Krooninen sairaus

tiivistelmä

On vaikea rakentaa kontrolliryhmään testaamisesta adjuvanttihoito (Rx) eturauhassyövän jälkeen eturauhasen ( RP) johtuen eettisistä kysymyksistä ja potilaan hyväksyntää. Hyödynsimme 8 käyrä istuva avulla voidaan arvioida aikaa 60%, 65%, … 95% mahdollisuus etenemistä elinaika (PFS), joka perustuu saatuihin tietoihin Kattan jälkeisestä RP nomogram. 8 malleja järjestelmällisesti soveltaa koulutusta joukko 153 jälkeinen RP tapauksissa ilman adjuvanttia Rx kehittää 8 osajoukot tapauksista (viitetapaus sarjat), jonka havaitun PFS ajat olivat eniten ennustaa tarkasti kunkin mallin. Valmistella virtuaalisen kontrolliryhmä yhden hoitoryhmän adjuvantti Rx tutkimuksessa, ensin valita optimaalinen malli kokeiluhankkeista perustuu minimi painotettu Euklidinen etäisyys tutkimus tapauksessa asettaa ja vertailutapaus asetettu kannalta kliiniset piirteet, ja sitten vertailla virtuaalinen PFS kertaa laskema optimaalinen malli havaitun PFSs oikeudenkäynnin tapauksissa logrank- testi. Menetelmä validoitiin käyttäen itsenäistä aineisto 155 jälkeinen RP potilaista ilman adjuvanttia Rx. Sitten soveltanut menetelmää potilaiden vaiheen II tutkimus adjuvanttia kemiallis-hormonaalista Rx post RP, mikä osoitti, että adjuvantti Rx on erittäin tehokas pidentämällä PFS jälkeen RP potilailla on suuri riski eturauhassyövän uusiutumisen. Menetelmä voi tarkasti tuottaa kontrolliryhmää varten yksihaaraisessa jälkeinen RP adjuvantti Rx kokeissa eturauhasen syövän, helpottaa uusien hoitostrategioiden.

Citation: Jia Z, Lilly MB, Koziol JA, Chen X, Xia XQ, Wang Y, et ai. (2014) generointi ”Virtual” Control Groups for Single Arm eturauhassyöpä Adjuvantti Trials. PLoS ONE 9 (1): e85010. doi: 10,1371 /journal.pone.0085010

Editor: Stephanie Filleur, Texas Tech University Health Sciences Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 21 huhtikuu 2013; Hyväksytty 24. marraskuuta 2013 Julkaistu: 21. 2014

Copyright: © 2014 Jia et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Yhdysvaltain National Institutes of Health myöntää NCI UO1CA11480 ja NCI UO1CA152738 D. Mercola ja University of California Irvine tiedekunnan Urakehitys Award ja Chao Family Kattava Cancer Center Seed Grant Z. Jia. M. McClelland tukivat osittain Award Number P30CA062203 National Cancer Institute ja W81XWH-08-1-0720 päässä CDMRP. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Yipeng Wang on työntekijä AltheaDx Inc., ja Zhenyu Jia on konsultti AltheaDx Inc. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

prostatektomia tarjoaa erinomaisen taudin torjuntaa, että suurin osa potilaista, joilla kliinisesti paikallinen eturauhasen syöpä. Kuitenkin potilailla on suuri riski taudin uusiutumisen, ylimääräisiä (adjuvantti) hoito voi olla tarpeen sairauden uusiutumisen ehkäisemiseksi. Ilmoittautumalla kontrolliryhmää varhaisen vaiheen kartoitustutkimusten uusien adjuvantti hoito on ongelmallista johtuen eettisistä kysymyksistä ja potilaan hyväksyntää. Vertailu Uusien hoitojen historiallisiin verrokkeihin voi harhaisia ​​tuloksia, koska erot potilaiden valinnassa voi helposti hämmentää havainnot. Paras ohjaus olisi potilaat itse, jos niitä ei ole käsitelty adjuvanttihoito. Siksi vaihtoehto samanaikaisesta tai historiallista ohjaus ryhmät voivat olla rakentaa ”virtuaalinen” kontrolliryhmä joukolle potilaita arvioimalla ilman taudin etenemistä (PFS), joka perustuu niiden jälkeiseen eturauhasen (post-RP) kliinisiä tekijöitä. Arvioitu PFS virtuaalisen kontrolliryhmän verrataan havaitusta PFS varten hoidetussa ryhmässä käyttäen logrank testi [1], [2], tehoa hoidon. Tällaiset tarkastukset todennäköisesti paremmin sovittaa Tutkimushenkilöillä kuin olisi joukko historiallisiin verrokkeihin, että vain arviolta ominaisuudet tutkimusperusjoukon. Siten keskeinen vaihe generoimaan ennustettu kontrolliryhmässä on arvioida PFS ajat perustuvat potilaiden jälkeinen RP kliinisiä tekijöitä.

