PLoS ONE: annosriippuvaista mutaationopeudet Määritä Optimaalinen Erlotinibi Annostelu strategiat EGFR Mutant ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Potilaat
tiivistelmä
Background
Kynnyksellä täsmähoitoihin syövän hoitoon on tuonut paradigman muutos kliinisessä hoidossa ihmisen syöpäsairauksia. Aineet, kuten erlotinibi käytetään EGFR-mutantti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai imatinibia krooninen myelooinen leukemia, esimerkiksi johtaa nopeaan tuumorivasteita. Valitettavasti vastus usein syntyy ja tekee näiden aineiden tehoton jälkeen joksikin aikaa. FDA-hyväksytty annostusta Näiden lääkkeiden ei ole suunniteltu optimaalisesti syntymisen estämiseksi vastuksen. Tätä varten olemme aikaisemmin käytetty evoluution matemaattista mallintamista hoitovasteita valottaa annostusaikatauluja parhaiten pystyy estämään tai viivyttämään vastarintaa. Täällä laajentaa meidän lähestymistapoja ottaen huomioon annosriippuvaista mutaationopeudet jolla resistenttien solujen syntyä. Suhde seerumin lääkepitoisuus ja nopeus, jolla mutaatioita syntyy voi johtaa ei-intuitiivinen tuloksia noin paras annoksen strategioista ehkäistä tai viivästyttää lääkeresistenssin.
Methods
käytimme matemaattinen mallintaminen, saatavilla kliinisistä tutkimuksista, ja eri näkökohtien suhdetta mutaatiovauhtia ja lääkeainepitoisuuden ennustaa tehokkuutta eri annostelun strategioita.
tulokset
Olemme suunnitelleet useita erillisiä toimenpiteitä kuulustella vaikutuksia eri hoidon annostelu strategioita ja havaitsivat, että pienen annoksen jatkuva strategia yhdistettynä suurella annoksella pulssien johtaa maksimaaliseen viive kunnes kliinisesti havaittavissa vastus. Lisäksi hoitovaste kestää hyvin erilaisia oletuksia mutaation korko funktiona lääkepitoisuus.
Johtopäätökset
uusille ja nykyisille kohdennettuja lääkkeitä, menetelmämme voidaan käyttää vertailla vaikuttavuuden annoksen aikataulut ja vaikutuksen selvittämiseksi muuttuvien mutaationopeudet tuloksiin.
Citation: Liu LL, Li F, Pao W, Michor F (2015) annoksesta riippuvaa mutaationopeudet Määritä Optimaalinen Erlotinibi Dosing strategiat EGFR Mutant ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Potilaat. PLoS ONE 10 (11): e0141665. doi: 10,1371 /journal.pone.0141665
Editor: Marzio Alfio Pennisi, University of Catania, Italia
vastaanotettu: 12 tammikuu 2015; Hyväksytty: 12 lokakuu 2015; Julkaistu 4 marraskuuta 2015
Copyright: © 2015 Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään
Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.
Rahoitus: Tekijät myöntävät tukea Dana-Farber Cancer Institute Physical Sciences-Oncology Center (NCI U54CA143798) ja US National Cancer Institute myöntää R01CA121210 ja P01CA129243.
kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.
Johdanto
Viimeaikaiset edistysaskeleet ovat parantaneet ymmärrystä molekyyli muutoksia, jotka ajavat erityisesti syöpätyyppeihin ja ovat siten käytössä kehittäminen kohdennettujen aineita, jotka inhiboivat spesifisesti nämä leesiot [1]. Esimerkkejä kohdennettuja Lääkitys pienmolekyylisalpaajilla epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) väylän keuhkosyöpä (esim erlotinibi (Tarceva)) ja inhibiittorit BCR-ABL-tyrosiinikinaasi kroonisen myelooisen leukemian (esim imatinibi (Gleevec), dasatinibi ( Sprycel), ja nilotinibi (Tasigna)). Nämä pienmolekyylisalpaajien otetaan ylös syöpäsoluihin, missä ne häiritsevät epänormaali signalointi. Kohdennettu hoito poikkeaa perinteisestä solunsalpaajahoito, että se ei vain johtaa enemmän erityisiä vaikutuksia, joilla on alentunut toksisuus, mutta myös lupaa tulevaisuuden henkilökohtaisesti räätälöityjä anti-syövän hoitoon [2].
