Krooninen sairaus

tiivistelmä

Mitokondriovauriot on pitkään ehdotettu olevan tärkeä rooli kasvaimien syntyyn. Mitokondriaalisen DNA (mtDNA) mutaatiot, erityisesti mitokondrion 4977 bp: n deleetio on havaittu potilailla, joilla on eri syöpätyyppien. Jotta ymmärtää mtDNA 4977 emäsparin deleetiosta eri syöpätyyppejä, suoritimme meta-analyysi, joka koostuu 33 julkaisuja, joissa on yhteensä 1613 syöpätapauksista, 1516 vierekkäiset normaalit ja 638 tervettä verrokkia sisällytettiin. Kun kaikki tutkimukset yhdistettiin, olemme huomanneet, että syöpäkudoksen suorittaa alemman mtDNA 4977 bp: n poistuman taajuudella kuin viereisen ei-syöpäkudoksessa (OR = 0,43, 95% CI = +0,20-+0,92,

P

= 0,03 heterogeenisyyden testi

I

2

= 91,5%) kesken erityyppisiä syöpiä. Vuonna kerrostunut analyysi syövän kirjoita poisto taajuus oli vielä alhaisempi kasvainkudoksessa kuin viereisissä normaalia kudosta rintasyövän (OR = 0,19, 95% CI = 0,06-0,61,

P

= 0,005 heterogeenisyys testiä,

I

2

= 82,7%). Kiinnostavaa kyllä, tämä havainto tuli merkittävämpi kerrostunut tutkimuksissa suurempi otoskoko (OR = 0,70, 95% CI = 0,58-0,86,

P

= 0,0005 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 95,1%). Lisäksi verrattuna normaaliin kudosta terveisiin, lisääntynyt poisto taajuudet havaittiin sekä viereisen ei-syöpäkudoksen (OR = 3,02, 95% CI = 2,13-4,28,

P

0,00001 varten heterogeenisyys testi,

I

2

= 53,7%), ja syöpäkudoksen (OR = 1,36, 95% CI = 1,04-1,77,

P

= 0,02 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 83,5%). Tämä meta-analyysi viittaa siihen, että mitokondrion 4977 bp: n deleetio on usein syöpäkudoksessa ja siten on mahdollista olla biomarkkeri syövän esiintyminen kudoksessa, mutta samaan aikaan on valittu vastaan ​​erilaisissa syöpäkudosten. Suuremmat ja paremmin suunniteltuja tutkimuksia edelleen perusteltua vahvistaa näitä havaintoja.

Citation: Nie H, Shu H, Vartak R, Milstein AC, Mo Y, Hu X, et al. (2013) Mitokondrioiden Common poistaminen, potentiaalinen biomarkkeri Cancer esiintyminen, olisi valittuna vastaan ​​in Cancer Taustaa: meta-analyysi 38 Studies. PLoS ONE 8 (7): e67953. doi: 10,1371 /journal.pone.0067953

Editor: Janine Santos, University of Medicine ja hammaslääketieteen New Jersey, Yhdysvallat

vastaanotettu: 16 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 23 toukokuu 2013; Julkaistu: 04 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 Nie et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukee NIH 1R21NS072777, Kiinan National Science Foundation (Grant nro 31070765 /C050605, 81000879 /H1602 ja 81101506 /H1602), Zhejiangin maakunnan Natural Science Foundation of China (Grant nro LZ12H12001 ja Y2110605 /C0605) ja ohjelma ”Xinmiao” (Potentiaaliset) Talents Zhejiangin maakunnassa (Grant nro 2011R413048). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Yidong Bai on akateeminen editori PLoS ONE. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Mitokondrioita kaikkialla organelles eukaryoottisoluissa kanssa ensisijainen tehtävä energian tuottamiseksi muodossa ATP kautta kytkennän oksidatiivisen fosforylaation (OXPHOS) [1]. Mitokondriot sisältävät omat genomiin. Ihmisellä mitokondrioiden perimän 16,5 kb tiiviisti järjestetty, kaksijuosteinen, ja suljettu molekyyli [2]. Human mtDNA sisältää 37 geeniä, jotka koodaavat 13-polypeptidejä, jotka ovat kaikki komponentit hengitysteiden ketju /OXPHOS järjestelmä, 2 ribosomaalisen RNA: t ja 22 siirto-RNA: t [2], [3]. Koska ei ole kehittynyt DNA-korjausmekanismin, mtDNA on alttiimpi hyökkäyksille reaktiivisen hapen (ROS), sivutuote hengitystä, ja somaattisen mutaation määrä mtdna oletetaan olevan 10-20 kertaa suurempi kuin ydin- DNA [4], [5].