Ennakoiva nomogrammit onkologiaan ovat graafisia esityksiä matemaattisia kaavoja tai algoritmeja, jotka sisältävät havaintoja kliiniset ominaisuudet, jotta voidaan ennustaa tietyn päätepisteen. Tällaiset nomogrammit perustuvat tyypillisesti perinteisiä tilastollisia menetelmiä, kuten monen muuttujan logistista regressiota tai Coxin suhteellisten riskien analyysi [3] – [5]. ”Kattan” nomogram alunperin esitettiin vuonna 1999 [6], ja päivitettiin vuonna 2005 [7] ja 2009 [8]. Nämä nomogrammit hyödyntävät potilaan parametrien laskemiseksi sarjan todennäköisyyksien olemisen etenemisestä vapaan eri ajankohtina seuraavan prostatektomia. Kaikki versiot ovat samoin ennustavat mahdollisuus jälkeisen RP PFS, jossa vastaavuutta-indeksien välillä 0,7680 ja 0,7859 [9]. Vaikka nomogrammit on käytetty arvioitaessa PFS todennäköisyyksiä satunnaisilla aikoina [10], käytettävissä online-versio Kattan jälkeisen RP nomogram [6] säädetään vain PFS

todennäköisyydet

kullekin potilaalle useilla ajankohtina esimerkiksi, on vuotta 2, 5, ja 7, leikkauksen jälkeen. Nämä diskreetti Kattan todennäköisyys arvoja ei voida käyttää logrank analyysia; ne on muunnettava ensin yhden kerran mittauksen kullekin potilaalle.

Tässä esittelemme uuden menetelmän, johon 8 mallia muuntamiseksi Kattan todennäköisyys arvot arvioitu aika mittauksiin, jokaisen mallin edustaa viitetapauksena setti että on eri tasoa uusiutumisen riski. Trial ikäluokat, joilla on suurempi uusiutumisen riski tarvita suurempia tiukkuuden malleja. Optimaalinen malli valitaan oikeudenkäyntiä kohortin varovasti sovittamalla 8 viitetapauksen asettaa oikeudenkäyntiin kohortti perustuu potilaiden jälkeinen RP kliinisiä tekijöitä.

Materiaalit ja menetelmät

Patient aineistot

koulutus ja validointi aineistoja.

eturauhasen tapauksissa koulutus- ja validointi tunnistettiin tekijöiden käytäntöjä ja tutkimuksen tietopankkeihin. Nämä aiheet ollut saanut mitään muotoa adjuvanttia tai pelastaa hoitoa. Kaikki aineistot käytetään PSA kynnyksen 0,2 ng /ml, tai uuden ulkoasun röntgenkuvissa muutosten perusteella etäpesäkkeitä, määritelmä uusiutumisen. Taajuus radiologisia ja PSA seuranta oli harkinnan mukaan hoitavat lääkärit. Olemme saaneet hyväksynnän UC Irvine IRB. Kirjallinen suostumus antoivat potilaat myös niiden tiedot tallennetaan normaalisti sairaalassa tietokanta, jota käytetään tutkimukseen. Korkean riskin tapauksissa esiintyi yksi tai useampia seuraavista ominaisuuksista: 1) ennen leikkausta PSA 15 ng /ml, 2) Gleason viereen ≥8, 3) extraprostatic laajennus, 4) invaasio rakkularauhasten, 5) imusolmukemetastaaseja , 6) positiivinen kirurgiset marginaalit, 7) jatkuvasti havaittavissa PSA ≥0.2 ng /ml yli 45 päivää leikkauksen jälkeen. Useimmissa tapauksissa oli kaksi tai useampia näistä ominaisuuksista. Kunkin lähteen koulutus- ja validointi aineistoja, kaikki tapaukset, jotka täyttivät tarvittavat määritelmät, ja että oli kaikki olennaiset tiedot, käytettiin. Tarvittavat tiedot sisältyvät operaation tyyppi, päivämäärä toiminta, ennen leikkausta PSA, ikä leikkauksen, eturauhasen Gleason pisteet, rakkularauhanen tila, imusolmuke tila, marginaali tila, extraprostatic laajennus tila, yksi tai useampi PSA-arvot ≥45 päivän kuluttua kirurgisen päivämäärä, uusiutuminen asema, jona uusiutumisen tilan arviointi, ja vähintään 1 vuoden seurannassa ajan.