kehitys kohdennettuja syöpälääkkeen terapioiden edellyttää suunnittelussa optimaalisen hoidon strategioita, jotta vastaukset maksimointi samalla myrkyllisyys pysyy siedettävissä [3]. Koska kombinatorisista monimutkaisuuden ongelmaa, systemaattinen ja matemaattisten lähestymistapoja on käytetty aikaisemmin yksilöidä parhaita hoitomuotoja. Vuonna uraauurtava paperi vuonna 1977, Norton ja Simon ehdotti mallin kineettisen (eli ei-geneettinen) vastustuskyvyn solysyklispesifisellä hoito, jossa kasvainsolut seurasi Gompertzian kasvun laki [4]. Tämä työ johti kirjoittajat ehdottaa annoksesta tiivistämisen strategiaa, tuetaan historiallisia tietoja [5] ja myöhemmin toteutettu mahdollinen kliininen tutkimus [6]. Niiden malli ja sen ennusteita on tullut tunnetuksi Norton-Simon hypoteesi ja innoittanut monia myöhemmissä tutkimuksissa kineettisen vastus [7-14]. Samanaikaisesti useat tutkimukset käsiteltiin syntymistä geneettisen resistenssin, eli vastus vetämänä geneettisiä muutoksia syöpäsoluissa. Coldman ja tekijäkumppaneina olivat ensimmäisinä käyttöön stokastisia malleja vastustuskyvyn kemoterapiaa ohjata hoitoon aikatauluja [15], mikä johti myös lukuisia tutkimuksia nämä kirjoittajat [15-17] ja muut [18-28]. Useat muut paperit käsitelleet noin optimaalinen annostus täsmähoitoihin sisällyttämällä vaikutuksesta quiescence kinetiikkaan hoitovasteen [29, 30]. Olemme viime aikoina kehitetty stokastinen puitteet optimoida annostelun strategioita kohdennettuja lääkkeitä [31, 32]; kun sitä sovelletaan EGFR-mutantti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, tämä malli antoi meille mahdollisuuden tunnistaa hoito-ohjelman ennustetaan maksimaalisesti viivästyttää T790M-ajettu vastus [33], joka on yleisin mekanismi taudin etenemisen. Tämä aikataulu parhaillaan validoitu kliinisen tutkimuksen Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (NCT01967095), jossa potilaat saavat suuren annoksen erlotinibin päivänä 1 ja päivä 2 päivittäin pienellä annoksella erlotinibin päivinä 3 läpi 7. Annostasot korkea annos pulssi kiihtyi alkaen 600mg suun päivittäin päivinä 1 ja 2, kunnes maksimaalisesti siedetty annos saavutetaan. Ensimmäisiä tuloksia odotetaan vuonna 2016.
Tässä artikkelissa pyrimme laajentamaan näitä tutkimuksia ottamalla huomioon kyky kohdennetun lääkeaineen muuttaa kinetiikkaan mutaation hankinta syöpäsoluissa: nopeus, jolla resistenttien solujen syntyä voisi nyt riippua lääkeannoksen potilaalle. Eräs mahdollinen mekanismi ajo tämä ilmiö saattaa olla se, että DNA: n, se voi aiheuttaa välituotteista hapen väheneminen solussa. Reaktiivisia happiradikaaleja (ROS) ovat lyhytikäisiä hapen välituotteita ja syntyy ensisijaisesti mitokondrioiden hengitysketjun tulehdussolujen. Vuorovaikutuksessa ilmainen nukleotidin, ROS edistää DNA-vaurioita [34], mikä voi myöhemmin johtaa mutaatioiden suurempaan esiintyvyyteen solussa. Koptyra et ai. [35], esimerkiksi osoitti, että estämällä ROS leukemia solujen mutageneesi oli pienentynyt, mikä puolestaan johti vähentynyt taajuus vastustuskykyä imatinibi. Viimeaikaiset tutkimukset vaikutuksista perinteisen sytostaattien ovat myös paljastaneet yhteyden ROS ja indusoi apoptoosin syöpäsoluissa [36]. Lisäksi perinteinen sytotoksiset lääkkeet havaittiin liittyvän sukupolven ROS [37-39]. Antaminen syöpälääkkeet, sekä perinteisiä kemoterapeuttiset aineet ja kohdennettuja lääkkeitä, voivat siten moduloida millä nopeudella mutaatioita syntyy syöpäsoluja ja näin vaikuttaa dynamiikkaa vastarintaa. Tässä johdamme kvantitatiivinen puitteissa dynaamisen mutaationopeudet aikana syövän hoidossa ja käyttämään tätä kehystä yksilöidä parhaita hoitomuotoja varten kliinisen hoidon ihmisen syöpäsairauksia.
