PLoS ONE: Yksinkertainen Matemaattinen malli Perustuen Cancer Stem Cell hypoteesi ehdottaa Kinetic yhteneväisyyksien Solid Tumor Growth
tiivistelmä
Background
Cancer Stem Cell (CSC) hypoteesi on saanut uskottavuutta syöpä tiedeyhteisön. Tämän hypoteesin, pieni solujen ala- populaation sisällä syöpäkudoksen näyttelyesineitä kantasolujen kaltaisia ominaisuuksia ja vastaa ylläpidosta ja leviämisen syövän.
Menetelmät /Principal Havainnot
Esitämme yksinkertainen compartmental pseudo-kemialliset matemaattinen malli kasvaimen kasvun, joka perustuu CSC hypoteesi, ja johdettu käyttämällä ”kemiallinen reaktio” lähestymistapaa. Olemme määritelleet kolme solualapopulaatioiden: CSCS, kauttakulku progenitorisolujen, ja erilaistuneet solut. Jokainen tapahtuma liittyvät solunjakautumisen erilaistumisen tai kuoleman jälkeen mallinnetaan kemiallinen reaktio. Tuloksena sarja tavallisten differentiaaliyhtälöiden oli numeerisesti integroida kuvaamaan aikakehitystä jokaisen solun alaryhmässä ja yleistä kasvaimen kasvua. Parametriavaruuden tutkittiin tunnistaa yhdistelmät parametriarvojen jotka tuottavat biologisesti toteutuskelpoisia ja skenaarioita.
Johtopäätökset /merkitys
Tietyt kineettinen suhteita ilmeisesti on täytyttävä, joilla vakaata kasvaimen kasvua ja säilyttää likimääräinen vakio-osa CSCS kasvain pienempi kuin 0,01 (kuten kokeellisesti havaittu): (a) määrä symmetrisiä ja epäsymmetrisiä CSC uusiminen on oltava samaa suuruusluokkaa; (B) ominaisnopeuteen uusiminen ja erilaistumista esisolujen on oltava puolet kertaluokkaa suurempi kuin vastaava luontainen hinnat syövän kantasoluja; (C) hinnat apoptoosin CSC, kauttakulku vahvistava kantaisä (P) soluja, ja lopullisesti erilaistuneita (D) solut on asteittain parantaa noin kertaluokkaa. Simulaation tulokset olivat yhdenmukaisia raportteja, jotka ovat osoittaneet, että rohkaisevia CSC eriyttäminen voisi olla tehokas terapeuttinen strategia syöpien lisäksi valikoivaa tappaminen tai esto symmetrinen jako CSCS.
Citation: Molina-Peña R, Álvarez MM (2012) Yksinkertainen matemaattinen malli Perustuen Cancer Stem Cell hypoteesi ehdottaa Kinetic yhteneväisyyksien Solid kasvaimen kasvua. PLoS ONE 7 (2): e26233. doi: 10,1371 /journal.pone.0026233
Editor: Pranela Rameshwar, University of Medicine ja hammaslääketieteen New Jersey, Yhdysvallat
vastaanotettu: 6. kesäkuuta, 2011; Hyväksytty: 22 syyskuu 2011; Julkaistu: 17 helmikuu 2012
Copyright: © 2012 Molina-Peña, Álvarez. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.
Rahoitus: Kirjoittajat kiitollisena tunnustavat taloudellisen tuen antaman Monterreyn läpi tutkimuksen tuolin CAT122, Meksikon tiede- ja teknologia (CONACYT) muodossa stipendin myönnetään Rodolfo Molina. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.
Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.
Johdanto
perustutkimuksen ja soveltavan kliinisen tutkimuksen syöpä saattaa hyötyä suuresti matemaattisia malleja, jotka edistävät perustiedot tämän taudin, suunnitteluun tehokkaampien hoitostrategioita tai sukupolven tarkka potilaan ennustetta. Tutkimuksessa esitetään yleensä yksinkertainen ja joustava matemaattinen malli, mekaanisesti perustuu Cancer Stem Cell (CSC) hypoteesi, joka kykenee toistamaan dynamiikkaa havaittu räjähdysmäinen kasvu kasvain.