Loimme koulutus joukko 153 eturauhassyövän tapauksista koostuu potilaita, joilla on laaja valikoima uusiutumisen riskien seuraavien eturauhasen. Suurin koostui 112 RP tapausten Long Beach VA Hospital (Long Beach, CA) joulukuusta 1990 kesäkuuhun 1998. osuuden lisääminen keski- ja suuren riskin tapauksissa lisäsimme 41 tapausta UCI SPECS rekisterin 1220 tapauksia . Silmälasit (strategiakumppanit arviointijärjestö Cancer allekirjoitukset) konsortio projekti NIH /NCI rahoittama tutkimus, joka pyrittiin selvittämään ennustavan biomarkkereita varhaisen uusiutumisen jälkeen eturauhasen [11] – [15].

validointi aineisto 155 tapausta oli rakennettu 62 tapausta University of California, Irvine (UCI), 32 tapausta Loma Linda University (LLU), ja 62 ylimääräistä tapausta UCI SPECS rekisteriä käytetään yksinomaan validointi (SPECS (2)). Mikään näistä myöhemmin SPECS tapauksista (SPECS (2)) oli käytetty koulutuksessa aineisto. Koska oletimme käyttää meidän menetelmällä yksihaaraisessa adjuvanttihoito tutkimuksia, käytimme vain keski- ja suuren riskin tapaukset validointi asetettu matkia todennäköisesti väestö olisi mukana tällaisissa tutkimuksissa. Ominaisuudet koulutuksen ja validointi sarjaa löytyy taulukossa 1.

adjuvanttihoito aineisto.

Vuosina 2001 ja 2006, 20 potilaalla on suuri riski eturauhassyövän hoidettiin auki RP seurasi apuaine multimodaalisuutta terapian (HR, MBL) [16]. Kaikki koehenkilöt olivat suuri riski toistumisen eturauhassyövän, joka perustuu yhteen tai useampaan seuraavista kliinisistä piirteistä: pT3 tai pT4 tauti (80%), Gleason pisteet 8-10 (60%), extraprostatic laajennus (65%), positiiviset kirurginen marginaalit (55%), kasvaimen rakkularauhaset (35%) tai imusolmukkeiden (75%), tai korkea ennen leikkausta PSA ( 15 ng /ml; 40%). Potilaat saivat doketakselia ja estramustiinista terapia mukaan hoito Petrylak, et al [17], mediaanin ollessa kuusi jaksoa, joka alkaa pian (mediaani 2 kuukautta) leikkauksen jälkeen. He saivat myös samanaikaisen androgeenien puute hoitoa (ADT) mediaanin ollessa 4,3 vuotta. Koehenkilöille seurattiin taudin uusiutumisen järjestysnumeroa mittaaminen PSA-tasot sekä tavanomaisilla kliinisillä parametreja. Aika uusiutumisen määriteltiin aika leikkauksesta ensimmäisestä PSA taso 0,2 ng /ml tai suurempi, kun kemoterapiaa komponentti. Näitä potilaita on seurattu keskimäärin 7,5 vuotta, ja enintään 11,0 vuotta.

Nomogrammi

Web-sovellus (https://www.mskcc.org/cancer-care /aikuinen /eturauhanen /ennuste-tools), joka perustuu 1999 Kattan nomogrammia [6] käytettiin laskemiseen PFS todennäköisyydet at vuotta 2, 5 ja 7 jälkeen eturauhasen perustuu kliinisiin muuttujiin kuten ikä, marginaali tila, kasvain vaiheessa Gleason ensisijainen pisteet , Gleason toissijainen pisteet, pre-op PSA, rakkularauhanen tila, imusolmuke tila, ja vuosi eturauhasen.

Tilastolliset menetelmät

kunkin potilaan, me asennettu diskreetti Kattan PFS todennäköisyys arvot at vuotta 0 (oletettiin olevan 100%), 2, 5, ja 7 jälkeen RP kanssa Loess käyrä [18], [19] tai Spline [20] (ks yksityiskohtia Supplement ja Täydennyskuvio S1 File S1). Sovitetun käyrän käytettiin arvioitaessa aikaa muuttuja päätepisteitä

eli

, aika 10%, 15%, …, tai 95% selviytymismahdollisuuksia, täällä kutsutaan

malli

s (malli 0,10, model.15, …, model.95). Tässä tutkimuksessa olemme käytetään vain 8 mallia, kaikki edellä mediaani riski,

eli

model.60, model.65, model.70, model.75, model.80, model.85, model.90, ja model.95 koska olemme kiinnostuneita pääasiassa tutkimuksissa, joissa potilailla on suuri riski toistumista.

avain askel meidän menetelmä on valita sopiva malli tietyn joukon kokeiluhankkeista (hoidetuista potilaista). Alunperin odotimme että model.50 (aika 50% selviytymismahdollisuudet) olisi optimaalinen. Kuitenkin tämä malli oli riittämätön ennustaa PFS, erityisesti korkeamman riskin tapauksessa ikäryhmät. Siksi tutkitaan muita malleja korkeamman tiukkuuden. Havaitsimme osajoukot koulutuksen tapauksista (kutsutaan viitetapaus asettaa) kullekin 8 mallia, jossa havaittujen PFS ajat ovat läheisimmin ennusti kunkin mallista. Kokeilu tapausta verrattiin sitten 8 viittaus sarjaa perustuen samankaltaisuuteen kliinisiä piirteitä määrittää paras malli tuottaa virtuaalisia säätimet kokeiluhankkeista.