Viat mitokondrioiden toimintaan on pitkään arveltu olevan rooli tuumorigeneesissä [6], ja suuri määrä mtdna mutaatioita on havaittu eri syövissä [7 ], [8]. Raportoitu sekvenssin muutokset syöpäpotilailla kuten pistemutaatioita, useita deleetioita ja mikrosatelliittien epävakaus (MSI) koodaus ja ei-koodaavilla alueilla [9] – [12]. Yksi parhaiten kuvattu mtDNA mutaatio on mtdna 4977 bp tai yhteinen poistaminen [13], joka poistetaan nukleotidien 8470 ja 13447 ihmisen mtdna. Tämä mutaatio poistaa kaikki tai osa geeneistä, jotka koodaavat neljää kompleksi I alayksiköstä, yhden kompleksisen IV alayksikkö, kaksi monimutkaista V alayksiköstä ja viisi tRNA-geenit, jotka ovat välttämättömiä ylläpitää normaalia mitokondrioiden toimintaa [14].

mitokondrioiden yhteisen poistaminen on herättänyt valtavasti etuja, koska se on assosioituvat useat satunnaista sairauksia kuten myopatioissa, Alzheimerin tauti, Pearsonin oireyhtymä, photoaging ihon, Kearns-Sayre oireyhtymä (KSS) ja krooninen etenevä silmälihasheikkoutta (CPEO) [5], [13 ], [15] – [19]. Lisäksi tämä poisto kertyy myös monissa kudoksissa ikääntymisen aikana, ja sitä on käytetty osoituksena mtDNA hapettumista [20], [21]. Vaikka monet tutkimukset liittävät tämän yhteisen poisto tuumorigeneesiin, tulokset väestötutkimusten jäädä ristiriitaisia ​​sijaan ratkaisevaa [22] – [24]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, mtdna 4977 bp: n poistuman eri syöpätyyppien, mukaan lukien rintasyöpä, kohdun limakalvon, ruokatorven, mahalaukun, pään ja kaulan alueen, maksan, keuhkojen, suun, munuainen, iho ja kilpirauhasen [22], [23] . Joissakin tapauksissa, esiintyvyys ja taso 4977 bp: n poistuman olivat pienempiä syöpäkudoksessa verrattuna viereisen ei-syöpäkudoksessa samasta potilaista [24]. Joissakin raporteissa ei merkitseviä havaittu [25]. Mitokondriaalisen DNA poistot toimivat biomarkkereita ikääntymisen ihon, mutta ovat tyypillisesti puuttuvat ei melanoomaihosyöpien. Siten rooli tämän yhteisen poiston kasvainten synnyssä on kiehtova, mutta pääosin hämmentävä, ja jokainen näistä yksittäisen tutkimuksissa on voitu alitehoinen havaita assosiaatiota mtDNA yhteinen poisto ja syöpien, koska niiden pieni otoskoko. Siinä toivossa, että alla oleva heterogeenisyys eri tutkimuksia voidaan ratkaista suuressa mittakaavassa analyysi, teimme systemaattisen meta-analyysi 33 asiaa julkaistu artikkeleita 1613 tapauksissa 1516 viereiset normaalit ja 638 tervettä verrokkia ajamaan tarkemman arvion ja jossa parannettu tilastotieto voima havaita yhdistyksen tämän mtDNA muutos eri syöpätyyppeihin.