Äskettäin CSC hypoteesi on saanut uskottavuutta syöpä tiedeyhteisön [1] – [5]. Yksinkertaisimmillaan versiossa, tämä hypoteesi oletetaan, että useimmat kasvaimet (ellei kaikki) syntyä peräkkäisten geneettisiä muutoksia pieni solujen alapopulaation, joka on luontainen samanlaiset ominaisuudet kuin normaalin kantasolujen (SCS) [6] – [9]. Nopeasti kasvava kokeellisia todisteita siitä, että nämä niin sanotut syövän kantasolut (CSCS) ovat kuljettajat syövän ja vastaavat kestävän kasvaimen kasvua. Vaikka mitään yleistä konsensusta ole vielä päästy useita keskeisiä näkökohtia biologiasta CSCS on sopimus joidenkin erottavia piirteitä: (a) itseuudistumisen ominaisuuksia, (b) mahdollisuudet erilaistumiseen eri solualatyyppien alkuperäisen syöpä, ja (c) lisätä kasvaimen kehittymisen [9] – [14].
Lukuisat tutkijat ovat raportoineet, että on olemassa CSC osajoukkojen kiinteitä kasvaimia [15] – [25]. CSCS on raportoitu olevan resistenttejä normaaliin syövän hoitojen on eriytetty kasvainsoluja (bulk kasvainsoluja) [18], [19], [22], [25], [26]. Siksi asianmukaisesti ja selektiivisesti kohdistaminen CSCS voisi olla yksi päälinjat iskun uuden aallon hoitostrategioita syöpää [5], [22], [27] – [29].
Vaikka kasvaimen kasvua on ollut tiiviitä matemaattisen mallinnuksen kahden viime vuosikymmenen aikana käsite olemassaolosta CSC väestöstä kasvaimiin on vasta äskettäin sisällytetty osana kuvattaessa kasvaimen kasvua [30] – [45]. Esimerkkeinä eri mallinnus lähestymistapoja on käytetty, aina stokastisen [35], [42], [45] deterministinen mallintaminen [37], [41]. CSC-syöpä mallinnus on usein tarkkaan tutkimiseen terapeuttisten strategioiden [36], [37], [41], [43]. Esimerkiksi Dingli ja Michor [36] käytetään matemaattista mallinnusta osoittaa, kuinka tärkeää on valikoivaa kohdentamista CSCS parantaa tehokkuutta syövän hoitomuotoja. Samoin Ganguly ja Puri [39] muotoiltu malli arvioimaan kemoterapeuttisen lääkkeen tehoa pidättämisessä kasvaimen kasvua, joka perustuu syövän kantasolujen hypoteesi. Niiden tulokset ehdotti, että paras vastaus kemoterapiaa tapahtuu, kun lääkekohteita epänormaali kantasoluja. CSC perustuu matemaattisiin malleihin on myös käytetty ennustaa vaikutuksen erityisiä terapeuttisia aineita (ja kombinatoorista hoitoja). Useita esityksiä ovat tutkineet eri näkökohtia imatinibihoidon [37], [41], [43]. Matemaattiset mallit on myös käytetty saamaan käsitys peruskysymyksistä taustalla CSC biology [31], [32], [40], [42], [44], [45]. Biologiaan CSCS ei ole täysin selvitetty, ja monia kysymyksiä on vielä ratkaisematta [16], [45]. Erityisesti, jotkut näistä epävarmuustekijät liittyvät dynamiikan kasvaimen kasvua. Esimerkkinä voidaan mainita, tiedetään vähän tasapainoa moninaiset ja monimutkaiset solujen tapahtumia alkuvaiheissa syövän etenemisen. Yksi keskeisistä tavoitteista tämä työ on tunnistaa, jos joitakin yhteisiä piirteitä (tai yleisten ominaisuuksien) voi olla suhteessa kinetiikka aikaisin kasvaimen kasvua. Kokeellisesti tutkimalla tasapaino eri solutapahtumiin osallistuu prosessiin kasvaimen kasvu ei ole vähäpätöinen asia. Mekanistisesti perustuvat matemaattiseen mallintamiseen voi olla erittäin hyödyllistä simuloida dynamiikkaa syövän taudin alkamisen ja etenemisen, vaste erilaisiin hoitoihin, ja kehitys lääkeresistenssin [30], sekä saada uusia peruskäsitys taustalla olevan dynamiikan tuumorikasvun .
esillä käsikirjoituksen, esitämme yksinkertainen matemaattinen malli, joka on suunniteltu roolin tutkimiseksi CSCS kasvaimen kasvua, joiden tarkoituksena on ymmärtää kineettisen suhteita eri johtavia prosesseja eksponentiaalinen kasvu kiinteitä kasvaimia ja arvioimalla mahdollisia terapeuttisia strategioita syövän hoitoon. Yritimme kaapata keskeiset piirteet tunnetun biologisesta käyttäytymisestä CSCS pseudo-kemiallinen malli, jossa solujen jakautumista ja kuoleman kolmen solualatyyppien pidetään ovat edustettuina ”kemialliset reaktiot.” Luontainen hinnat nämä reaktiot (solutapahtumien ) esiintyy ovat mallin parametrit (
k
j
) ja ovat analogisia reaktionopeutta kineettisen vakion. Perustuen tutkiminen parametriavaruuden näiden kineettisyysvakioiden, johdamme johtopäätökset liittyvät niiden suhteellisesta suuruudesta. Jotkut päätelmiä koskien biologiseen perustutkimukseen kasvaimen kasvua ja tehokkuutta joidenkin hoitostrategioita syöpää vastaan käsitellään.