Rakentaminen viite sarjaa.

rakentamassa 8 viite sarjaa varten 8 mallia on esitetty kuvassa 1 (ylempi osa). 153 koulutus tapaukset (adjuvanttihoito vapaa tapausta) lajiteltiin lyhyestä PFS aika pitkä PFS aikaa perustuen havaittuun PFS tulosten näille potilaille. Jokaista mallia (model.60, model.65, … model.95), aloitimme liikkeellelähdön osajoukko 30 tapausta ja sitten lisätään ylimääräisiä tapauksia järjestyksessä paremmuusjärjestykseen altaan koulutuksen tapauksista, kunnes kaikki 153 tapausta oli käytetty. Koska jokainen ylimääräinen tapauksessa lisättiin, me toistuvasti laskenut PFS vertailuryhmässä käyttämällä kutakin 8 mallia, ja verrataan näitä lasketun PFS vallitsevaa todellista PFS kertaa. Välinen sopimus havaitun ja lasketut PFS kertaa osajoukko koulutuksen tapauksista kvantitatiivisesti arvioi Chi-neliö tilastollinen logrank- testin. Jos laskettu PFS kertaa tuottaman mallin kanssa sovitun varsinaisen PFS kertaa, kaksi Kaplan-Meier -käyrät pitäisi päällekkäin. Chi-square tilastotieto logrank- testi olisi tällöin pienempi kuin 3,84 joka kääntää ap value≥0.05 Chi-square jakauman vapausasteen 1. Kuitenkin ifthe kaksi Kaplan-Meier -käyrät erottaisi, Chi-square tilastot olisi olla suurempi kuin 3,84. Mistään malli, osajoukko tapauksia, jotka tuottivat vähintään Chi-square tilastotieto olisi optimaalinen kliinisiä piirteitä varten käytettäväksi tämän mallin. Siksi kunkin mallin, Chi-square tilastoja logrank analyysin piirrettiin määrä lisättyä tapauksissa (kuva 2). Joukko tapauksia, jotka tuottivat vähintään Chi-square tilastotieto, joka osoittaa enintään suostumuksella laskettu PFS kertaa ja havaittujen PFS kertaa, valittiin ”optimaalinen” kyseisen mallin.

valinta paras malli.

Voit selvittää paras malli hoitotukimuksessa tapauksissa tietyt kliiniset muuttujat sovitettu painotetun Euklidinen etäisyys kliinisten parametrien, välillä kokeiluhankkeista ja jokaisen sarjan referenssejä (yhtälö . 1). Kliiniset muuttujat huomioon pituuden laskemisen mukana ikä, marginaali tila, patologisen kasvain vaiheessa Gleason ensisijainen pisteet, Gleason toissijainen pisteet, pre-op PSA, rakkularauhanen tila, imusolmuke tila. Olemme sijoitettu enemmän painoa jatkuvia muuttujia kuin binary muuttujia pituuden laskemisen

eli

, 17%, 5%, 17%, 17%, 17%, 17%, 5%, 5%, vastaavasti, näiden 8 kliinisiä muuttujia. Painotettu Euklidinen etäisyys perustuu 8 kliininen muuttujat määritellään seuraavasti: (1) missä on painotettu euklidinen etäisyys mallin

m

, on paino

i

nnen kliininen muuttuja, on mediaani arvo

i

nnen kliininen muuttuja hoitotukimuksessa tapauksissa ja on mediaani

i

nnen kliinisten muuttujien

m

th viittaus asiassa asetettu (

m

= 1, …, 8). Malli, jonka viite tapauksissa oli pienin painotettu Euclidean etäisyys kokeiluhankkeista valittiin sitten sukupolven kontrolliryhmän arvioimalla aika taudin uusiutumiseen (tai ”virtuaalinen” PFS aikaa) kullekin kokeiluhankkeista. Havaittu PFS ajat kokeiluhankkeista verrattiin sitten arvioitu PFS kertaa samasta potilaille (virtuaalinen valvonta) käyttäen logrank testin päästä kliiniseen lopputulokseen. Prosessi on kuvattu kuviossa 1 (alaosa).