Materiaalit ja menetelmät

haku strategia ja valintaperusteet

Suoritimme haun PubMed ja muiden julkisten verkkotunnuksia yhdistelmä seuraavat hakusanat: ”4977 bp poisto”, ”syöpä” tai ”syöpä” ja ”riski” tunnistaa kaikki tapausverrokkitutkimukset julkaistu tasalla yhdistyksen välillä mitokondrio-DNA 4977 emäsparin deleetio ja eri syöpien (viimeisimmän haun päivitys marraskuussa 2012). Lisätutkimukset tunnistettiin käytännön etsimään lähdeluetteloissa alkuperäistutkimuksista tästä aiheesta.

Tutkimukset otettiin tutkimukseen, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: koko teksti artikkeleita Englanti; tapaus-verrokki suunnittelu tutkimus; kertoimet suhdeluvut (syrjäisimpien) in tapausverrokkitutkimukset raportoitu 95%: n luottamusväli (CI) (tai, jos 95% CI ei raportoitu, raportoidut tiedot riittivät niiden laskemisessa); jos useampi kuin yksi artikkeli on julkaistu käyttäen samaa potilasryhmässä vain viimeisin tai täydellistä tutkimusta käytettäisiin tässä analyysissä. Me ulkopuolelle tutkimukset, jos keskeisiä tietoja ei ilmoitettu alkuperäisessä papereita, tai jos heillä oli erittäin suurella todennäköisyydellä epätarkkoja raportointi.

Data Extraction

Aineisto itsenäisesti uutetaan kahdella kirjoittajat (Hezhongrong Nie ja Hongying Shu) ja tarkastaa ne muiden kirjailija, erimielisyyttä ratkaistiin keskustelut kunnes päästiin. Seuraavat tiedot on poimittu kaikki sisältyy julkaisuihin: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, syöpätyyppien, kaikista tapauksista ja valvonta, maa ja etnisen tutkimuksen väestöstä, DNA lähde, määrä mukana potilaita, poistetaan tunnistusmenetelmä ja poisto tuloksia kunkin tutkimuksen. Tutkimuksia varten myös aiheita eri rotua descents, tiedot poimittiin erikseen kullekin etninen ryhmä luokitellaan Euroopan syntyperä (EA), Aasian tai muita. Kun tutkimus ei ole ilmoittanut etnisen ryhmän tyyppiä tai jos se oli mahdotonta erottaa osallistujat mukaan Esitettyjen tietojen näyte kutsutaan nimellä ”muut”. Lisäksi viittaukset osallistuu eri syöpätyypin, eri etnistä ryhmää, eri otoskoko, eri DNA lähde ja eri mittausmenetelmä jaettiin useisiin tutkimuksessa näytteitä alaryhmäanalyyseissa.

Quantitative Data Synthesis

Numerot tapauksista ja valvonnan deleetiosta kustakin tutkimuksen kerättiin arvioida tämän poiston taajuus keskuudessa eri syöpätyyppejä (syrjäisimpien alueiden ja 95% CI) puolestaan ​​mediaani suhteellisen poistamisen taso kerättiin myös joissakin tutkimuksissa, jotka näkyvät tiedot ( dataa ei esitetty). Lisäksi kerrostuminen suoritettiin myös etnisyys (EA tai aasialainen), syöpä tyyppi (jos syöpätyypin tutkittiin alle kahdessa tutkimuksessa, se sulautetaan ”muiden syöpien ryhmä), otoskoko (ei yli 50 ja suurempi kuin 50), mittausmenetelmä ja DNA lähde.

tilastollinen analyysi

heterogeenisuus kvantifioitiin kanssa

X

2-pohjainen Q testi ja

I

2

tilastotieto, käyttäen Q testi arvioida Tutkimusten välisten heterogeenisuus ja katsotaan merkittäväksi, jos

P

0,05 [26], ja

I

2

tilastollinen voivat treenata arvo, joka ilmaisee, mikä osuus kokonaismäärästä vaihtelua tutkimuksissa on kuin mahdollisuus. Erityisesti 0% kertoo ole missään heterogeenisyys, ja suuremmat arvot muuttuneet heterogeenisemmiksi [27]. Valinta kiinteiden vaikutusten mallia tai random-vaikutusten malli perustui Mantel-Haenszelin menetelmää ja Dersimonian ja Laird menetelmällä. Kun