Methods
Pseudo-kemialliset malli kasvaimen kasvu: taustalla olevat biologiset käsitteitä
Kasvaimet ovat heterogeeninen sekoitus solujen, joista osoittavat SC-ominaisuuksiltaan [14], [16], [17], [34], [46] – [48]. Se on luultavasti täsmällisempää sanoa, että kasvaimen hallussaan jatkuvan spektrin solutyyppejä, jotka vaihtelevat CSCS enemmän erilaistuneita soluja. Useimmissa edellisen mallinnustutkimuksiin, monimutkaisuus kasvainkudoksen on käsitelty määrittelemällä useita solualapopulaatioiden (tyypillisesti kahdesta neljään), mikä osasto mallit [31], [32], [37], [40]. Jotta voitaisiin vähentää monimutkaisuutta tuloksena malli, vain kolme alatyyppiä solujen katsotaan: CSCS, kauttakulku vahvistava kantasolujen (P), ja terminaalisesti erilaistuneita soluja (D) (Fig. 1). Tämä olettamus on sopusoinnussa useita kokeellisia raportteja, jotka helpottavat solun heterogeenisyys löytyy syöpä, jossa kolme solualatyyppien ovat tunnistettavissa [23], [48] joidenkin muunnelmia nimikkeistön; so holoclones, meroclones, ja paraclones [49] – [51].
(A) eri solupopulaatioiden löytyy kiinteitä kasvaimia. Yksinkertaisuuden vuoksi malli pitää vain kolme solun osastojen tai erilaistumisen vaiheissa (CSC = Cancer Stem Cells, P = progenitorisolujen D = lopullisesti erilaistuneita soluja, ja M = kuolleita soluja). Kaikki mahdolliset eri erilaistumisen vaiheissa esisolujen (P1, P2, jne., On kerääntyvät soluun alatyypin P. CSC, P, ja D solualatyyppien läpi solukuoleman kautta reaktiot R6, R7 ja R8 vastaavasti. (B ) Cellular jako tapahtumia harkita malli: symmetrinen itseuudistumisen syövän kantasoluja (R1), epäsymmetrinen uusiminen syövän kantasoluja (R2), symmetrinen eriyttäminen syövän kantasolujen kantasolujen (R3); symmetrinen leviämisen kantasolujen ( R4), ja symmetriset erilaistumista kantasolujen täysin erilaistuneita soluja (R5).
meidän mallissa liittyviä tapahtumia CSC itseuudistumisen, kypsytykseen CSCS osaksi P soluihin, edelleen eriyttäminen D soluja, ja kuolemaan kaikkien solualatyyppien, ovat edustettuina ”kemialliset reaktiot” ja välittävät erityisiä nopeusvakiot. Näitä reaktioita esiintyy järjestelmässä, jossa ei ole ravinteiden rajoituksia siinä vaiheessa eksponentiaalisen kasvaimen kasvua. Tämä oletus edellyttää, että angiogeneesi tapahtuu nopeudella, joka takaa saatavuutta ravinteiden ylläpitää jatkuvaa kasvua.
kehystettynä tällä tavalla, aikakehitystä kaikkien solualapopulaatiota voidaan esittää joukko tavallisten differentiaaliyhtälöiden, joilla on analyyttinen ratkaisu. Seuraavissa kappaleissa, esittelemme jokaisen solun tapahtumien harkita rakentamisen malli, ja niiden edustus muodossa ”kemiallisia reaktioita.”
laajentaminen lyhytsanomapalvelukeskukset voidaan saavuttaa symmetrinen jako [52] , [53], jolloin yksi CSC on peräisin kaksi CSCS: (
R
1) Vaihtoehtoisesti CSC voi läpikäydä epäsymmetrinen jako (jolloin yksi CSC johtaa toiseen CSC ja erilaiset kantaisä (P) solu). Tämä P solu hallussaan väli ominaisuuksien välillä CSCS ja eriytetty (D) solut [2], [51], [54] – [56]: (
R
2) Sekä symmetrinen ja epäsymmetrinen solujen jakolinjat CSCS ovat olleet kokeellisesti dokumentoitu värjäämällä ydin- Oct-4 (kantasolun markkeri) [57]. Asetus välisen suhteen symmetrinen ja epäsymmetrinen jako mahdollisesti olla ratkaiseva kehittymistä ja etenemistä syövän [44], [52].