Kaikki analyysit toteutettiin tilasto-ohjelman R (https://www.R-project.org/) ja kirjoitettu R kielellä. Web sovellus ehdotetun menetelmän toteutuksen on julkisesti saatavilla osoitteessa https://mercola.hs.uci.edu/singlearm/. Yleinen ja havaitun PFSs varten saaneista potilaista tiivistää Kaplan-Meier menetelmä [21]. Logrank- testi [1], [2] käytettiin vertaamaan Kaplan-Meier -käyrät.

Tulokset

Validation käyttää riippumattomia testitapauksista

osoittamiseksi menetelmän suoritus käytimme täysin riippumaton validointi joukko 155 tapausta (materiaalit ja menetelmät). Optimaalinen malli (model.75) tunnistettiin testiä varten asetettu. Vertailu

kautta of the logrank testi osoitti, että ennustettu PFS kertaa sopinut havaitun PFS kertaa hyvin (= 0,094 ja

p

arvo 0,05, kuva 3).

tutkimaan edelleen menetelmän suoritus loimme 6 pienempiä validointi settejä 155 validointi potilaille. Ensimmäinen ja toinen alaryhmiä muodostuu potilaista, joilla oli leikkauksen vuosina 2000-2004 ja vuosina 2005-2011, vastaavasti. Kolmas ja neljäs alaryhmiä koostuvat potilailla, joilla Gleason viereen 6-7 (3 + 4) ja 7 (4 + 3) -10, vastaavasti. Viides ja kuudes alaryhmien edustavat potilaalla on alkuperäisen PSA ≤9 ja potilailla, joilla on alkuperäisen PSA 9, tässä järjestyksessä. Väliset vertailut havaitun PFS ajat ja lasketun PFS-arvot

kautta of the logrank testi validointivaiheet sarjaa on esitetty yhteenvetona kuviossa 4A-4F. Lasketusta PFS kertaa sopinut havaitun PFS kertaa hyvin (n 3,84 ja p-arvot 0,05), mikä osoittaa, että ennustava menetelmä oli vahvaa poikki kirjon kliinisiä ominaisuuksia, toimintatyypit, ja toiminta päivämäärät.

paneeli A: kirurgia 2000-2004; Paneeli B: kirurgia 2005-2011; Paneeli C: Gleason pisteet 6-7 (3 + 4); Paneeli D: Gleason pisteet 7 (4 + 3) -10; Paneeli E: preoperative PSA ≤9; Paneeli F: preoperative PSA 9.

Sovellus adjuvanttia faasin II tutkimuksissa

Olemme tehneet vaiheen II tutkimus adjuvanttihoitoa ja ADT henkilöillä on suuri riski taudin uusiutumisen jälkeen eturauhasen [16]. Sen määrittämiseksi, hoito on aktiivinen pidentää PFS, olemme käyttää vertailuryhmän odotetun PFS kertaa johdettu yhteenlaskettu potilaan Kattan tietoja edellä mainituilla menetelmillä. Yhteensopivuuden kahdeksan kliinisen parametrin meidän potilaiden kanssa 8 viitaten tapaus sarjaa osoitti model.60 olisi paras malli laskea ”virtuaalinen” PFS arvoja. Valitun mallin muunsimme nomogrammissa-ennustettu todennäköisyydet arvioituun PFS aika kullekin 20 potilasta (PFS ikään kuin ne eivät ole saaneet adjuvanttihoitona) ja verrataan havaitun PFSs ennustetun PFSs Kaplan-Meier-menetelmällä. Havaittu PFS merkittävästi poikkesi arvioidusta PFS kanssa = 19,3 ja p-arvo 0,0001 logrank- testissä (kuvio 5A). Vertailussa oli valta 97% havaita eroa selviytymisen annettiin 10 vuoden eloonjäämisluvut kahteen ryhmään ovat 80% ja 20% (arviolta Kaplan-Meier käyrät kuvassa 5), ​​tässä järjestyksessä. Valta laskeminen eri tilanteissa perustuu yksinkertaistettu Rubenstein kaava [22], [23] esitetään Supplemental taulukossa S1 File S1, mikä osoittaa, että analyysimme oli riittävästi virtaa havaita ristiriita välillä lasketun PFSs ja havaitut PFSs.

paneeli A: vertailu ennustetun ja havaitun PFS adjuvanttihoitona sarja (n = 20) sai leikkauksen jälkeinen chemo-hormonihoito. Paneeli B: Kaplan-Meier analyysi PFS adjuvanttihoito potilaille (n = 20) ja historiallisten verrokkien (n = 20) päässä opetusjoukolla.