Methods
Tarkastellaan asukkaan kasvain lisääntyvien solujen sisällä kudosta. Mallinnamme evoluution dynamiikkaa kasvaimen väestön usean tyyppinen Epähomogeenisten jatkuva-aikaisen syntymä-kuolema stokastinen prosessi. Väestön koostuu kahdenlaisia soluja: herkkä ja kestävä syöpäsoluja. Nämä solut saattavat kuvaavat pieni joukko soluja, jotka kykenevät kasvattamaan koko tuumorisolupopulaatioon (eli ”syövän kantasoluja”) tai vaihtoehtoisesti koko kasvaimen massan (eli ”kasvain bulk”). Millä tahansa ajan kohdassa
t
määrä herkkien syöpäsolujen merkitään
X
s
(
t
), kun taas lukumäärä resistenttien syöpäsolujen edustaa
X
r
(
t
). Sensitive syöpäsolut lisääntyvät nopeudella
λ
s
(
t
) ja kuolevat nopeudella
μ
s
(
t
). Jokaisen herkkä solunjakautumisen, mutaatio, joka suo resistenssin tapahtuu todennäköisyydellä
u
(
t
); tämä määrä saattaa riippua aikaa. Kestää syöpäsolut lisääntyvät ja kuolevat nopeuksilla
λ
r
(
t
) ja
μ
r
(
t
). Huomaa, että käytämme
λ
s
(
t
),
λ
r
(
t
),
μ
s
(
t
),
μ
r
(
t
), ja
u
(
t
) kuin
asukasta kohti
hinnat tai todennäköisyydet aikayksikköä kohden. Mahdollisuus back-mutaation resistenttejä herkät solut on poissuljettu. Hoito muuttaa kasvua ja /tai kuolleisuutta herkkiä ja mahdollisesti myös resistentit solut, mikä moduloi nämä hinnat ajan riippuen hoitoaikataulussa käytetty (kuvio 1).
Olemme kehittäneet matemaattisen mallin tutkia muutosten vaikutukset mutaationopeudet hoidon kehittymisestä vastarintaa. Kun käsitelty kohdistettuja tai perinteisiä solunsalpaajahoidosta, herkkä syöpäsolun (vasemmalla) voisi johtaa vastustuskykyisen solun nopeudella, joka kasvaa lääkeaineen annos (tapaus 1), on riippumaton annoksesta (tapaus 2), tai laskee annoksen kanssa (tapaus 3). Yksinkertaisuuden vuoksi näytämme lineaarisen suhteen lääkeannoksen ja mutaatioaste; kuitenkin monimutkaisempia suhteita voidaan helposti pitää käyttämällä yleiset puitteet.
Määritellään syntymä-kuolema prosessin
X
(
t
) ≡ (
X
s
(
t
),
X
r
(
t
)). Tarkastellaan ensin tilanteita, joissa alkuperäisen syövän väestö koostuu ainoastaan
M
herkkien solujen, eli
X
(
t
) = (
M
, 0). Tämä oletus lievennetään myöhemmissä osissa paremmin kuvaamaan biologisia tilanteita [40, 41]. Tämä stokastinen prosessi on määritelty seuraavasti äärettömän siirtyminen todennäköisyydet: (1) B
Älkäämme nyt saavat joitakin määriä kohteisiin kuten odotettu määrä resistenttien solujen, varianssi määrän resistenttien solujen, ja todennäköisyys vastus. Kaikissa tapauksissa, me yleistää meidän laskelmien tapauksia ennestään kestävä klooni ennen hoitoa. Tapaukset ilman ennestään resistenttien kloonien voidaan johtaa asettamalla
X
r
(0) = 0 kaikilla seuraavat yhtälöt.
