän BRCA1-geenin. Korjaamalla DNA, nämä kolme proteiinia rooli ylläpitää vakautta ihmisen genomin. Muutokset RAD51 biosynteesissä edeltävät usein tapahtuvia muutoksia geeni tran scrip seen ja mRNA-tasolla. Gene vaihtelu voisi osaltaan tasolle RAD51 biosynteesiä. Yksittäinen nukleotidin polymorfismi 5′-transloimaton alue (5′-UTR) of RAD51 (G C substituutio asemassa 135 G /C polymorfismi) voi vaikuttaa syöpäriski BRCA1- /BRCA2-mutaation kantajia [10], [ ,,,0],11]. Kun otetaan huomioon mahdollisesti merkittäviä roolia RAD51 kasvaimen kehitystä, se on tärkeää tietää, onko tämä polymorfismi voi selittää kehittämiseen ja /tai etenemistä syövän.

Tähän mennessä useat molekyyli epidemiologiset tutkimukset ovat tehty arvioida yhdistyksen välillä RAD51 135g C polymorfismin ja eri syöpien riskiä eri väestöryhmien [12] – [64]. Kuitenkin tulokset olivat epäjohdonmukaisia ​​tai jopa ristiriitaisia. Eräät viimeaikaiset meta-analyysissä tarkastellaan ainoastaan ​​RAD51 135g C polymorfismin kanssa rintasyövän riskiä [65] – [69], mutta tulokset olivat ristiriidassa myös. Gao et ai. [65] totesi, että CC-genotyyppi liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään verrattuna GG, CG, CG /GG genotyyppiä. Alaryhmäanalyyseissa osoitti, että yksilöt kantavat CC genotyyppi liittyi kohonnut kasvaimen riski Euroopan populaatiot ja satunnaista rintasyöpä. Wang et ai. [66] havaittu yleinen merkittävä suurentunut rintasyövän riski (resessiivinen mallin CC vs. GG /CG: OR = 1,35, 95% CI = 1,05-1,74, P (heterogeenisuus) = 0,06). Yu et ai. [67] totesi, että ei ollut näyttöä Merkitsevä yhteys 135g C ja rintasyövän riskiä ei-BRCA1 /2-mutaation. Tutkimuksessa Sun et al. [68] oli 17 tutkimusta, joissa laski merkittävästi rintasyövän riskiä noudateta lisäaineen mallissa (OR = 0,995, 95% CI = +0,991-,998) ja väistyvä malli (OR = 0,994, 95% CI = +0,991-,998). Zhou et al. [69] ehdotetaan, että RAD51 variantti 135C homozygoottisia liittyi kohonnut rintasyövän riski keskuudessa BRCA2-mutaation kantajia. Sittemmin ylimääräisiä useita tutkimuksia, joissa on suuri otoskoko noin RAD51 135g C polymorfismi syöpäriskiä ei ole raportoitu. Siksi teimme kattavan meta-analyysin mukaan lukien viimeisimmät ja asiaa artikkeleita tunnistamaan tilastollista näyttöä yhdistyksen välillä RAD51 135g C polymorfismi ja riskien kaikista syövistä, jotka on tutkittu.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuuden asiaankuuluvien tutkimusten

kattava kirjallisuus haku suoritettiin käyttäen PubMed tietokannasta asiaankuuluvat julkaistut artikkelit (edellinen haku päivitys 05 heinäkuu 2012) seuraavin avainsanat ”RAD51, ”” polymorfismi ”ja” Syöpä ”tai” syöpä ”. haku rajattiin ihmisillä tehdyt tutkimukset. Lisäksi tutkimukset tunnistettiin manuaalisesti etsimään viiteluetteloihin katsauksissa ja noudetaan tutkimuksia. Me sisältyvät kaikki tapausverrokkitutkimukset ja kohorttitutkimusten että tutkinut yhdistyksen välillä RAD51 135g C polymorfismin ja syöpäriskiä kanssa Genotyyppaustulokset. Kaikki kelvolliset tutkimukset haettiin, ja niiden kirjallisuusluettelot tarkastettiin muiden asiaan julkaisuihin. Kun samasta näytteestä käytettiin useissa julkaisuissa, vain kaikkein täydellinen tutkimus sisältyi seuraava tutkittava huolellisesti.