CSCS voivat myös erilaistua P soluihin symmetrinen jako [44], [58 ]: (
R
3) P-solut voivat joko itse uudistaa, joiden vähentynyt kapasiteetti verrattuna CSCS, tai ne voivat erilaistua D soluihin [21], [31], [59], [60] : (
R
4) (
R
5) D solut eivät ole kykyä lisääntyä [20], [51], [62], joten niitä vastaavat kineettinen vakio pitäisi olla hyvin pieni (tässä pitää vähäisenä). Lisäksi kaikki cellular alatyypit voivat läpikäydä solukuolemaa: (
R
6) (
R
7) (
R
8) luomaan malli, seurasimme klassinen strategiaa käytetään kemiallisessa reaktiossa tekniikan kuvaamaan järjestelmän kemiallisten reaktioiden. Kunkin solun tapahtuma, joka on ”reaktionopeutta” voidaan peräkkäin perustettu: r
1 =
k
1
CSC; r
2 =
k
2
CSC; r
3 =
k
3
CSC; r
4 =
k
4
P; r
5 =
k
5
P; r
6 =
k
6
CSC; r
7 =
k
7
P; r
8 =
k
8
D.
laiminlyönti kaikki ehdot Liikenteeseen liittyvä solujen (ja sieltä kasvain), määrä kertyminen solun alatyyppiä ”
j
”,
dj /dt
, vastaa verkkosukupolvi kyseisen solun alatyyppiä, annetaan lisäämällä kaikkien reaktio hinnat, jos kyseinen solu alatyyppi on mukana (eli tuotettu tai kulutettu) .
esimerkiksi solu lajia CSC on mukana solun tapahtumien R1, R2, R3 ja R6. Reaktiossa R1, CSC tuotetaan nopeudella vastaa 2r
1, ja kulutetaan nopeudella r
1. Solu tapauksessa R2, CSC tuotetaan nopeudella r
2, ja kulutetaan aivan samalla nopeudella r
2. Solu tapauksessa R3, CSC kulutetaan nopeudella r
3 johtuen erilaistumista P. Vastaavasti solun tapauksessa R6, CSC kulutetaan nopeudella r
6 johtuen solukuolemaa.
kertyminen CSCS järjestelmässä annetaan yhtälöllä. 1: (1) Samalla tavoin, kertyminen P ja D-solujen järjestelmässä ilmaistaan seuraavasti: (2) ja (3) Tämä yksinkertainen järjestelmä tavallisten differentiaaliyhtälöiden voidaan analyyttisesti ratkaista saamiseksi väestöjen kunkin solutyypin (CSC , P, D) milloin tahansa, kunhan alkuvaiheessa joukon solupopulaatioiden on määritelty (
CSCO
,
Po
ja
D
). (4) (5 ) (6) Jos (7) (8) (9) (10) (11) kokonaismäärä kasvainsolujen (
N
) on summa kolmesta solun alatyyppiä, olettaen, että kuolleet solut ovat imeytyy takaisin: (12) kasvaimen tilavuus voidaan laskea, kun otetaan huomioon, että tehokas tilavuus panos pallomaisesti muotoinen solu pallomainen kasvain on 4,18 x 10
-6 mm
3 /solu [62], kuten 🙁 13) Tämä oletus merkitsee, että kasvain kasvaa jatkuvasti solujen tiheys, mikä saattaa olla järkevää aikana eksponentiaalista kasvaimen kasvua, kun olemme olettaneet, ettei ravinteiden kulkeutumista rajoituksia on olemassa, ja tilanpuute eivät ole merkittäviä [63].
tulokset ja keskustelu
merkitys parametrien ja rajoitusten mallin
mallissa on yksi kineettisen parametrin per solu tapahtuma (tai ”reaktio”). Lyhyt keskustelu fysikaalista merkitystä näiden kineettisyysvakioiden on merkityksellistä tässä. Tyypillisessä elementary kemiallisen reaktion, määrä ulkonäkö kemiallisia on verrannollinen pitoisuuteen reagenssien läpi verrannollisuusvakio, erityisen reaktionopeutta. Vastaavasti meidän solukkojärjestelmässä ”reaktionopeus” jokaisen solun tapahtuman riippuu sekä määrä esiastesolujen kyseisen tapahtuman ja suhteellisuusvakio
k
j
että moninkertaistuvat että määrä. Esimerkiksi katoamisen nopeus CSCS, johtuu yksinomaan esiintyminen solun tapahtuman R1, on r
1, ja välittyy kineettisen parametrin
k
1
. Siksi
k
1
on luontainen reaktionopeus vakio, joka ilmaisee luonnollinen alttius solun, tässä tapauksessa CSC, jakaa symmetrisesti olevan peräisin kaksi CSCS. Mallissa määrittely,
k
j
ei ole yhtä suuri kuin kasvuvauhti solun alatyyppiä, vaan luontainen leviämisen saaneiden taajuuden, jolla kyseisen solun alatyyppiä yleisesti jakaa. Laskea nopeudella kertyminen tietyn solun laji (tai netto kasvuvauhti tämän lajin), kaikki termit, jos tämä laji esiintyy tai katoaa tulee harkita. Esimerkiksi erityistapauksessa CSC, siihen liittyvä nopeus kertyminen liittyy r
1, r
3, ja r
6 (katso yhtälö 1).