Voit suorittaa tarkka tietokonesimuloinnit tätä prosessia, käytimme mukautuva harvennus vaikeuksien voittamiseksi johtuvat aikariippuvainen syntymä, kuolema ja mutaationopeudet [42]. Tässä algoritmi, eksponentiaalinen odotusajat tapahtumien välillä syntyy laskemalla ensin tasaisella nopeudella, joka majorizes todellisen hetkellisen nopeuden milloin tahansa
t
. Sitten kunkin tapahtuman, eksponentiaalista odotusaika tuotetaan tällä majorizing nopeudella. Tämä tapahtuma hyväksytään, jos yhtenäinen satunnaismuuttuja generated on [0,1] alittaa suhde todellisen verokantaa majorizing korko; Muussa tapauksessa tapahtuma hylätään. Simulaatiot käytetään validointiin approksimaatioita jäljempänä.
odotettu määrä resistenttien solujen
Koska mutaatio korko on aina paljon pienempi kuin 1,
u
1, voimme lähentää syntyvyyden herkkien solujen,
λ
s
(1-
u
), jossa
λ
s
että johdannaisia tärkeimmistä ominaisuuksista mallimme. Tulemme myöhemmin todentamaan tämän lähentämisen kautta johdonmukaisuus teoreettisen johtoja tarkka stokastisen tietokonesimulaatioiden; Katso tulokset osiossa. Tehkäämme ensin laskettava määrä siirtymistä herkkä resistenttien solujen antama (2) B
Silloin odotettu määrä resistenttien solujen johtuvat herkkä solupopulaatio saadaan (3) B
Siksi odotettu määrä resistenttien solujen aika
t
saadaan (4), jossa
X
rr
(
t
) on lukumäärä resistenttien solujen tuotettu resistenttejä soluja aika
t
, ja
X
sr
(
t
) on määrä resistentit solut syntyvät herkkiä soluja aika
t
vastaavasti.
todennäköisyys vastuksen
Toinen määrä kiinnostava on todennäköisyys, että on olemassa ainakin yksi kestävä solu läsnä aika
t
. Jotta äärettömän aikavälillä [
t
i
,
t
i
+ Δ
t
], määrä resistenttien solujen saadaan
r
(
t
i
) Δ
t
. Kuten on esitetty aikaisemmin [32], jos oletetaan, että mitään takaisin mutaation todennäköisyys vastuksen johtuvat herkkä solupopulaatio saadaan (5), jossa
P
0 (
T
) tarkoittaa todennäköisyyttä, jolla ei ole resistenttejä soluja aika
T
, todennäköisyys, jolla ei ole resistenttejä soluja aika
T
joka syntyy herkästä kloonista, todennäköisyys, että klooni johtuvat alkuperäisestä kestävä solu on tullut hävinnyt aika
T
, ja (6) B
varianssi määrän resistenttien solujen
varianssi
X
r
(
T
) on myös kiinnostava, koska se tarjoaa tunteen epävarmuus arviomme lukumäärän resistenttien solujen aika
T
. Tehkäämme ensin laskettava varianssi resistenttien solujen aika
T
joka on peräisin herkkien solujen: (7) B
varianssi resistenttien solujen peräisin ennestään resistenttien kloonien hetkellä
T
on tällöin (8) B
Näin koko varianssi saadaan
Var
(
X
r
(
T
)) =
Var
s
(
X
r
(
T
)) +
Var
r
(
X
r
(
T
) ).
arvioiminen farmakokineettisten parametrien ja kasvukinetiikka
Älkäämme nyt arvioida farmakokineettiset parametrit erlotinibin. Saimme tietoja farmakokineettiset tutkimukset OSI /Astellas. Yhteensä 28 koehenkilölle annettiin 100, 200, 400, 800, 1000, 1200, 1400, ja 1600 mg erlotinibin, ja lääkkeen konsentraatio seerumissa näistä potilaista mitattiin ennen antamista ja 2 tuntia, 8 tuntia ja 24 tuntia antamisen jälkeen; katso S1 Taulukko tietoja. Sitten palveluksessa eksponentiaalista toimintoa mallintaa kertymisen; tämä toiminto saadaan
C
(
t
) =
C
max
e
–
κt
, jossa
C
max
on suurin pitoisuus ja
κ
on poistumanopeus lääkkeen. Vaikka molemmat parametrit vaihtelevat aiheista, käytimme vain yhdet parametrit kunkin annoksen meidän ensisijainen tuloksia, koska suhteellisen suuri otoskoko verrattuna pieni määrä mitattiin ajankohtina. Suhde annosmäärä ja
C
max
arvioitiin käyttämällä pienimmän neliön menetelmiä, kuten
C
max
(
d
) = 1,393 + 0,0198
d
. Nopeus
κ
= 0,05 tunnissa arvioitiin keskimääräinen vaimenemisnopeuden eri annostuksen ryhmiä. Määrällisiä arvioita syntyvyyden ja kuolleisuuden herkkien ja resistenttien solut kokeellisesti määriteltynä [33], käyttäen paria isogeeninen PC-9 ihmisen EGFR-mutantti solulinjojen kanssa ja ilman T790M pistemutaatio, joita käsiteltiin erilaisilla pitoisuuksilla erlotinibin . Käyttäen solumäärät elinkelpoisten ja kuolleiden solujen, me määritetään sitten räjähdysmäinen kasvu ja kuolleisuus on kaksi solutyyppien aikana eri pitoisuuksia lääkkeen käytettäväksi satunnaismalli edellä esitetyt ja [33], jossa
μ
X
s
(
t
) ≈ 0,005
tunti
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
tunti
-1,
λ
X
s
(
t
) ≈
exp
(-4.4⋅
C
(
t
) -3,17)
tunti
-1, ja
λ
X
r
(
t
) ≈ -0.001⋅
C
(
t
) + 0,03
tunti
-1.