Mukaanottokriteerit

Kaikki ihmisen liittyvät tutkimukset otettiin mukaan, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: ( 1) ainoastaan ​​tapausverrokkitutkimukset tai kohorttitutkimusten katsottiin; (2) arvioi RAD51 135g C polymorfismia syöpäriskiä; (3) genotyypin jakautuminen polymorfismin tapausten ja kontrollien kuvattiin yksityiskohdat ja tulokset ilmaistiin kerroinsuhde (OR) ja vastaavat 95%: n luottamusväli (95% CI). Merkittävä syy syrjäytymiseen tutkimusten olivat seuraavat: (1) ei syöpätutkimukseen; (2) vain tapauspopulaatio; (3) kaksoiskappale aikaisempien julkaisu, ja (4) jakelu genotyyppien joukossa valvonta eivät ole Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,01).

Data louhinta

Tiedot huolellisesti poimittu kaikki voivat tutkimuksista itsenäisesti kaksi tutkijaa mukaan pääsyn kriteerit yllä. Seuraavat tiedot kerättiin kunkin tutkimuksen: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, lähde valvonta (väestö perustuvat tarkastukset ja sairaala-pohjainen valvonta), genotyypitysmenetelmää, otoskoko ja lukumäärät tapausten ja kontrollien että RAD51 135g C genotyyppiä aina kun mahdollista. Etnisyys luokiteltiin ”valkoihoinen”, ”Aasian”, ja ”Afrikkalainen”. Kun yksi tutkimus ei todeta, mitä etnisten ryhmien sisältyi tai jos se oli mahdotonta erottaa osallistujien mukaan fenotyyppiin, näyte kutsutaan nimellä ”sekapopulaatioon.” Samaan aikaan, tutkimukset tutkivat enemmän kuin yhdenlaisen syövän laskettiin yksittäisinä data asettaa vain in alaryhmäanalyyseissa syöpätyypin. Emme määritellä mitään vähimmäismäärää potilaita sisällyttää tähän meta-analyysiin. Artikkeleita, jotka on raportoitu eri etnisten ryhmien ja eri maiden tai paikkoihin, me piti niitä eri tutkimuksessa näytteitä kullekin em.

Tilastollinen

Raakaöljy kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet) ja niiden vastaavat 95% CI arviointiin käytettiin voimakkuuden välisen assosiaation RAD51 135 G C polymorfismin ja syöpäriskiä. Seuraavat julkaistut suositukset laadun arvioinnin meta-analyysit geneettisen yhdistysten, tutkimme: valinta geneettisten mallien (hyväksyimme kolme geneettistä mallia, vältetään olettaen vain yksi ”väärä” geneettinen malli). Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla tehtiin hallitseva malli (GC + CC

versus

GG), resessiivinen malli (GG + GC

versus

CC), lisäaine malli (GG

versus

CC ), vastaavasti. Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin laskemalla

Q

-statistic (heterogeenisuus pidettiin tilastollisesti merkitsevä, jos

P

0,10) [70] ja mittaamaan

I

2 arvo, arvo, joka kuvaa prosenttiosuutta vaihtelua tutkimuksia, jotka johtuvat heterogeenisuus sijaan mahdollisuus, jossa

I

2 = 0% tarkoittaa, ei havaittu heterogeenisyys, jossa 25% pitää alhainen , 50% maltillisena, ja 75% niinkin korkea [71]. Jos tulokset eivät olleet heterogeenisiä, yhdistettyjen syrjäisimpien alueiden laskettiin kiinteän vaikutuksen mallia (käytimme