Kinetic parametri ryhmittely
ehdotettu kineettinen malli on kahdeksan riippumatonta muuttujaa. Olemme yksinkertaistaneet analyysiä parametrin tilaa ryhmittämällä kahdeksan kineettisyysvakioiden mallin kolmeen ryhmään. Ryhmä I sisältää
k
1
,
k
2
, ja
k
3
; kineettisyysvakioiden liittyy solujen tapahtumia, jotka liittyvät CSC lisääntymistä ja erilaistumista. Ryhmä II sisältää
k
4
ja
k
5
, koska ne välittävät solujen liittyviä tapahtumia lisääntymistä tai erilaistumista P soluja. Lopuksi
k
6
,
k
7
ja
k
8
sisällytettiin ryhmä III, koska ne kuvaavat solukuolemaa jokaisen solun alatyyppiä.
lisäksi jotkut matemaattiset suhteet keskuudessa parametriryhmät ja kineettisten vakioiden määriteltiin. K: n arvo
1, nopeusvakio symmetrinen CSC uusimista, asetettiin yhtä suuri kuin yksi. Tämä on kätevää, koska kaikki loput
k
j
arvot voidaan nyt määritellä (tai skaalata) suhteessa
k
1
. Lisäksi on hyödyllistä määritellä suhteet kineettisten parametrien kesken, eli Φ
2/1, Φ
3/1, Φ
4/1, Φ
5/4, Φ
6/1, Φ
7/1, ja Φ
8/1. Esimerkiksi Φ
4/1 on suhde
k
4 Twitter /
k
1
; biologisesti, se heijastaa suhteellinen suuruus luontainen kineettinen vakio säätelevät symmetrinen jako progenitorisolujen osalta, jotka liittyivät symmetrinen jako syövän kantasoluja. Samoin Φ
5/4 (
k
5 Twitter /
k
4
) osoittaa suhteellinen suuruus välinen nopeusvakioista liittyvät symmetrinen jako progenitorisolujen tehdä kaksi kantasolujen (R4) ja symmetrinen jako progenitorisolujen tuottamaan kaksi erilaistuneet solut (R5). Tällä tavoin vektori Φ
i /j arvot määritellään täydellinen
k
j
arvoja, ja siksi biologinen skenaario kasvaimen kasvua. Havainnollisesti, kun
k
1
asetetaan osuuden arvoon (
k
1
= 1), vektori Φ
i /j = [Φ
2/1, Φ
3/1, Φ
4/1, Φ
5/4, Φ
6/1, Φ
7/1, Φ
8 /1] = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] määritellään skenaario, jossa
k
1
= 1,
k
2
= 1,0
k
3
= 0,01,
k
4
= 5,35,
k
5
= 4,28,
k
6
= 0,01,
k
7
= 0,1,
k
8
= 1.0.
