Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

filaggriinista ilmennetään ihossa, suuontelon, ruokatorven, ja kohdunkaulan mucose. Loss-of-function mutaatioita filaggriinista geeni (

FLG

) vähentää filaggriinista ilmaisun ja aiheuttaa heikentynyt ihon este toiminto. Oletimme, että

FLG

mutaation kantajia olisi alttiimpia ihmisen papilloomaviruksen (HPV) infektio ja siten suurempi riski HPV: syövän ja pre-syöpä. Olemme tutkineet yhdistyksen

FLG

genotyypin kanssa HPV liittyvän syövän kohdunkaula, emätin, ulkosynnyttimien, penis, peräaukon ja pään ja kaulan, ja ennalta kohdunkaulan.

menetelmät

mukana 13376 henkilöä neljästä väestöpohjainen tutkimukset samassa taustalla väestön Kööpenhamina, Tanska. Osallistujat genotyypattiin yleisimpien

FLG

mutaatioita eurooppalaisia. Tietoa syövän saatiin Tanskan Syöpärekisteri 11 päivään heinäkuuta 2011

Tulokset

Oli 489 tapausta yleisempiä ja 97 tapausta tapahtuman HPV liittyvän syövän ja pre-syöpä (mediaaniseuranta up 11,5 vuotta). Oli tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä

FLG

genotyypin ja tapaus HPV liittyvät syöpää ja ennalta syövän riskisuhde, HR = 2,1 (95% luottamusvälit, CI: 1,2, 3,7) ja

FLG

mutaation kantajia vs. villi tyyppejä.

Johtopäätökset

FLG

menettämisestä toiminnon mutaatioita liittyy korkeampi HPV liittyviä syöpiä ja ennalta syöpiä joita on mahdollisesti seulonta ja rokotteen ehkäistävissä.

Citation: Skaaby T, Husemoen LLN, Jørgensen T, Johansen JD, Menne T, Szecsi PB, et al. (2014) yhteenliittymät filaggriinista Gene Loss-of-Function variantit ja ihmisen papilloomaviruksen-Related Cancer ja Pre-Cancer Tanskan aikuista. PLoS ONE 9 (6): e99437. doi: 10,1371 /journal.pone.0099437

Editor: Marcia Edilaine Lopes Consolaro, State University of Maringá /Universidade Estadual de Maringá, Brasilia

vastaanotettu: 1 maaliskuu 2014; Hyväksytty: 14 toukokuu 2014; Julkaistu: 06 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Skaaby et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ihmisen papilloomaviruksen (HPV) on DNA-virus tarttumasta keratinosyyttien tai solujen limakalvojen. Useimmat tunnetut HPV-tyypit ovat pääosin harmittomia, jotkut aiheuttaa syyliä, kun taas onkogeenisistä tyypit voivat aiheuttaa ennalta syövän ja kohdunkaulan, ulkosynnytinten, emättimen, peniksen, peräaukon ja alaryhmä pään ja kaulan syöpiin [1]. Syövän esiasteita, kuten dysplasia ja syövän

in situ

(CIS) kohdunkaula ovat yleisempiä naisilla ja hoitamattomana voi johtaa syöpään. Kohdunkaulan syöpä on neljänneksi korkein tekijä naisten syöpään kuolleisuus kaikkialla maailmassa ja toiseksi yleisin syy syövän kuolleisuus naisten Afrikassa [2]. Anal syöpä vaikuttaa lähinnä homo- ja bi-miesten ja on harvinaista, mutta kasvava [1], [3].

Ottamalla käyttöön järjestäytyneen kohdunkaulan Sytologisten seulontaohjelmina kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus on olennaisesti vähentynyt [4]. Kehitys profylaktinen HPV-rokotteen on uusittu kiinnostusta HPV liittyviä syöpiä ja solujen muutoksia. Rokottaminen kaksi tärkeintä onkogeenisten HPV-tyypit (tyyppi 16 ja 18) alentaa riskiä peräaukon, vulva, emättimen ja peniksen tartuntojen kahden HPV-tyypit ja pienentää riskiä precancerous kohdunkaulan solumuutoksia [5], [6]. Nämä kaksi HPV-tyypit ovat todennäköisesti vastuussa 70% kohdunkaulan syövistä ja useimmat ei-kohdunkaulan HPV liittyviä syöpiä [1].