kaikki numeeriset laskelmat ja simulaatioita koodattu C ++ ja kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen avoimen lähdekoodin R [43] ohjelmisto.
tulokset
sitten pyrki vahvistamaan meidän analyyttinen arvioita käyttäen tarkkoja stokastinen tietokonesimulaatioita. Esimerkkinä voimme miettiä prosessin määritelty yhtälössä (1) ja määritellä syntymän ja kuoleman hinnat herkkien ja resistenttien solujen seuraavasti:
Nämä yhtälöt antavat esimerkin annoksen johtavan strategian huumeiden pitoisuus, joka vaihtelee kuin sinifunktion ajan. Käyttämällä tätä hypoteettinen hoitostrategia, me sitten tutkitaan kolmella eri riippuvuudet mutaation korko annos: (1) aikainvariantissa mutaatioaste (riippumaton lääkeaineen pitoisuus); (2) mutaatio korko, joka kasvaa lääkeaineen pitoisuus (tai vastaavasti, pienenee syntyvyyttä); ja (3) mutaatioiden määrä, alenee lääkeaineen pitoisuus (tai vastaavasti, kasvaa syntyvyyden). Voimme myös tulkita skenaario (2) kuin tilanteessa, jossa herkkien solujen ei ole viivettä hoitoon reagoivien vaikutuksia lisäämällä mutaatio korko, kun taas skenaario (3) edustaa tilannetta, jossa on yhden jakson viive vastauksessa. Niinpä olemme
validoimiseksi ennusteet meidän analyyttisiä arvioita, ensin niitä verrattiin tuotos tarkka stokastisen tietokonesimulaatioiden ja havaittiin hyvä sopimus (kuvio 2). Tuloksemme osoittavat, että vaikutukset lääkkeen annosta mutaationopeus (itsenäinen, lisäämällä tai vähentämällä mutaatioaste kanssa lääkepitoisuus) vaikuttaa odotettu määrä resistenttien solujen (kuvio 2A), todennäköisyys vastuksen (kuvio 2B), ja varianssi resistenttien solujen (kuvio 2C). Erityisesti, tässä esimerkissä, kun mutaatio muuttuu vastakkaiseen suuntaan kuin syntyvyys, kuten oikeassa paneelissa kuviossa 2A, mutaation nousee kanssa lääkeaineen pitoisuus. Kun mutaationopeus kasvaa annosta, aluksi homogeeninen tuumorisolupopulaatioon on alttiimpi tulee heterogeeninen verrattuna muihin vaihtoehtoihin. Tästä huolimatta laskeva syntyvyys on resistenttien solujen heikentää niiden kasvua. Tämä tosiasia heijastuu alempaan odotettu määrä resistenttien solujen ja todennäköisyys vastustuskyvyn ajan.
(A) Odotettu resistenttien syöpäsolujen funktiona ajan jatkuvassa hoidossa. Sininen viiva: mutaatio on vakio käsittelyn aikana; musta viiva: mutaatioaste kasvaa lääkeannoksen; vihreä linja: mutaatioaste vähenee lääkkeen annosta. Punaiset ympyrät: simuloinnin tuloksia. Harmaa varjostettu alue osoittaa yksi analyyttinen keskihajonta analyyttinen keskiarvosta. (B) todennäköisyys vastuksen ajan funktiona jatkuvassa terapiassa. (C) varianssi resistenttien syöpäsolujen ajan funktiona jatkuvassa terapiassa. Seuraavia parametrizations käytettiin sekä simuloinnin ja analyyttisiä approksimaatioita:
s
= 0,05,
B
s
= 0,1,
C
s
= 0,005,
r
= 0,05,
B
r
= 0,12,
C
r
= 0,002, ja
θ
= 0,10. Arvot
u
ja
B
u
merkitään vuonna paneelit kunkin vastaavan skenaarion.