Vaikka
a priori
kaikki
k
j
arvot ovat uskottavia, joitakin rajoituksia oleva biologinen tieto voidaan soveltaa. Esimerkiksi esillä olevassa paperissa, luontainen apoptoosin korko katsottiin kasvavan solut tulevat vähitellen eriytetty. Näin ollen suurin kuolleisuus vastaa kaikkein eriytetty fenotyyppi (D). Toisaalta, CSCS on erittäin alhainen apoptoottinen indeksin [21], [53], [64] – [66]; Tämän vuoksi, seuraava rajoitukset voidaan määrätä kaikki simulaatiot: (14) Lisäksi, kokeellisesti, vähintään osa CSCS on havaittu ylläpidettävä kehittyminen syövän [20], [61]. Normaalisti tämä fraktio on pienempi kuin 1% solujen kokonaismäärästä [20], [25], [67]. Siksi CSC /N 0,01 ja d [CSC /N] /dt≈0 kaikille aikoina. Lopuksi, osa P-soluja voidaan arvioida kokeiden kirjallisuudessa on noin 0,2 [20], [68]. On myös hyvin tunnettua, että D-solut muodostavat enemmistön kasvainsolujen [7], [20], [37]. Niinpä asetamme seuraavat ilmaisut kuin rajoitukset: (15) biologia CSCS ei ole täysin selvitetty, ja monia kysymyksiä on vielä ratkaisematta [16], [45]. Erityisesti, jotkut näistä epävarmuustekijät liittyvät dynamiikan kasvaimen kasvua. Esimerkkinä voidaan mainita, tiedetään vähän tasapainoa moninaiset ja monimutkaiset solujen tapahtumia alkuvaiheissa syövän etenemisen. Yksi keskeisistä tavoitteista tämä työ on tunnistaa, jos joitakin yhteisiä piirteitä (tai yleisten ominaisuuksien) voi olla suhteessa kinetiikka aikaisin kasvaimen kasvua. Kokeellisesti tutkimalla tasapaino eri solutapahtumiin osallistuu prosessiin kasvaimen kasvu ei ole vähäpätöinen asia.
Yksinkertainen malli ehdotimme täällä mahdollistaa tutkimuksen vaihtelun vaikutuksia välisiä suhteita luontainen kineettinen arvot jokaisen solun tapahtumien määritelty (mistä R1 R8). Meidän keskustelussa, me painottavat erityisesti kokeellisesti dokumentoitu se, että CSC jae kasvain on vakio kasvain evoluutio, joka on selkeää näyttöä keskeistä roolia CSC säiliön kasvaimen kasvua [20], [22], [ ,,,0],25], [51]. Siksi rajoitus d [CSC /N] /dt≈0 tulee keskeinen tunnistamiseen biologisesti johdonmukaisia ja toteuttamiskelpoisia ratkaisuja mallin.
Mahdollisia ratkaisumalleja
Periaatteessa voisi odottaa, että suuri määrä yhdistelmiä tekisi dynaamisia ominaisuuksia, jotka olisivat sopusoinnussa kokeellisten havaintojen kehitys kiinteiden kasvainten. Kokemuksemme testaus mallissa asetetut rajoitukset (eli d [CSC /N] /dt≈0; P /N≈0.2;
D
/N≈0.8; CSC /N 0,01) olennaisesti rajoittavat sarjojen parametriarvoja, jotka johtavat toteuttamiskelpoisia ratkaisuja.
Esimerkkinä, voimme miettiä erityisen ratkaisun, joka saadaan, kun vektori Φ
i /j = [Φ
2/1 , Φ
3/1, Φ
4/1, Φ
5/4, Φ
6/1, Φ
7/1, Φ
8/1] = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0.1,1.0] käytetään. Tämä skenaario vastaa yhtä jossa
k
1
= 1,
k
2
= 1,0,
k
3
= 0,01,
k
4
= 5,35,
k
5
= 4,28,
k
6
= 0,01,
k
7
= 0,1,
k
8
= 1.0. Vastaava ratkaisu ilmentää eksponentiaalista kasvua, havaitaan tyypillisesti ensimmäisen vaiheen aikana kasvaimen kasvun (kuvio 2A). Kun 30 mielivaltainen aikayksikköä, kaikki rajoitukset täyttyvät; nimittäin, d [CSC /N] /dt≈0; P /N≈0.1875;
D
/N≈0.8106; CSC /N≈0.0018 (kuvio 2B). Todellakin, kun tutkitaan mahdollisia ratkaisuja, löysimme CSC /N
vs.
Aika juoni olevan erityisen käyttökelpoinen (katso kuva 2C). Esimerkiksi, kuvio 2C esittää riippuvuutta dynamiikka CSC /N suhteen arvo Φ
4/1. Tässä kuvaavia harjoituksessa loput Φ
i /j arvot pysyvät muuttumattomina, kun taas Φ
4/1 lisättiin progressiivisesti alueella 5,0-5,7 yksikköä. Vain erityistä arvoa Φ
4/1 = 5,35 täyttivät kunnon d [CSC /N] /dt = 0. Noin ratkaisu määrittämän vektorin Φ
i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] muita ratkaisuja olemassa, jotka täyttävät myös d [CSC /N] /dt = 0; jotkut näistä ovat eri CSC /N, P /N ja D /N vakaassa tilassa arvoja. Löysimme tunnistaminen näistä on apunaan kokeilemalla tutkimukset, joiden mukaan pienet häiriöt tämän joukon Φ
i /j arvot ollut laadun ratkaisuja. Taulukko 1 esittää tuloksia sarjasta Simulointikokeiden jossa Φ
i /j-arvot vaihtelivat ympärille, joka tuotti liuoksen aiemmin keskusteltu (Exp 0 taulukossa 1).