epidermaalinen kerros ihoa tarjoaa esteen ympäristöaltisteiden myös mikro-organismit. Filaggriinista proteiineja näyttää rakenne- ja elintoimintoja ihossa, mutta on myös ilmaistu suuontelon, kohdunkaula, kohdun limakalvon, ja emättimen [7], [8]. Vaikka rooli filaggriinista ulkopuolella iho ei juuri tunneta, hajoamistuotteiden pitää orvaskeden hapan estäen kolonisaation mikro-organismeja. Loss-of-function mutaatioita filaggriinista geeni (

FLG

) vähentää orvaskeden filaggriinista tasoa ja ovat yksi yleisimmistä tunnettu yhden geenin viat [9], [10].

FLG

menettämisestä toiminnon mutaatiot ovat vahvoja geneettisiä riskitekijöitä atooppista ihottumaa erityisesti, mutta myös riski on suurempi nuha, astma, ja ruoka-allergioita yhteydessä atooppisen ihottuman [7].

FLG

menettämisestä toiminto mutaatiot voivat johtaa suurempaan alttiuteen HPV liittyviä syöpä ja ennalta syövän takia heikentynyt este toiminto ja atooppinen ihottuma [7], [11]; kohonnut pH sarveiskerroksen [7]; ja huono laatu ihon tulehdus [12] – [14]. Olemme tutkineet yhdistyksen

FLG

genotyyppi ja HPV liittyviä syöpä kohdunkaula, emätin, ulkosynnyttimien, penis, peräaukon ja pään ja kaulan ja ennalta kohdunkaulan mukaan

tautiluokituksen

(ICD) neljässä väestön perustuvat tutkimukset.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Osallistujat antoivat tietoisen kirjallisen suostumuksensa, ja tutkimukset hyväksynyt eettisen komitean Kööpenhaminan ja Tanskan tietosuojavirasto. Suositukset Helsingin julistuksen seurattiin.

Tutkimus väestön

sisältyi neljä väestön perustuvat tutkimukset, Monica10, Inter99, Health2006, ja Allergy98, jossa entinen kolme rekrytoidaan Tanskan Keski Personal Rekisteröidy satunnaisia ​​näytteitä väestön eteläosassa entisen Kööpenhaminan County. Tutkimuksissa mukana kyselylomakkeen, fysikaaliset tutkimukset, ja verikokeet.

Monica10 Tutkimus suoritettiin vuosina 1993-94 ja mukana 2656 henkilöiden tanskalaista alkuperää (4130 kutsuttu) välillä 40-71 vuotta ja oli osallistumisaste oli 64,3 % [15].

Inter99 tehty tutkimus 1999-2001 mukana 6784 vuotiaista 30-60 vuotta [16]. Inter99 Tutkimus oli väestöpohjainen satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (CT00289237, ClinicalTrials.gov) vaikutusten tutkiminen elämäntavan intervention sydän. Perustaso osallistumisprosentti oli 52,5%. Tiedot tutkimuksesta ja interventio-ohjelma on kuvattu muualla [16]. Vain osallistujille Pohjois eurooppalaista alkuperää sisällytettiin olevassa tutkimuksessa. Sekä nykyiset ja potentiaaliset entinen kansallisuuksien osallistujien ja heidän vanhempansa katsottiin (tiedot rekistereistä ja itse ilmoitettu kyselyt). Northern eurooppalaista alkuperää määriteltiin Tanska, Norja, Ruotsi, Islanti, tai Färsaarten kansallisuus.

Health2006 tutkimuksessa näyte 7931 Tanskan kansalaisten vuotiaista 18-69 vuotta, syntynyt Tanskassa, kutsuttiin yleinen terveystarkastus [17]. Kaikkiaan 3471 (43,8%) yksilöt tutkittiin välillä kesäkuussa 2006 ja kesäkuun 2008

Kööpenhaminan Allergy Tutkimus alkoi vuonna 1990 ja sisältyi joukko henkilöitä valitaan satunnaisesti väestön ja valitun ryhmän henkilöiden hengitysteiden allergisia oireita (rekrytoitiin satunnaisotannalla väestön jonka seulonta kyselyyn). Käytimme tietoja seurantatutkimus vuosina 1997-1998 (Allergy98) kun yhteensä 1.966 vuotiaiden 15-77 vuotta kanssa Tanskalainen kutsuttiin terveystarkastuksen. Kaikkiaan 1216 (61,9%) osallistui [18].

sisälsi yhteensä 13376 henkilöiden

FLG

genotyyppi: 2577, 6247, 1206, ja 3346 osallistujaa Monica10, The Inter99, The Allergy98, ja Health2006 tutkimus, vastaavasti (kuvio 1).