sitten katsotaan tuumorisolupopulaatioon joka sisältää tietyn määrän
s
jo olemassa olevien resistentit solut. Olemme tutkineet pulssi terapia aikataulu, jossa lääke annetaan 14 päivää, jota seuraa 14 päivän hoitojakson loma (vaihe toiminto), sekä sini toiminnallinen muoto annostelun strategiaa. Askel toiminnot annetaan: missä
I
(⋅) tarkoittaa osoitinmuuttujan. Tässä tapauksessa kuolleisuus pysyy vakiona, kuten kuviossa 2, kun taas mutaationopeus oletetaan olevan joko vakio, muuttuu samaan suuntaan tai vastakkaiseen suuntaan kuin syntyvyyttä. Olemme jälleen verrattuna teoreettisen likiarvojen tulosten tarkka stokastisen simulaatioita ja löytänyt hyvän sopimuksen (kuvio 3). Sama havainto kuin kuviossa 2 voidaan saada, kun (1) on jo olemassa resistenttejä kloonin ja (2) vaiheen funktio syntymä, kuolema ja mutaationopeudet valitaan: kun mutaatio muuttuu vastakkaiseen suuntaan kuin annostusohjelman, niin kasvaimen solut ovat todennäköisesti kehittää mutaatio verrattuna muihin kaksi skenaariota, eli aika-invariant mutaationopeus ja mutaationopeus kasvaa lääkeaineen pitoisuus. Kiinnostavaa kyllä, huomasimme, että kun on olemassa ennestään resistenttien kloonien, vaikutus annoksesta riippuvaa mutaatioaste ei ole niin merkittävä kuin kun ensimmäinen solupopulaatio on homogeeninen.
(A), (B) ja (C) ovat esimerkkejä siniaalto toiminnallisia muotoja syntymä, kuolema ja mutaatio hinnat. (A) Odotettu resistenttien syöpäsolujen ajan funktiona jatkuvassa terapiassa. Sininen viiva: mutaatio on vakio käsittelyn aikana; musta viiva: mutaatioaste kasvaa lääkeannoksen; vihreä linja: mutaatioaste vähenee lääkkeen annosta. Punaiset ympyrät: simuloinnin tulokset eivät ennestään resistenttien kloonien; oranssi ympyrä: simulointi tulos 3% osuuden ennestään resistenttien kloonien; violetti ympyrä: simulointi tulos 5% osuuden ennestään klooneja. (B) todennäköisyys vastuksen ajan funktiona jatkuvassa terapiassa. (C) varianssi resistenttien syöpäsolujen ajan funktiona jatkuvassa terapiassa. (D), (E), ja (F) ovat esimerkkejä paloittain toiminnallisia muotoja syntymä, kuolema ja mutaatio hinnat. (D) Odotettu resistenttien syöpäsolujen ajan funktiona jatkuvassa terapiassa. (E) todennäköisyys vastuksen ajan funktiona jatkuvassa terapiassa. (F) varianssi resistenttien syöpäsolujen ajan funktiona jatkuvassa terapiassa. Kuolleisuus Kuviossa 2 on käytetty tässä, koska kuolleisuus sekä ylempään ja alempaan paneeliin. Syntyvyys jatkuvassa hoidossa kuvassa 2 käytettiin myös tässä kuviossa. Syntyvyys on paloittain strategiassa olivat
λ
X
s
(
t
) = 0.15⋅
I
(
t Twitter /14 mod 2 = 0) + 0.05⋅
I
(
t Twitter /14 mod 2 ≠ 0),
λ
X
r
(
t
) = 0.17⋅
I
(
t Twitter /14 mod 2 = 0) + 0.07⋅
I
(
t Twitter /14 mod 2 ≠ 0).