(A) Malli estimoi aikakehitystä kunkin yksi solualapopulaatioiden katsoi, täysin erilaistuneet solut (D; sininen viiva); kantasolujen (P; punainen viiva); ja syövän kantasolut (CSC, vihreä viiva). (B) piirtämällä solufraktioiden kunkin solupopulaation (D /N, sininen viiva), (P /N; punainen viiva), ja (CSC /N, vihreä viiva), on mahdollista etsiä toteutettavissa ja biologisesti johdonmukainen ratkaisut (eli d [CSC /N] /dt = 0, C /N 0,01). (C) Vain suhteellisen pieni joukko parametrin yhdistelmät johtavat tyydyttäviä ratkaisuja rajoitus d [CSC /N] /dt = 0. Ratkaisu määrittelee vektorin Φ
i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] tyydyttää d [CSC /N] /dt = 0 vain, jos silloin, kun tietty arvo Φ
4/1 = 5,35 käytettiin (vihreä viiva). Arvot Φ
4/1 =
k
4 Twitter /
k
1
3,5 (violetti ja vaaleansininen viiva) syy d [CSC /N] /dt 0; ja arvot Φ
4/1 =
k
4 Twitter /
k
1
3,5 (punainen ja tumman sininen viiva) syy d [CSC /N ] /dt 0.
Jotkin ratkaisut, vaikka täyttävät d [CSC /N] /dt = 0, eroavat tärkeintä mitattuna niiden tuloksena solufraktioiden tasaisella. Esimerkiksi liuosta, jossa oli Exp. 7 (taulukko 1) on omiaan vakaa tila, jossa solufraktioiden CSC /N, P /N ja D /N ovat 0,0459, 0,1703 ja 0,7836, vastaavasti. Tässä nimenomaisessa tapauksessa muutos koostui arvonnousuun Φ
5/4 (tai
k
5 Twitter /
k
4
) ,80-,85 . Tämä merkitsee kasvua vain 6,25% arvon luontainen reaktio nopeusvakio eriyttäminen vai itse uusiminen alapopulaation progenitorisolujen. Ei intuitiivisesti, osa syövän kantasoluja kasvaa sen seurauksena, koska nyt korkeampi kuolleisuus erilaistuneita soluja aiheuttamien niiden korkeammat solujen määrä (r
8 =
k
8
[D ] r
7 =
k
7
[P] r
6 =
k
6
[CSC]).
Muut sarjat tuottaa ratkaisuja tasaisesti valtioiden kaltaisia meidän viite tapauksessa aiemmin mainittu (Φ
i /j = [1,0, 0,01, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0]; koe 0 taulukossa 1 ). Esimerkiksi joukko Φ
i /j = [1,5, 0,005, 5,35, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0] tuottaa myös tyydyttävä ratkaisu d [CSC /N] /dt = 0, jossa on vakaassa tilassa ominaista jonka solufraktioiden P /N≈0.1878;
D
/N≈0.8102; CSC /N≈0.0018 (kuvio 3A, Exp. 15 taulukossa 1). Löysimme useita ratkaisuja (ks Exp. 15, 16, ja 17 taulukossa 1), jossa vakaassa tilassa arvojen läheisyydessä P /N≈0.18,
D
/N≈0.81, ja CSC /N≈ 0,0018, muuttamalla arvoa kaksi parametrien Φ
i /j suhteen arvojen referenssisarjassa (Exp. 0 taulukossa 1). Tätä varten valitsimme siirtymät (ΔΦ
i /j), jossa on vastakkaiset vaikutukset vakaassa tilassa P /N tai CSC /N-arvot (sarakkeen mukaisesti nro 10 taulukossa 1). Esimerkiksi Exp. 15, kasvua 50% arvosta Φ
2/1 kompensoitiin suhteellinen lasku (50%) arvoon Φ
3/1. Tämä oli odotettu tulos: kasvu määrä epäsymmetrinen eriyttäminen (r
2) on tasapainotettava lasku nopeuden symmetrinen eriyttäminen (r
3). Samoin päinvastainen toteamus pitäisi järjestää. Pieneneminen 20% vuoden ominaisnopeuteen epäsymmetrinen eriyttäminen kompensoitiin 20% lisäys määrä symmetrinen eriyttäminen (Exp. 16 taulukossa 1). Vähemmän intuitiivisesti, Exp. 17 (katso kuvio 3B), lisäys vuonna Φ
2/1 arvon tasapainottavat lasku on Φ
4/1. Tässä tapauksessa 50% lisäys määrä epäsymmetrinen erilaistumista tasapainotettiin vähäinen lasku (0,5%) vuonna ominaisnopeuteen molempien symmetrinen leviämisen (r
4) ja erilaistumista kantasolujen (r
5 ). Huomaa, että sekä arvo
k
4
ja
k
5
vaikuttavat Φ
4/1, koska arvo Φ
5 /4 jäi muunneltua.