Q

-statistic, joka edustaa suuruus heterogeenisyys välillä-tutkimukset) [72]. Muussa tapauksessa random-vaikutus mallia käytettiin (kun heterogeenisyys välillä-tutkimukset olivat merkittäviä) [73]. Lisäksi vertailun kaikilla koehenkilöillä, me myös suorittaa ositus analyysejä syövän tyyppi (jos syöpä tyyppi sisälsi vähemmän kuin kolme yksittäisten tutkimusten, se yhdistettiin osaksi ”muita syöpiä” ryhmä), kansallisuus, BRCA1 /2-mutaation tila, ja lähde valvontaa. Lung, virtsarakon, ruokatorven, pään ja kaulan, ja haimasyöpiin määriteltiin tupakointiin liittyvien syöpien, koska tupakoinnin on vakiintunut riskitekijä näiden syöpien [74], [75] – [77]. Kun lisäksi otetaan roolit estrogeenien etiologiassa rinta-, kohdunkaulan ja munasarjojen syöpien, näiden syöpien määriteltiin estrogeeni liittyviä [78], [79]. Tutkimme, onko RAD51 135g C polymorfismi liittyy riski näiden syöpien ryhmänä samoin. Lisäksi herkkyys analyysi tehtiin, mukaan lukien tutkimukset, joiden alleelifrekvenssit kontrolleissa näytteillä poiketaan merkittävästi Hardy-Weinberg tasapaino (HWE), koska poikkeama voi merkitä harhaa. Lisäksi olemme myös suorittaa ilman yksittäistä tutkimuksessa kerta. Viime, me myös sijoittui tutkimuksia mukaan otoskoko, ja sitten toistetaan tämä meta-analyysi. HWE laskettiin käyttäen hyvyys kunnossa testi, ja poikkeama pidettiin kun

P

0,01. Begg n suppilo tonttien [80] ja Egger n lineaarisen regression testi [81] arviointiin käytettiin julkaisun bias. Kaikki laskelmat tehtiin käyttämällä STATA versio 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).

Tulokset

hyväksyttävät tutkimukset ja meta-analyysi tietokantoja

Kuva 1 havainnollistaa graafisesti oikeudenkäyntiä vuokaavio. Kaikkiaan 128 artikkeleita koskevat RAD51 135 G C polymorfismin suhteen syövän tunnistettiin. Seulonnan otsikot ja abstraktit, 75 artikkelia ulkopuolelle, koska ne olivat tarkastelun artikkeleita, tapausselostukset muut polymorfismia RAD51 tai epäolennaisia ​​tässä tutkimuksessa. Lisäksi genotyyppi jakaumat kontrolleissa kaikkien tukikelpoisten tutkimukset olivat yhtä mieltä HWE lukuun ottamatta neljää tutkimuksissa [45], [50], [58], [64]. Viimeinen, näistä tutkimuksista, 13 julkaisut [12], [13], [15], [22], [27], [28], [30], [33], [34], [41], [53 ], [55], [59] jätettiin koska niiden väestön päällekkäin toisen kuudella mukana tutkimuksessa [20], [29], [39], [42], [50], [62]. Tutkimus Webb et al. [17], mukaan lukien eri asia verrokkiryhmien katsottiin Neljässä erillisessä tutkimuksessa kukin. Siten jotka esitetään taulukossa 1, 36 julkaisuissa, kuten 39 tutkimukset valittiin joukosta meta-analyysi, mukaan lukien 19068 tapaukset ja 22630 valvontaa. Niistä 39 tutkimuksissa viidessä tutkimuksessa olivat mukana hallitseva mallissa vain siksi, että tarjotaan genotyyppejä GC + CC