FLG genotyypityksen

Yksittäiset alueet kattavat kaksi yleisintä nolla mutaatioita

FLG

, R501X ja 2282del4 (vuonna Inter99 ja Health2006 tutkimuksia myös alue kattaa R2447X mutaatio) monistettiin genomisesta DNA: alleelispesifistä ja epäsymmetrinen PCR: llä käyttämällä DNA merkitty alukkeita kaikissa neljässä tutkimuksessa. Saatu PCR-tuotteet hybridisoitiin MagPlex C mikrohelmet (Luminex, Austin, Texas), joilla on samat tunnisteet kuin DNA-koettimia [19]. Mikrohelmiä analysoitiin sen Bio-Plex 200 (Bio-Rad Laboratories, Hercules, Kalifornia). Filaggriinista mutaatio analyysi on ISO 15189 akkreditoitu. Näytteitä saatavana myös DNA genotyypattiin varten

FLG

mutaatioita. Genotyyppaustulokset menestys korot olivat: Monica10: 99,96%, Allergy98: 99%, Inter99: 99,95%, Health2006: 99,40%.

Geeni taajuudet olivat: Monica10: (R501X: 2,8%, 2282del4: 4,8 %), Allergy98: (R501X: 3,4%, 2282del4: 3,8%), Inter99: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,4%, R2447X: 1,0%), ja Health2006: (R501X: 3,4%, 2282del4: 4,7%, R2447X: 0,9%). Kaikki kolme

FLG

genotyypit olivat Hardy-Weinberg tasapaino (testattu Hardy-Weinburg tasapaino testi) [20].

FLG

genotyyppi luokiteltiin: ei

FLG

mutaatioita; tai ainakin yksi

FLG

mutaatio (heterotsygootteja, homozygoottien ja yhdiste homozygoottien).

Registry-pohjainen diagnoosi

Ihmiset, jotka asuvat Tanskassa on vuodesta 1968 ollut yksilöllinen ja pysyvä henkilökohtainen siviili- rekisterinumero joka mahdollistaa sidoksen tietojen täydellistä kansallisista rekistereistä yksilötasolla. Tietoa syövän diagnoosit saatiin Tanskan syöpärekisteristä [21], [22] mukaisesti

kansainvälisen tautiluokituksen

(ICD). Raportointi Syöpärekisteri on ollut pakollinen vuodesta 1987. Vuodesta 1943-1978 rekisterille oli luokiteltu muokatun ICD-7, ja vuodesta 1978 lähtien diagnoosit koodattiin mukaisesti ICD-10 [21]. Tiedot kuolema mistä tahansa syystä ja maastamuutto tila saatiin Tanskan siviili rekisteröintijärjestelmä [23]. Osallistujat seurasi 11 päivään heinäkuuta 2011

sisältyi syöpien vahvimmin HPV [24]: Syöpä, kohdunkaulan (ICD-7: 1711, 1712, ICD-10: C53), CIS, kohdunkaula ( ICD-7: 5710, 5711, ICD-10: D06), dysplasia, kohdunkaula (ICD-7: 5712, ICD-10: N87), syöpä, pään ja kaulan, alaryhmä (ICD-7: 1410, 1411, 1418, 1450, 1442, 1458, 1480, ICD-10: C01.9, C02.4, C02.8, C09.0, C09.1, C09.8, C09.9, C10.2, C10.8, C10. 9, C14.0, C14.2, C14.8), syöpä, ulkosynnytinten ja emättimen (ICD-7: 1760, 1761, 1762, 1763, 1765, ICD-10: C51, C52), syöpä, peniksen (ICD 7: 1790, ICD-10: C60), ja syöpä, peräaukon (ICD-7: Ei riittävän erityisiä ICD-7 koodi, ICD-10: C21.0-C21.8).

määritelty kolme loppupisteet: kohdunkaulan syövän ja pre-syöpä (kohdunkaulan dysplasia, CIS ja syöpä); kaikki HPV liittyviä syöpiä (osajoukkoja syöpien pään ja kaulan, kohdunkaula, ulkosynnyttimet, emätin, peniksen ja peräaukon kuten edellä on määritelty); ja kaikki HPV liittyviä syöpiä ja ennalta syöpiä (osajoukkoja syöpien pään ja kaulan, kohdunkaula, ulkosynnyttimet, emätin, peniksen ja peräaukon ja kohdunkaulan dysplasia ja CIS).