Seuraavaksi tutkimme farmakokineettisiä vaikutuksia huumeiden kerääntyminen
in vivo
. Tästä eteenpäin, kaikki tulokset saatiin analyyttinen arvio, joka on osoittautunut oltava tarkka simulointi edellisissä kappaleissa. Me mallinnettu lääkkeen eliminaatiota ihmisen järjestelmän kun yksi annos kuin eksponentiaalista intensiteetillä
κ
. Kun annostus määrä annetaan
D
vastaaviin
C
max
yhtälöstä kehitetty menetelmät jaksossa, niin lääkeaineen pitoisuus elimistössä on antama
pitoisuus
(
t
) =
C
max
e
–
κt Twitter /
T
, jossa
T
on annosvälin. Huomaa, että lääkepitoisuus saavuttaa vakaan tilan noin
C
max Twitter /[1-
e
–
κt Twitter /
T
] jälkeen riittävän kauan.
Kyllästysannokseksi käytetään joskus aiheuttaa lääkeaineen pitoisuus voi saavuttaa vakaan tason nopeammin. Meillä on siis verrattiin eri mutaatioaste skenaarioissa (itsenäinen, lisäämällä ja vähentämällä hinnat annokseen) lääkkeiden annostelemiseksi aikatauluja ja ilman kyllästysannosta. Syntymä ja kuolleisuudessa ei-pienisoluisen keuhkosyövän solujen funktiona erlotinibin pitoisuus arvioitiin kuten [33]; syntyvyys on lineaarinen funktio lääkekonsentraatioyksiköt ja kuolleisuus on antamaa eksponentiaalisesti lääkkeen pitoisuus. Kaikki kertoimet on saatu vähintään neliön arvio. Annostuskuurin kannalta lääkepitoisuuden
in vivo
ja niihin liittyvät syntyvyyden ja kuolleisuuden näkyvät kuvassa 4A ja 4B, vastaavasti. Mietimme skenaario, jossa on 10
6 kasvain ( ”stem”) soluja, jotka kykenevät etenevän koko tuumorisolupopulaatioon, ilman ennestään resistentit solut. Jokaisen annostelun strategia, me taas pidetään kolme erilaista toiminnallista lomakkeet mutaatiovauhtia: (a) mutaation korko on riippumaton lääkepitoisuuden ja siten on kiinteä koko hoidon,
u
(
t
) =
u
0; (B) mutaationopeus kasvaa lineaarisesti lääkkeen pitoisuuden,
u
(
t
) =
β
⋅
Pitoisuus
(
t
) +
u
0; ja (c) mutaatiota nopeus lineaarisesti alenee lääkeaineen pitoisuus:
u
(
t
) = –
β
⋅
Pitoisuus
(
t
) +
u
0, jossa
β
0 tarkoittaa lääkkeen vaikutuksen keskittymistä mutaationopeus
in vivo
, kun taas
u
0 on lähtötilanteessa mutaationopeus, valittu
u
0 = 10
-8 (kuvio 4C). Täällä kontrolloi riippumaton mutaatio vauhtia kuin aika-keskiarvon mutaation määrä nousee (tai vähentämällä) kanssa lääkeaineen pitoisuus. Todennäköisyys vastuksen ajan kuluessa nämä tapaukset on esitetty kuviossa 4D. Kaikissa tapauksissa annostus strategia kyllästysannoksella päihittää strategiaa ilman kyllästysannosta. Tämänhetkisen parametrisointi, alin todennäköisyys vastus saatiin tapauksessa, jossa mutaationopeus monotonisesti kasvaa lääkeaineen pitoisuus, mikä viittaa erilaisen kohtelun suorituskyky eri mutaatioaste oletuksia. Voit testata luotettavuutta tuloksemme, suoritimme samanlainen analyysien
β
= 10
-9 (S1 kuvio) ja todettu luotettavia tuloksia. Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että suuruus mutaatiovauhtia ei muuta keskinäisen järjestyksen suorituskykyä kolmen mutaation järjestelmien (a) – (c): mutaationopeus kasvaa lineaarisesti annoksen antaa alhaisimman todennäköisyys kehittyvien vastarintaa.
Tässä pidämme lähtötilanteessa mutaationopeuteen kohti solunjakautumisen 10
-8 ja vaikutuksen lääkeaineen pitoisuus on mutaatiovauhtia
β
= 10
-9. (A) Lääkeaineen pitoisuus
in vivo
perustuen farmakokineettiseen malliin ajan kuluessa 100mg päivässä jatkuvaan annosteluun järjestelmää. Pisteviiva: kyllästysannos; Yhtenäinen viiva: no kyllästysannosta. (B) toinen syntyvyyden funktiona aika
t
. Punainen viiva: syntyvyyden, että resistenttien solujen; musta viiva: syntyvyyden herkän soluja. (C) mutaatio määrä herkkien solujen ajan funktiona
t
. Sininen viiva: vakio mutaatioaste; vihreä linja: mutaatioaste monotonisesti alenee lääkeaineen pitoisuus; musta viiva: mutaatioaste monotonisesti kasvaa lääkeaineen pitoisuus. (D) todennäköisyys vastuksen ajan funktiona
t
. Arvot syntyvyyden ja kuolleisuuden:
μ
X
s
(
t
) ≈ 0,005
tunti
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
tunti
-1,
λ
X
s
(
t
) ≈
exp
(-4,4 ⋅
C
(
t
) -3,17)
tunti
-1, ja
λ
X
r
(
t
) ≈ -0,001 ⋅
C
(
t
) + 0,03
tunti
-1.