versus

GG kokonaisuutena. Näistä oli 20 sairaalassa perustuvat tutkimukset ja 10 väestön perustuvat tutkimukset. Oli 14 rintasyöpätutkimuksissa, 7 akuutti myelooinen leukemia tutkimuksissa 6 munasarjasyöpä tutkimuksia, ja 12 tutkimukset kanssa ”muita syöpiä”. Kaksikymmentäneljä 39 tutkimukset tehtiin valkoihoisista ja kuusi tutkimusta tehtiin aasialaiset. THE säilyi yhdeksän tutkimukset olivat populaatioiden kanssa sekoitettu etnisyys. Lisäksi oli 21 estrogeeniin liittyvien syöpien tutkimukset ja 3 tupakointiin liittyvät syöpien tutkimukset. Kaikki tapaukset olivat patologisesti vahvistettiin.

Quantitative synteesi

Oli laaja vaihtelua C-alleelin taajuus RAD51 135g C polymorfismin joukossa valvontaan kaikkialla eri etnisten ryhmien. Sillä aasialaisilla, C-alleelin frekvenssi oli 14,06% (95% CI = 11,46% -18,18%), joka oli merkittävästi suurempi kuin kaukasialaisissa (8,34%, 95% CI = 7,33% -18,04%,

P

0,001). Arvioinnit yhdistyksen RAD51 135g C polymorfismi syöpäriskiä on esitetty taulukossa 2. Kaiken kaikkiaan mitään merkittävää assosioitunut RAD51 135g C polymorfismia syöpäalttiutta tahansa geneettinen malli (hallitseva malli: OR = 1,06, 95% CI = ,96-+1,08,

P

arvo heterogeenisyys testi [

P

h] 0,001,

I

2 = 61,4%; väistyvä malli: OR = 1,35, 95% CI = 0,89-2,03,

P

h 0,001,

I

2 = 80,8%; lisäainetta malli: OR = 1,46, 95% CI = 0,94-2,27,

P

h 0,001,

I

2 = 72,8%). Oli kuitenkin merkittävä heterogeenisyys tutkimusten välillä. Siksi me sitten suorittaa alaryhmäanalyysi syöpätyypin, tupakointiin liittyvien syöpä, ja estrogeeni liittyvä syöpä, ei ollut vielä merkittävää yhteyttä havaittiin kaikissa geneettisten mallien. Olemme edelleen tutki assosiaatiosta RAD51 135g C polymorfismin ja syöpäriskin mukaan syöpätyypin ja etnisyys (taulukko 3), koska ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä tutkimusten välillä. Ei ollut vielä mitään merkittävää yhdistyksen havaittu mitään etnisyys. Seuraavaksi vaikutus RAD51 135g C polymorfismin arvioitiin alaryhmäanalyysissä mukaan BRCA1 /2-mutaation tilan ja rintasyöpä (taulukko 4. merkittävää yhteyttä löydettiin vasta joukossa BRCA2-mutaation kantajia (väistyvä malli: OR = 4,88, 95% CI = 1,10-21,67; lisäaine malli: OR = 4,92, 95% CI = 1,11-21,83).

Test heterogeenisyys ja herkkyyden

ei ollut merkittävä heterogeenisuus nämä tutkimukset hallitseva mallin vertailun (GC + CC

versus

GG:

P

het 0,001), resessiivinen malli vertailu (GG + GC

versus

CC:

P

het 0,001), ja lisäaineen malli vertailu (GG

versus

CC:

P

het 0,001). Sitten me arvioitu lähde heterogeenisyys varten hallitseva mallin vertailun (GC + CC

versus

GG) etnisyys, syöpätyypin, ja lähde valvontaa. Huomasimme, että syöpä tyyppi (

P

= 0,717), etnisyys (

P

= 0,724), ja lähde valvonnan (

P

= 0,832) eivät vaikuttaneet merkittävällä heterogeenisuus meta-analyysi. Vaikka otos tapauksissa ja valvontaa kaikissa oikeutettuja tutkimuksissa vaihteli 38 8512, vastaavien yhdistettyjen syrjäisimpien ei laadullisesti muutettu tai ilman tutkimuksen pienen otoksen. Tutkitaan genotyyppi taajuudet kontrolleissa, merkittävä poikkeama HWE havaittiin neljässä tutkimuksessa [45], [50], [58], [64]. Lisäyksen jälkeen neljän tutkimuksessa [45], [50], [58], [64] huomattavasti poikkeamatta HWE tulokset RAD51 135g C pysyi lähes muuttumattomana koko analyysi (tietoja ei esitetty).