Ylimääräisenä vahvistuksen, että tämä apuaine hoitomallilla on aktiivinen, vertasimme havaittuun PFS historiallisia valvonta – joukko 20 kliinisesti sovitettu tapaukset manuaalisesti valittu 153 koulutus tapaukset (katso taulukko 1). Mikään näistä vertailuvalmisteiden sai adjuvanttihoito. Kuitenkin PFS meidän käsitellyn kontrolliryhmän oli merkitsevästi parempi kuin nähneet historiallista, kliinisesti yhteensopivat kohteet sovitetusta ryhmästä (kuvio 5B). Kokonaisuutena nämä tiedot osoittavat, että virtuaalinen kontrolliryhmään menetelmä tunnistaa apuaine terapiaohjelmlssa, jotka pystyvät parantamaan merkittävästi päätepisteen, PFS.

Keskustelu

On ratkaisevan tärkeää rakentaa kontrolliryhmään arvioimiseksi teho adjuvanttia jälkeisen eturauhasen hoito ilmoittautuessasi kontrolliryhmiin tulee epäkäytännöllinen. Vertailut

historiallinen

valvonta voi tuottaa poikkeavia tuloksia johtuen näytteenotto bias. Näin ollen paras ohjaus olisi itse potilaille, jos niitä ei ole käsitelty liitännäishoitona. Nomogrammit on käytetty rakentaa ohjausvarsi perustuu potilaan historiatiedot käsitellä yhden hoitoryhmän (hoitoryhmän vain) tutkimuksissa. Esimerkiksi katujen et ai. käyttivät Halabi nomogrammia [24] arvioida mediaanielossaolosta jokaiselle potilaalle, ja sitten verrataan arvioituun eloonjäämisen havaittu eloonjäämisen (jälkikäsittely eloonjääminen) käyttäen logrank testi [1], [2]. Halabi nomogram oli peräisin Metastasoivassa kastraatio vastustuskykyisten eturauhassyöpä, ja siksi on sopimatonta post-RP adjuvanttihoito tutkimuksia. Post-prostatektomia nomogrammit on käytetty myös tuottamaan vertailu ryhmien adjuvanttihoito tutkimuksissa. Kibel et ai. suoritetaan vaiheen II tutkimuksessa adjuvanttia Doketakselin suuren riskin potilailla [25]. Jotta verrata havaittuun PFS, he käyttivät muokattu versio Kattan nomogrammia [6] ennustaa etenemistä kunkin potilaan ja sitten keskiarvo todennäköisyydet kullakin etenemistä kerta poikki potilaille [25]. Samanlaista strategiaa käytettiin arvioitaessa tehoa ja turvallisuutta Pertuzumab faasin II eturauhassyöpä tutkimuksessa [10]. Tätä menetelmää sovelletaan, kun nomogram arvio PFS on saatavilla mielivaltainen aikoina. Kuitenkin, online-versio Kattan jälkeisen RP nomogram [6] säädetään vain PFS

todennäköisyydet

kullekin potilaalle 3 ajankohtina, eli vuotta 2, 5 ja 7. Näin ollen uusia lähestymistapoja tarvitaan laajentamiseksi soveltamisesta online-versio Kattan jälkeisen RP nomogram jotta yksihaaraisessa tutkimuksista. Mallipohjaisia ​​menetelmiä on ehdotettu yhden haaran vaiheen II tutkimuksista [26]; mutta tämä lähestymistapa on sovellettu ainoastaan ​​tilanteessa, jossa yksittäinen ajankohtana pidetään esimerkiksi ennustamiseksi 2 vuoden eloonjäämistä.

Meidän ensimmäinen odotus oli, että model.50 (aika 50% mahdollisuus toistuminen) olisi paras malli useimmissa kokeiluhankkeista. Yllättäen model.50 suorituskyky oli optimaalinen,

ts.

Lasketut PFS ajat olivat huomattavasti kauemmin kuin havaitun PFS kertaa, mikä osoittaa, että model.50 (tai mediaani PFS) voi yliarvioida PFS korkean riskin potilailla. Siksi tutkittiin vaikutusta kliiniset piirteet suorituskyvystä 8 lisää malleja (model.60, model.65, model.70, model.75, model.80, model.85, model.90, model.95). Tässä tutkimuksessa olemme kehittäneet uuden menetelmän, joka perustuu Kattan n nomogram [6] ja jotka mahdollistivat laskemaan tarkasti ennustettu PFS kertaa tutkimuksissa selvä potilaan koostumuksiin.