sisällä tutkitaan parametriavaruus, kerran toteuttamiskelpoinen vakaassa tilassa ratkaisu löydetään, toiset löytyy läheisyydessä tietyn vektorin Φ
i /j. (A) ratkaisu vektorin Φ
i /j = [1,5, 0,005, 5,35, 0,8, 0,01, 0.1,1.0]. (B) liuos vektorin Φ
i /j = [1,5, 0,01, 5,325, 0,8, 0,01, 0,1, 1,0].
Kinetic yhteneväisyydet eksponentiaalisen kasvun aikana
Vaikka useita sarjaa Φ
i /j voisi tuottaa tuloksia yhdenmukainen ehdotetun joukko rajoituksia, nämä sarjat on täytettävä joitakin yleisiä ominaisuuksia. Esimerkiksi kuten on esitetty aikaisemmin, parametrit Φ
2/1 ja Φ
3/1 (ja tämän seurauksena
k
2
ja
k
3
) ovat kääntäen verrannollisia. Pitääkseen yleinen osa syövän kantasoluja CSC /N vakaana, kasvua arvosta
k
2
on tasapainotettava suhteellinen lasku on
k
3
ja
päinvastoin
.
Tämä havainto viittaa siihen, hieno palautteen biokemiallisia ohjaus, eikä välttämättä kiinteässä suhteessa
k
2 Twitter /
k
3
. Tämä tulos on merkitystä, koska kokeellinen määrittely suhteellisen esiintymistodennäköisyyden symmetrinen ja epäsymmetrinen CSC jako on vaikeaa. Ehdotus, että sääntely suhde symmetrinen ja epäsymmetrinen jako voi olla ratkaiseva kehittymistä ja etenemistä syövän näkyy toistuvasti kirjallisuudessa [33], [46], [52], [54], [55]. Esimerkiksi Boman et al. [31] käyttäen tilamalleista mallia, että ainoa mekanismi, joka voi selittää, miten CSC osapopulaatioiden voi kasvaa eksponentiaalisesti aikana peräsuolen syövän kehitystä, jotka lisäävät symmetrisen SC solunjakautumisen. Tämä havainto viittaa siihen, että systeemisiä hoitoja tehokasta syöpien hoidossa on toimittava valvoa tai poistaa symmetrinen syöpä SC jako kasvaimissa, vaikka vähän vaikutusta normaalin SC jako ei-tuumorikudoksissa. Tässä suhteessa, Turner et ai. [45] ovat toistuvasti todennut, että symmetrinen jako hinnat ovat avainasemassa sanelee aivokasvain koostumus. Niiden tulokset ehdotti myös, että on tärkeää kehittää uusia hoitostrategioita jotka kohdistuvat erityisesti CSC alaryhmän aivokasvaimia.
Muut kineettinen suhteet näyttävät olevan tiukempia. Tuloksemme viittaavat siihen, että suhde
k
4 Twitter /
k
1
on säilytettävä hyvin kapea, jotta edistetään eksponentiaalista kasvaimen kasvua jatkuvasti CSC /N P /N ja D /N jakeet. Esimerkiksi meidän malli, tapaukselle, jossa CSC /N≈0.0018, P /N≈0.18, ja D /N≈0.81 suhde
k
4 Twitter /
k
1
on säilytettävä ≈5.35. Vaihtelut alle 2,5% ympärillä tämä arvo täytyy kompensoida, esimerkiksi tärkeitä muutoksia arvoon
k
2
(tai yleisemmin totesi Φ
2/1; katso kuva 4A ) tai vaihtoehtoisesti
k
3
(tai yleisemmin totesi Φ
3/1; kuvio 4B).
Tietyt lineaarisen suhteen CSC itseuudistumiseen ja erilaistumista kineettiset parametrit voidaan tunnistaa perheiden toteuttamiskelpoisia ratkaisuja: (A) lisäämällä Φ
2/1 samalla pienenee vähitellen Φ
4/1 perheen toteuttamiskelpoisia malliratkaisujen löytyy. Vastaavasti (B) Φ
3/1 ja Φ
4/1 lineaarisesti liittyvät.
Havaitsimme vastaavat tilanteet vakaan valtioiden (d [CSC /N] /dt = 0) on määritelty eri CSC /N, P /N ja D /N jakeet.