Julkaisu bias

sekä Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen painottuvat kirjallisuutta. Kuvio 2 luettelee Begg n suppilo tontti alleelin vertailun julkaistavaksi bias RAD51 135g C (hallitseva malli ja lisäaine malli). Egger testitulokset (

P

= 0,111 varten hallitseva malli,

P

= 0,120 väistyvä malli, ja

P

= 0,525 Lisäaineiden malli) ja Begg n suppilo juoni ehdotettu mitään todisteita julkaisun bias, mikä osoittaa, että tulokset olivat tilastollisesti varmana.

Jokainen piste edustaa erillistä tutkimusta osoitettuun -alueella. Log (OR), luonnollisen logaritmin OR.

Keskustelu

DNA korjaus- on katsottu ylläpitää genomista eheys vastustamalla uhat DNA vaurioita. Puute DNA korjaukseen reitit saattavat tehdä nämä leesiot korjaamatta tai korjataan väärin, joka lopulta johtaa genomiin epävakautta tai mutaatioita, jotka voivat edistää suoraan syöpään. Siten geneettisiä eroja, kuten yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) voi myötävaikuttaa syövän synnyn [82], [83]. Aiemmat tutkimukset ovat jo tietynlaisia ​​polymorfismien DNA korjaukseen proteiinit liittyvät syöpään, kuten XRCC3 (Thr241Met), OGG1 (Ser326Cys) ja XPD (Lys751Gln) rintasyöpä, XRCC2 (R188H G A), ja XRCC3 (T241M C T) kanssa munasarjasyöpä, XPC C /A (I11) kanssa satunnaista peräsuolen syövän ja niin edelleen. Siksi suuri edut ovat herättäneet etsintä yhdistyksen SNP DNA korjaus proteiineja ja syöpäriski tarjoamaan parempaa ennustamista syöpä.

Homologinen rekombinaatio korjaus (HRR), merkittävä osa DNA: n korjaukseen järjestelmän, on mukana korjaamiseen kaksinkertainen säikeen katkoksia (DSB: t) [84]. Geneettinen polymorfia HRR geenejä, mikä voi johtaa proteiinin haploinsufficiency on myös liitetty syövän riskiä [85]. Double-lohkon murtuma (DSB) vaurio aiheuttaa solukuoleman tai geneettisen aineiston menetystä, on kaikkein vahingollinen vaurio ja vastaa syövän kehittymisessä. Kuitenkin voidaan korjata useita DSB korjaavien geenien kuten BRCA1 /2, joissa mutaatiot ovat osoittautuneet osaltaan suuren syöpäriskiä naisilla [86]. RAD51 sijaitsee kromosomissa asennossa 15q15.1 [87], joka on alue, jolla on heterotsygoottisuuden menetys on laaja valikoima syöpien, mukaan lukien keuhkojen, The colorectum, ja rintojen [88]. RAD51 on keskeinen rooli HRR kautta. RAD51 135g C polymorfismi asemassa 135 5 ’UTR alue voidaan liittyvät RAD51 proteiinin yli-ilmentymisen ja DNA korjaus kasvu [89] – [91]. RAD51, homologia Escherichia coli RecA, on toinen tärkeä DSB korjaavan geenin ja voivat olla vuorovaikutuksessa BRCA1 ja BRCA2 proteiineja, toimiva homologisen rekombinaation kautta ja homologisella pää siirtymistään [92], [93]. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat arvioineet assosiaatio RAD51 135g C polymorfismin ja syövän riskiä, ​​mutta tulokset pysyivät tuloksettomia. Voidakseen ratkaista tämän ristiriidan, tämä meta-analyysi 39 voivat tutkimusten mukaan lukien 19068 tapauksissa ja 22630 valvontaa suoritettiin johtamiseksi tarkemman arvion yhdistyksen välillä RAD51 135g C polymorfismia riskiä eri syöpien riskiä.