Prevalent syöpää ja ennalta syövän määriteltiin diagnoosi syöpä ja ennalta syöpä kohteisiin ennen perustason, eli päivä terveystarkastuspäivästä (sekä ICD-7 ja ICD-10-koodit). Incident syöpä ja ennalta syövän määriteltiin diagnoosi syöpä ja ennalta syöpä kohteisiin seurannan aikana (vain ICD-10 koodit) joukossa ilman diagnoosi syöpä tai ennalta syövän kiinnostava lähtötilanteessa. Kaikkien aikojen syöpä ja ennalta syövän määriteltiin joko yleisiä tai vaaratilanne (tai molemmat) syövän ja pre-syöpä.

Muut covariates

kyselyt antoivat tietoa kovariaatit liikuntaa vapaa-ajalla (istumista, kevyt tai kohtalainen /voimakas); koulutus /ammatillinen koulutus (vain peruskoulutus, koulutus mukaan lukien opiskelijat); alkoholin kulutus (annosta viikossa); tupakointitapoihin (tupakoi päivittäin, tai ei koskaan, entinen ja satunnaisia ​​tupakoitsijoita).

Pituus ja paino mitattiin ilman kenkiä ja kevyt vaatteita, ja painoindeksi (BMI) laskettiin paino jaettuna pituuden neliöllä (kg /m

2). Käytimme keskimäärin kaksi verenpaineen mittausta. Vuonna Monica10, Inter99 ja Health2006 tutkimus, seerumin triglyseridien ja HDL-kolesterolin mitattiin paaston verinäytteestä entsymaattisia kolorimetrimenetelmiä (Roche, Mannheim, Saksa). Vuonna Allergy98, HDL-kolesteroli ja triglyseridit määritettiin ilman paastoa verinäytteiden avulla VITROS 950 automaattinen analysaattori (Johnson 0,05 katsottiin tilastollisesti merkittäviksi. Taulukko 1 esittää lähtötilanteen ominaisuudet ilmaistuna% (numero) tai keskimääräinen (keskihajonta, SD) mukaan tutkia väestön ja

FLG

genotyyppi. Taulukko 2 näyttää covariates /lähtötilanteesta kaiken aikaa HPV liittyviä sairauksia. Taulukossa 3 esitetään jakauma vallalla ja tapahtuman syöpien ja ennalta syövistä 4 tutkimuksissa.

Data neljästä ikäluokat yhdistettiin. Liitot välinen

FLG

genotyypin ja yleisiä ja kaikkien aikojen kohdunkaulan syövän ja pre-syöpää, HPV liittyvät syövän ja kaikki HPV liittyvät syöpää ja ennalta syövän analysoitiin monimuuttujasäätöjen logistista Regressioanalyysistä (taulukko 4). Arviot esitetään kertoimet suhteet (OR) ja 95% luottamusvälit (CI). Monimuuttujalähettimet Coxin Regressioanalyysistä käytettiin määrittämään yhdistyksen

FLG

genotyypin ja HPV liittyviä syöpä, kohdunkaulan syöpä, CIS ja dysplasia, sekä kaikki HPV liittyvät syövän ja pre-syöpä (taulukko 5). Käytimme iän taustalla aika-akselilla ja viivästynyt merkintä, joka tarkoittaa, että henkilöt syöttää analyysin ikänsä lähtötilanteessa ja poistua analyysi niiden tapahtuma tai sensurointi ikää. Ne harvat osallistujat menetti seuranta (muutti tai kadonnut) osaltaan riskiä aika asti viimeisen rekisteröidyn toimintaa. Henkilöt, joilla on diagnosoitu syöpä ja ennalta syövän lähtötilanteessa jätettiin analyyseissä kaikki tapahtuman HPV liittyvät syövän ja pre-syöpä. Arviot esitetään riskisuhteita (95% CI).