Kun rakensimme viite sarjaa varten 8 mallia, me totesi, että optimaalinen malli rakentamiselle kontrolliryhmän vaihteli perustuu kliinisiin ominaisuuksiin tapauksissa käytetty. Model.60, model.65, model.70 ja model.75 muodostivat yhden luokan malleista (luokka 1), joka on asennettu kohtuullisen riskin potilailla. Sen sijaan model.80, model.85, model.90 ja model.95 muodostivat toisen luokan mallit (luokka 2), joka toimi paremmin korkean riskin potilailla. Tämä ilmiö todennäköisesti johtuu painottamisesta käytettyjen muuttujien nomogrammissa laskenta-algoritmin. Kehittämiselle viite tapauksissa malleja näiden kahden luokan, käytimme eri lähtökohdat alaryhmissä. Mallien luokassa 1, aloitimme ensimmäisen 30 (long-PFS) tapausten training set ja sitten lisätään tapaukset peräkkäin pitkän ja lyhyen PFS etenemistä kunnes kaikki 153 tapausta oli käytetty. Niiden mallien luokassa 2, aloitimme viimeisten 30 (short-PFS) tapausten training set ja sitten lisätään tapaukset peräkkäin lyhyen ja pitkän PFS riski etenemistä kunnes kaikki 153 tapausta oli käytetty. Järjestelmät valintaan aloitus- osajoukon johtuvat rajallinen koko koulutuksen asetettu. Jos valitsimme 30 pitkän PFS tapauksia lähtö- osajoukko mallien luokassa 2, käyrä Chi-square tilastojen lisäisi ilman päästäisiin aallonpohja (vähintään Chi-square tilastot). Samoin jos valitsimme viimeisten 30 tapausta (short-PFS tapaukset) lähtö- osajoukko mallien luokkaan 1, ei olisi pahimmillaan varten käyrä Chi-square tilastoja. Kuvio 2 esittää väestöstä Chi-square tilastoja verrattuna useissa tapauksissa käytetään, kunkin 8 mallia. Huomaa, että kun me peräkkäin tutkitaan model.60, model.65, model.70, ja model.75 (kuva 2A-2D) meidän piti lisätä enemmän ja enemmän lyhyen PFS tapauksissa alkuperäiseen joukko 30 pitkän PFS tapaukset . Eteneminen jatkui neljä seuraavaa mallia, vaikka me täällä alkoi 30 lyhyen PFS tapauksissa (kuvio 2E-2 H). Sillä model.80 meidän piti lisätä useita pitkän PFS tapauksissa minimoida Chi-square tilastoja. Kuitenkin model.95 lisäsimme hyvin harvoissa tapauksissa, joissa ne pääasiassa ovat lyhyen PFS potilaille. Huomaa, että saattaa olla useita altaita tapauksista, joiden ominaisuudet voidaan analysoida hyvin tietyn mallin. Nämä saattavat olla graafisesti laajalla alaspäin osoittavaa huiput (eikä piikkejä) Chi-square tilastoja, tai useita erillisiä nadirs. Kaikessa esimerkit kuitenkin oli diskreetti ”paras” potilasryhmässä (viite set) tietyn mallin.

Vuoden kehittää viite sarjaa tapauksia varten 8 mallia, käytimme klassisen logrank testi [1], [2] verrata havaittuun PFS ja ”virtuaalinen” PFS arvioitiin eri malleja. Logrank- testiä käytetään laajalti kliinisissä tutkimuksissa vahvistaa tehoa uuden hoidon kontrolliin verrattuna hoitoon, kun mittaus on aika tapahtuman, kuten aikaa biologisen toistumisen eturauhassyöpäpotilailla. Jos sensuroitu havainnot eivät ole läsnä tietoja sitten Wilcoxonin summa testi [27] sijaan tulisi käyttää. Chi-neliö tilastollinen kanssa vapausasteen 1 ja siihen liittyvä

p

arvo voidaan helposti laskea varten logrank testiä. Chi-square tilastojen suurempi kuin 3,84 (

p

arvo 0,05) osoittavat, että on olemassa huomattava ristiriita välillä havaitun PFS ja lasketun PFS; päinvastoin, Chi-square tilastojen alle 3,84 (P-arvo 0,05) kannattaa nollahypoteesin mikä viittaa välisen havaitun PFS ja lasketun PFS. Logrank- testiä ei voi yksinkertaisesti korvata konkordanssin indeksin [28] tai vastaanotin toimii (ROC) käyrä perustuvia menetelmiä [29], koska nämä menetelmät eivät sovellu vertaillaan kahta ryhmää ajan mittauksen Eloonjääntitulokset liittyy sensurointi. Nämä vaihtoehtoiset tilastot ovat sopivampia tilanteisiin, joissa riski-ennustava malli on muodostettu ja ennustearvon täytyy arvioida.