vertasi suorituskykyä eri annosteluohjelmia alle kolme erilaista dynaamisen mutaatioaste oletukset edellä kuvatulla tavalla. Tämä annostelu järjestelmät ovat: 100 mg /päivä, 1600mg /viikko, ja 1600mg /viikko yhdistettynä 100 mg /päivä, yhdessä lastaus ja ilman kyllästysannosta. Annostuksen järjestelmät kuin ajan funktiona
t
on esitetty kuviossa 5A ja 5B. Mutaatio joltakin ajalta erilaisten oletusten näkyvät kuvassa 5C. Kaiken verrattaessa eri mutaatioaste oletukset, lastaamatta annoksia, huomasimme, että 150 mg /vrk ja yhdistetyt strategia 1600mg /viikko + 100 mg /vrk johtaa alhaisimpaan todennäköisyys pienenee eikä ennestään resistenttien kloonien (kuvio 5D-5F ). Kun lastaus annos annetaan suhteellinen suorituskyky eri strategioita on muutettu, erityisesti välillä 150 mg /päivä ja yhdistettyjä strategioita, joissa 150mg /vrk päihitti lähestymistavan toimivuudesta kaikissa mutaationopeudet olettamukset. Kun on ennestään resistenttien kloonien kuitenkin läsnäolo kyllästysannosta ei merkittävästi muuttanut dynamiikka (Kuva 5G-5I). Lopuksi erilaiset mutaationopeudet olettamuksia ei myöskään ole vaikutusta suhteellinen suorituskyky eri annostusta. Kuvio 5 esittää tulokset, joissa
β
= 10
-10, ja samanlaiset tulokset esitetään S2 kuvassa varten
β
= 10
-9 vahvistavan johtopäätöksemme: sisällä skenaariot testataan erilaisia mutaationopeudet eivät muuta suhteellista suorituskykyä eri annostusta.
Täällä pidämme
β
= 10
-10. (EN) annosteluohjelmia ilman lastaus annos 100 mg /päivä, 150mg /päivä, 1600mg /viikko, 1600mg /viikko yhdistettynä 100 mg /vrk viikolla, ja 1600mg /viikko yhdistettynä 75mg /vrk viikolla. (B) toinen annosteluohjelmia lastaus annos 100 mg /päivä, 150mg /päivä, 1600mg /viikko, 1600mg /viikko yhdistettynä 100 mg /vrk viikolla, ja 1600mg /viikko yhdistettynä 75mg /vrk viikolla. (C) Mutation korko funktiona hoidon keskittyminen erilaisten oletusten: sininen: itsenäinen hoidon pitoisuus; musta: lisääntyy hoito keskittyminen; vihreä: vähentämällä hoitoon pitoisuus. (D) – (F) Ilman ennestään vastus, todennäköisyys vastuksen seurattiin enintään kuukauden alle (D) vakio mutaatioaste, (E) mutaationopeus kasvaa lääkeaineen pitoisuus, ja (F) mutaationopeus pienenee kanssa lääkepitoisuus. (G) – (I) joilla on ennestään vastus, odotettu määrä resistenttien solujen seurattiin enintään kuukauden alle (G) vakio mutaatioaste, (H) mutaationopeus kasvaa lääkeaineen pitoisuus, ja (I) mutaationopeus laskussa kanssa lääkepitoisuus. Pisteviiva: lastaus annos; Yhtenäinen viiva: ilman kyllästysannosta. Arvot syntyvyyden ja kuolleisuuden:
μ
X
s
(
t
) ≈ 0,005
tunti
-1,
μ
X
r
(
t
) ≈ 0,002
tunti
-1,
λ
X
s
(
t
) ≈
exp
(-4,4 ⋅
C
(
t
) -3,17)
tunti
-1, ja
λ