Sekä logistisen ja Coxin regressioanalyysin avulla, vain osallistujille täydelliset tiedot kaikista pidetään muuttujat olivat mukana. Mallissa 1, me oikaistu sukupuolen, tutkimuspopulaatiosta ja ikä (ei Coxin regressioanalyysisarjoissa, koska ikä oli taustalla aika-akselilla ja siten osuus). Mallissa 2, me edelleen oikaistu koulutus, liikunnan, tupakointi, alkoholin käyttö, painoindeksi, systolinen ja diastolinen verenpaine, seerumin triglyseridien ja HDL-kolesteroli. Ei ollut tilastollisesti merkitsevä vuorovaikutukset

FLG

genotyypin ja kumpikaan tutkimuspopulaatioon eikä sukupuoli.

Tulokset

FLG

mutaatiostatus ei liittynyt perustason ominaisuudet lukuun ottamatta tilastollisesti merkitsevästi suurempi HDL-kolesterolin Allergy98 ja Inter99 tutkimuksessa (taulukko 1). Taulukko 2 näyttää kovariaatit mukaan kaikkien aikojen HPV liittyviä syövän diagnoosi tai pre-syöpä. Kuten odotettua johtuen panos kohdunkaulan syöpiä ja ennalta syöpiä, HPV liittyvä diagnoosi liittyy merkittävästi naissukupuoli raakaöljyn analyyseissä. Lisäksi ja myös raakaöljyn analysoi, kaikkien aikojen HPV liittyvä diagnoosi liittyy merkittävästi nuorempina, alempi BMI, päivittäinen tupakointi, alempi alkoholin kulutus, alhaisempi systolinen ja diastolinen verenpaine, alempi triglyseridien ja korkeamman HDL-kolesteroli (taulukko 2 ).

taulukossa 3 esitetään jakauma vallalla ja tapahtuman syöpien ja ennalta syövistä 4 tutkimuksissa. HPV liittyvät syövän erityisesti tapahtumien lukumäärä joidenkin luokkien on hyvin alhainen (taulukko 3). Taulukossa 4, yhdistysten välillä

FLG

genotyypin ja yleisiä ja kaikkien aikojen HPV liittyviä syöpiä ja ennalta syövän näkyvät. On yhteensä 534 tapahtumaa, yhdistyksen välillä

FLG

genotyyppi ja kaikki HPV liittyvien sairauksien (kaikkien aikojen) oli tilastollisesti merkitsevää riskisuhde, OR = 1,4 (95% luottamusväli, CI: 1,0, 1.8) ja

FLG

menettämisestä toiminnon mutaation kantajia korjattuna tutkimus, sukupuoli, ikä, koulutus, liikunta, tupakointi, alkoholin nauttiminen, BMI, systolinen ja diastolinen verenpaine, triglyseridien ja kolesterolin (taulukko 4, malli 2). Loput yhteydet olivat tilastollisesti merkitsevä vaikka muutamat olivat rajatapaus merkitsevä (taulukko 4).

Taulukossa 5 esitetään assosiaatiot

FLG

genotyypin ja tapaus HPV liittyviä syövän ja pre-syöpä. Mediaani (min, max) seuranta-ajan kaikille HPV liittyviä syövän ja pre-syöpä oli 11,5 (0,1, 18,1) vuotta ja htv-at-riski oli 137725 vuotta. Liitot välinen

FLG

genotyypin ja kohdunkaulan syövän, CIS ja dysplasia, sekä kaikki HPV liittyvien sairauksien olivat tilastollisesti merkitseviä kanssa riskisuhde HR = 2,0 (95% CI: 1,0, 4,0) ja HR = 2,1 (95 % CI: 1,2, 3,7), vastaavasti,

FLG

mutaation kantajia vs.

FLG

villityypin täysin mukautettu malli (taulukko 5, malli 2). Yleensä yhdistysten pysyivät pääosin ennallaan useiden säätöjä.

Keskustelu

FLG

mutaatio taudinkantajavaiheen oli merkitsevästi yhteydessä suurempi riski tapahtuman kohdunkaulan syövän ja pre-syöpä ja kaikki HPV liittyviä syöpiä ja ennalta syöpiä Tanskan aikuisilla. Lisäksi huomattavasti suurempi riski todettiin niiden joukossa

FLG

mutaation kantajia häiriöitä tai vaaratilanteen HPV liittyviä syöpä tai pre-syöpä. Tietääksemme ei tutkimus on tutkinut tätä ennen.