vertailuja ennustaa ja havaita PFSs koulutukseen ja validointi sarjaa käytetään potilastietokantojen peräisin useista kirurgit käyttäen sekä avoin ja laparoskooppisten toimintaa, yli 21 vuoden ajan, on useita toimielimiä, jossa on vaihtuva seuranta kuvioita. Huolimatta näistä muuttujista, meidän menetelmä on toiminut hyvin laskea tarkasti PFS suuressa validointi tapauksessa sarja sekä osajoukkojen tapauksissa valita perustuen vuosi leikkauksen, Gleason tulokset ja alustava PSA. Kuitenkin harhat voisi olla ongelmallista pienempiä sarjoja, jotka ovat todennäköisesti normi pilotti adjuvanttihoito tutkimuksissa. Luonnostaan ​​erot toiminnan tyyppiä tai taitoa tai kirurgi voi johtaa vinossa tuloksiin. Historiallinen versio Kattan nomogrammia [6] hyödyntää tietoja pääasiassa peräisin avoimista eturauhasen tapauksissa taas laparoskooppisten tapaukset ovat yleisempiä nyt. Lisäksi tiedetään, että Kattan Nomogrammista voi aliarvioida uusiutumisen riski tietyissä populaatioissa [9], mahdollisesti haastava mallin toimeksianto tutkimuksessa. Lisäksi yhteisestä käytöstä PSA kynnys ≥0.2 ng /ml määritelmä jälkeisen eturauhasen uusiutumisen saattaa näkyä antamaan huonompi PFS kuin voidaan ennustaa algoritmin perusteella Kattan nomogrammia, jossa käytettiin PSA kynnys 0,4 ng /ml tai enemmän määritelläkseen uusiutumisen. Nämä teoreettiset huolenaiheet voidaan ratkaista käyttämällä viitteenä asetetaan, jotka ovat kehittyneet koulutus joukko huomattavasti suurempi koko ja monimutkaisuus kuin käytetään tässä raportissa. Olemme tällä hetkellä mukana näissä tutkimuksissa.

Eri aineistoja ovat vaihtelevan ajan leikkauksen. Esimerkiksi Ahlering robotti tapausta (UCI) oli 2002-2009, Long Beach VA tapaukset olivat 1990-1998, Loma Linda University (LLU) adjuvantti kemoterapian /hormonit tapaukset olivat 2001-2006, LLU robotti tapausta (Ruckle) oli 2007-2010, SPECS tapaukset olivat 2000-2010. Itse asiassa vuonna prostectomy on tärkeä muuttuja, koska se osuus muutoksia diagnostisten ja terapeuttisten tekniikoiden ajan. Annetaan riittävästi näytteitä, voidaan alaryhmään näytteitä perustuu vuosi leikkauksen (kategorisen muuttujan), ja juna viite sarjoihin kunkin alaryhmän. Tällä tavoin vaikutus ajan prostectomy on hyvin osoitettu. Kuitenkin johtuen rajallinen koko opetusnäytteitä nykyisessä tutkimuksessa, meillä ei ole tarpeeksi virtaa tunnistaa vaikutusta leikkauksen aikana. Siitä huolimatta teimme testatakseen nykyisen mallin potilaiden näytteistä, jotka oli leikkaus aikana eri aikaväleillä, eli 2000-2004 ja 2005-2011. Malli toimi erittäin hyvin sekä testi sarjaa (kuva 4). Advanced malli kehitetään perustuu laajennettuun otokseen pohja.

Koska Kattan numerot voidaan laskea jokaiselle potilaalle, ei ole vaikeuksia saada Hyväksytty vertailuryhmässä spesifinen tutkimusperusjoukon. Soveltaminen uuden menetelmän meidän adjuvanttia vaiheen II tutkimus osoitti, että adjuvantti terapia intervention merkittävästi parantunut PFS näillä potilailla verrattuna PFS odotettavissa ilman hoitoa. Tällainen tulos ei olisi täysin yllättävää, koska 75% rokotetuista oli PN1 sairaus. Adjuvantti ADT yksin on osoitettu merkittävästi parantaa etenemisestä vapaan, tautikohtaisia ​​ja kokonaiselossaoloaika jälkeisessä prostatektomia potilaalla on positiivinen imusolmukkeita [30]. Lisäksi näyttää siltä, ​​että adjuvantti ADT yksin liittyy erinomaisen yleisen PFS korkean riskin post-prostatektomia aiheita [31]. Meidän potilaat kaikki saivat adjuvanttihoitoa lisäksi ADT, jotka voivat ovat tarjonneet hyötyä meidän pN0 potilaiden ja osaltaan lisänneet yleistä, erittäin merkittävä ero havaittujen PFS ja ennustettu PFS meidän potilaille.

erilaiset aihe ryhmiä, jotka molemmat adjuvanttia jälkeisen prostatektomia sädehoidon tai androgeenideprivaatio voivat olla tehokkaita parantamaan merkittävästi etenemisestä vapaan, tautikohtaisia ​​tai kokonaiseloonjääminen. Kumpikaan käsittely ei kuitenkaan on optimaalinen. Säteily kasvaa sivuvaikutuksia kuten ahtaumat ja inkontinenssin sekä peräsuolen vammoja. Androgeenien puute voi olla pysyvä, ja johtaa erilaisia ​​ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten metabolisen oireyhtymän, impotenssi ja erektiohäiriö, ja nopeutettu luumassan.