Kaiken ei merkittävää assosioitunut RAD51 135g C polymorfismia syöpäalttiutta tahansa geneettistä mallia. Vuonna kerrostunut analyysi syövän tyypin, emme myös löytää merkittävää yhteyttä keskuudessa AML, rintasyöpä, ja munasarjasyöpä. Krupa et ai. [55], Jakubowska et ai. [46], Chang et ai. [24], Romanowicz-Makowska et ai. [22], Śliwiński et ai. [20], Blasiak et ai. [12], Webb et al. [17], Brooks et ai. [49], Kuschel et ai. [27], Lee et ai. [19], ja Hu et ai. [54] ilmoitetaan, että RAD51 135g C polymorfismi ei liittynyt riskiä rintasyöpään. Webb et al. [17], Dhillon [60] 2011, ja Auranen ym. [18] ilmoitetaan, että RAD51 135g C polymorfismi ei liittynyt riskiä munasarjasyöpä. Seedhouse et ai. [14], Bhatla et ai. [43], ja Zhang et ai. [56] ilmoitetaan, että RAD51 135g C polymorfismi ei liittynyt vaaraa AML. Tulokset meidän meta-analyysi tuki negatiivisen assosiaation RAD51 135g C polymorfismien ja AML, rintasyöpä, ja munasarjasyöpä. Vuonna kerrostunut analyysi Tupakointi liittyviä syöpiä, estrogeeni liittyviä syöpiä, etnisyys, ja BRCA1 /BRCA2-mutaatio asema, merkittävä assosiaatio havaittiin vain välillä RAD51 135g C ja rintasyövän riski BRCA2-mutaation kantajia (taulukko 4; väistyvä malli: OR = 4,88, 95% CI = 1,10-21,67; lisäaine malli: OR = 4,92, 95% CI = 1,11-21,83). Kuten edellä on kuvattu, RAD51 geenituote toimii yhdessä BRCA1 ja BRCA2 proteiinien homologisen rekombinaation ja DSB korjaus. On kohtuullista olettaa, että RAD51 ja BRCA1 /2 mutaatiot voivat olla interaktiivisia vaikutuksia rintasyövän riskiä. Joissakin aiemmissa tutkimuksissa esitteli yhdistyksen RAD51 variantin alleelin 135C kohonnut rintasyövän riskiä vain BRCA2 mutaatio harjoittaja, mutta ei BRCA1-mutaation kantajia tai ei-kantajia tai valitsematta populaatiot [15], [25], [26], [42 ]. Sen sijaan, Jakubowska et ai. [13], [22] havaittiin merkittävästi pienempi riski sairastua rintasyöpään kesken Puolan naisten kantajia RAD51 135C alleeli BRCA1 perustaja mutaatioita. Alaryhmäanalyysissä on BRCA1 /2 mutaatiostatusta Tässä meta-analyysi vahvisti kuitenkin entinen tulos.