Vaikka aikaisemmat histologiset tutkimukset filaggriinista ja kohdunkaula pyrittiin arvioimaan käyttöä filaggriinista ilmaisun kuin diagnostiset kriteerit kohdunkaulan leesion, johtopäätökset ovat jokseenkin linjassa tulokset: Cintorino et al havaitsivat, että filaggriinista ilmaisu oli epäsäännöllinen korkean riskin HPV-tyyppejä kohdunkaulan solumuutoksia (HPV 16 ja 18) verrattuna alhaisen riskin (HPV 6, 11 ja 31) [25]. Lara ym havaittu, että filaggriinista ilmaisu voisi olla merkki erilaistumisen sekä normaaleissa että patologisissa kohdunkaulan kudosten ja että jopa kasvainleesioksi voi olla säännöllinen filaggriinista lauseke jos hyvin eriytetty [26]. Siten edellä mainitut tutkimukset viittaavat siihen, että häiriintynyt filaggriinista ilmentyminen on usein nähty vähemmän eriytetty ennalta syöpiä ja syövät.

FLG

mutaatio taudinkantajavaiheen voisi vaikuttaa riskin HPV liittyviä syöpä ja ennalta syövän useilla tavoilla. Ensinnäkin, koska iho on merkittävä este vastaan ​​mikro-organismeja, heikentynyt ihon este toiminto aiheuttama filaggriinista puute voi johtaa suurempaan alttiuteen mikro-organismien [7]. Siksi Mildner ym havaitsivat, että mutaatio harjoittajat oli alentunut hehkulamppuja yhdistäminen ja pienempi määrä tiukka liittymissä ihon malli [11]. Puuttuminen filaggriinista johti korkeampaan UV herkkyys, mikä johtuu todennäköisesti pienempi määrä orvaskeden urokaanihappo, hajoamistuote on filaggriinista molekyylin. Mahdollisena seurauksena

FLG

mutaatiot liittyvät jopa 10% suurempi D-vitamiinin, mahdollisesti johtui UV herkkyys [27], [28]. Myös hydrofiilinen fluoresoiva väriaine helposti lävistänyt sarveiskerroksen alas pohjapinta kerros filaggriinista puutosta iho kulttuureissa [11]. Huomattavaa on, että tuoreessa tutkimuksessa todettiin, että filaggriinista Knockdown ei vaikuttanut orvaskeden morphogenenesis, rasva-organisaatio sarveiskerroksessa, lipidikoostumus tai lipofiiliset läpäisevyyttä sarveiskerroksen on ihon vastaava [29]. He päättelivät, että

FLG

pudotus yksinään ei välttämättä vaikuta ihon este toiminto [29]. Kuitenkin atooppinen ihottuma vaikuttaa noin 40%

FLG

mutaation kantajia ja on ominaista ihon este vika ja lisääntynyt alttius ihon mikro-organismien kolonisaatiota ja infektiota [7]: iho henkilöiden atooppinen ihottuma usein asuttivat by

S. aureus

, ja atooppinen ihottuma on melko usein monimutkainen sekä paikallinen ja levitetään ihon virusinfektiot kuten herpes simplex virus, HPV tai ontelosyylä virus [30].

Toiseksi kohonnut pH sarveiskerroksen takia vähemmän happamia hajoamistuotteiden filaggriinista voi johtaa lisääntyneeseen tarttumista mikro-organismien [7]. Siten Miajlovic et al löytyi pääasiallinen hajoamistuotteita filaggriinista hidastaa kasvua

Staphylococcus (s.) Aureus

, mikä viittaa siihen, että

FLG

mutaation kantajia, joilla on heikommat filaggriinista hajoamistuotteista voi suosia

S. aureus

herkkyys [31]. Lisäksi Gao et al mukaan riski ekseema herpeticum in

FLG

mutaation kantajia atooppista ihottumaa verrattuna

FLG

villi tyypit ihottuma [32].

kolmanneksi huono laatu ihon tulehdus voi luotava edellytykset neoplastisten solujen lisääntyä, mikä lisää riskiä paikallisen syövän [12] – [14]: tulehdus myötävaikuttaa leviämisen ja selviytymistä pahanlaatuisia soluja, angiogeneesi ja metastaasi, ja induktio geneettinen epävakaus kertyneeseen satunnainen geneettisiä muutoksia syöpäsoluissa [13].

lisätutkimuksia mahdollinen vaikutus

FLG

menettämisestä toiminnon mutaatioiden muista mikro-organismi liittyvistä syöpiä on tärkeää. Muut bakteereita ja viruksia, joiden tiedetään aiheuttavan syöpää ovat hepatiitti B- ja C-viruksen (maksasyöpä); Epstein-Barrin virus (lymfooma ja nenänielun karsinooma); ja Helicobacter pylori (mahalaukun syöpä) [12], [33]. Lisäksi epäillään aiheuttavan syöpää ovat

salmonella typhi

(karsinooma sappirakon),

Streptococcus bovis

(peräsuolen syöpä), ja

klamydia keuhkokuume

(keuhkosyöpä) [12 ], [33].

vahvuuksia Tutkimusmenetelminä mahdollinen muotoilu ja suuri väestöpohjainen näytteitä; pitkän aikavälin seuranta ja standardoitujen rekisterin perustuvia diagnooseja suurella täydellisyyden ja minimaalinen menetys seurata. Käyttämällä geneettinen markkeri, kuten

FLG

vahvistetaan myös aikajärjestyksessä eli että altistuminen tapahtuu ennen tuloksen, poistaa vaaran käänteisen syy. Kuten taulukosta 1,

FLG

mutaatiot eivät liittyneet useita tekijöitä, jotka voivat liittyä syövän riski viittaa siihen, että havaitut yhdistyksen välillä

FLG

mutaatioita ja HPV liittyviä syövän ja pre-syöpä riskiä ei välitä pleiotrooppisia vaikutuksia

FLG

mutaatiot näistä tekijöistä. Pätevyyttä syövän diagnoosit Tanskan Syöpärekisteri on korkea osuus morfologisesti todennettujen kasvainten 89% [21], joka on voimassa turvattu päivittäin laadunvalvonnan rutiineja ja täyttämällä julkaistaan ​​vuosittain Cancer Registry ja saavuttamasta esim manuaalinen koodaus monimutkaisia ​​tapauksia [21]. HPV katsotaan pakolliseksi kohdunkaulan syövän kehittymisen kun taas osa aiheuttamiin syöpiin HPV eroavat muun HPV liittyviä syöpätyyppejä. Olemme mukana vain syövät, jotka ovat mielestämme voimakkaimmin HPV [24].

rajoitukset Tutkimuksen sisältävät suhteellisen vähän HPV liittyviä syöpiä; mahdollinen viive sairastumiseen asti rekisteriin sisällytettäväksi; ja riski valinta bias /perhe bias jos kuolleisuus vaihtelee

FLG

villityypin ja mutaation kantajia ennen tutkimukseen osallistumista esim. jos

FLG

mutaation kantajia kuolevat nuorempina. Olemme kuitenkin osoittivat äskettäin, että

FLG

mutaatio taudinkantajavaiheen ei liittynyt kuolleisuutta [20]. Myös osuus syövän aiheuttamien HPV eroaa sisältämästä syöpätyyppeihin [1], ja tämä saattaa ovat johtaneet joihinkin luokitteluvirheet joka on todennäköisesti heikennetty havaitun yhdistysten. Vaimennus on kuitenkin todennäköisesti pieni, koska kohdunkaulan syöpiä ja ennalta syöpiä ovat ylivoimaisesti suurin rahoittaja täällä ja nämä ovat lähes kokonaan HPV liittyviä [1].

Huomasimme, että

FLG

mutaation kantaja tila oli merkitsevästi liittyi suurempi kohdunkaulan syövän ja pre-syövän ja kaikki HPV liittyviä syöpiä ja ennalta syöpiä. Tuloksemme viittaavat siihen, että

FLG

mutaation kantajia on erityinen riski HPV: syövän ja pre-syöpä ja siten todennäköisesti enemmän hyötyä ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä, kuten rokotteiden ja seulonta. Tuloksemme on tulkittava varoen, koska oletettavasti alhainen filaggriinista ilmentymistä joissakin vaikuttaa kudosten ja suhteellisen vähän tapauksia. Me kuitenkin oletuksen, että ylimääräinen riski HPV liittyviä syöpiä ja ennalta syövät keskuudessa

FLG

mutaation kantajia johtuu heikentyneestä orvaskeden ihon esteen takia

FLG

puutos, joka johtaa lisääntyneeseen säilyttäminen ja levinneisyys HPV kudoksen lopulta syövän kehittymisen.