Tässä meta-analyysissä, erittäin heterogeenisuus havaittiin akuutti myelooinen leukemia, erityisesti valkoihoisilla. Syynä voi olla akuutti myelooinen leukemia, mukaan lukien sairaalan perustuvat tutkimukset. Sairaala perustuvat tutkimukset on joitakin harhojen koska tällaista valvontaa voivat sisältää tiettyjen hyvänlaatuinen sairauksia, jotka ovat alttiita kehittämään pahanlaatuisen ja ehkä ole kovin edustava väestön. Siten käyttö asianmukaisen ja edustava syöpää vapaa verrokeilla on erittäin tärkeää vähentää harhat niin genotyypin assosiaatiotutkimuksiin. Erittäin heterogeenisyys havaittiin myös sekoitus syöpien, syynä voi olla sama polymorfismien erilaisia ​​rooleja eri syöpiä, koska syöpä on monimutkainen multi-geneettinen sairaus, ja erilaiset geneettiset taustat saattaa edistää ristiriita. Mahdollisia lähteitä heterogeenisyys, kuten valvonnan lähteenä, syöpätyypin ja etnisyys ei osoittanut todettu merkittäviä vaihtelua meta-regressio. On mahdollista, että muut rajoitukset palvelukseen tutkimukset voivat osittain myötävaikuttaa havaittu heterogeenisyys. Ja tämä tarkoittaa, että se voi olla tarkoituksenmukaista käyttää yleistä arvio suhteesta RAD51 135 G C polymorfismia syöpäriskiä.

Vaikka olemme tehneet huomattavia ponnisteluja ja resursseja testaus Mahdollinen yhteys RAD51 135g C polymorfismin ja syövän riskiä, ​​on vielä joitakin rajoituksia periytyvät julkaistuista tutkimuksista. Ensinnäkin, tuloksemme perustuivat yhden estimaatteja ilman säätö muita riskitekijöitä kuten alkoholin käyttö, ympäristötekijät ja muiden elämäntapojen. Alemmilla tasoilla alkoholinkäytön ero syöpäriski eri geenin kantajia oli vähemmän silmiinpistävä. Ja korkeampi alkoholinkäytön seurauksena tuotanto on enemmän asetaldehydiä, joka sitten voidaan käyttää sen syöpää aiheuttava vaikutus [94]. Toiseksi Alaryhmäanalyysissa saattanut olla riittämätön tilastollinen voima tarkistaa yhdistys. Kolmanneksi tarkastuksia ei yhdenmukaisesti määritelty. Joissakin tutkimuksissa käytettiin terveen väestön vertailuryhmään, kun taas toiset valittu sairaalapotilaiden ilman orgaanisia syövän vertailuryhmään. Sen vuoksi ei-ero Luokitteluvirheillä bias on mahdollista, koska nämä tutkimukset ovat sisällyttäneet kontrolliryhmien joilla on erilaisia ​​riskejä sairastua eri elinten. Meidän meta-analyysi on myös useita vahvuuksia. Ensinnäkin, järjestelmällinen selvitys yhdistyksen RAD51 135g C polymorfismi syöpäriskiä on tilastollisesti tehokkaampi kuin mikään yksittäinen tutkimus. Toiseksi laatu tukikelpoisten tutkimusten sisältyvät lyhytaikaisiin meta-analyysi oli tyydyttävä ja tapasimme kriteerinä.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysin mukaan RAD51 variantti 135C homozygoottisia liittyy kohonnut rintasyövän riski keskuudessa BRCA2-mutaatio harjoittajille. Lisäksi työmme huomauttaa myös, että on tärkeää uusia tutkimuksia varten RAD51 135g C yhdistys akuutti myelooinen leukemia, erityisesti valkoihoisilla, jossa ainakin jotkut covariates vastaavan heterogeenisuus voitaisiin ohjata, jotta saataisiin ratkaiseva käsitys toiminto n RAD51 135g C polymorfismin syövän kehittymisessä. On kuitenkin tarpeen tehdä suuren otoksen tutkimukset käyttäen standardoituja puolueeton genotyypitysmenetelmiä, homogeeninen syöpäpotilaiden ja hyvin verrokkiin. Lisäksi lisätutkimuksia arvioitaessa vaikutusta geenien geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset voivat lopulta johtaa meidän paremmin, kattava käsitys yhdistyksen välillä RAD51 135g C polymorfismin ja syöpäriskiä.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

Prisma tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075153.s001

(DOC) B