P

arvo heterogeenisyys testin was≥0.05, kiinteän vaikutukset mallia käytettiin, joka olettaa sama tasalaatuisuus vaikutuksen suuruuden kaikissa tutkimuksissa [28]. Muutoin random-vaikutusten malli oli sopivampi, joka pyrkii tarjoamaan laajemman luottamusvälit koska tulokset osatekijän tutkimukset eroavat keskenään [29]. Alaryhmä analyysit suorittaa myös etnisen ryhmän, syöpä tyyppi, otoskoko, mittausmenetelmä ja DNA lähde. Vaikutusten arvioimiseksi yksittäisten tutkimusten herkkyysanalyysi tehtiin ilman Kunkin tutkimuksen kerrallaan erikseen ja lasketaan uudelleen syrjäisimpien alueiden ja luottamusvälit. Mahdolliset julkaisu bias arvioitiin käännetyn suppilon juoni, jossa keskivirhe log (OR) kukin tutkimus piirrettiin sen log (OR) [30], ja epäsymmetrinen juoni ehdottaa mahdollista julkaisu bias. Suppilo juoni epäsymmetria arvioitiin Begg ja Egger n lineaarisen regression testi. Merkitys siepata määritettiin

t

testiä ehdottamalla Egger, ja

P

0,05 katsottiin edustavan tilastollisesti merkitsevä julkaisun bias [30]. Tämä meta-analyysi suoritettiin käyttäen ohjelmistoa Review Manage (V.4.2) ja Stata 12,0 (Stata Corporation, College Station, TX). Kaikki

P

-arvot olivat kaksipuolisia, ja

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Tutkimus Ominaisuudet

yhteensä 768 mahdollisesti asiaan liittyvien rekistereiden tunnistettiin käyttäen avainsanojen aiemmin menetelmät, joista 50 tutkittiin mtDNA 4977 emäsparin deleetio taajuus syöpien jälkeen otsikko ja tiivistelmä tarkastelu. Sen jälkeen kun koko tekstin tarkastelun, 17 jätettiin johtuu useista syistä, kuten ne eivät tarjonneet saatavilla olevat tiedot tai tutkimukset olivat arvioita. Lopuksi, yhteensä 38 tutkimukset 33 artikkeleita täyttänyt meidän kriteerit. Ominaisuudet kulloinkin-control tutkimus on lueteltu taulukossa 1. Niistä 38 tutkimuksissa otoskoot vaihteli 7-130, jossa yhdeksän joissa keskitytään rintasyövän [25], [31] – [38], viisi, joissa keskitytään on maksasyövän [39] – [43], neljä keskittyen mahasyövän [38], [44] – [46], kolme keskittyen peräsuolen syöpä [25], [38], [47], kolme keskittyen ruokatorven syöpä [48] ​​- [50], kolme keskittyen suusyövän [51] – [53], kaksi keskittyen kilpirauhassyöpä [25], [54], kaksi keskittyen ihosyöpä [55], [56] ja seitsemän tutkimukset muut syövät (yksi kohtukarsinooma [57], yksi keuhkosyöpä [58], yksi Warthin syöpä [59], yksi kohdunkaulan syöpä [60], yksi akuutti lymfaattinen leukemia [61], yksi eturauhassyöpä [62] ja yksi pään ja kaulan syöpä [38]). Koska jotkut tarkastukset kaksi tutkijat [25], [38] jaettiin useiden syöpien, se määriteltiin neljä tutkimusta (rintasyöpä, peräsuolen syöpä, mahasyöpä ja pään ja kaulan alueen syöpä) ja kolmesta tutkimuksesta (kilpirauhassyöpä, rintasyöpä ja peräsuolen syöpä) analyysissä ositettu syöpätyypin mutta määritelty yhdeksi tutkimuksen yleisessä analyysissä ja ositus analyysi etnisyys, otoskoko, mittausmenetelmä ja DNA lähde. Kaiken kaikkiaan 12 tutkimuksessa käytetty EA, 20 käytetty aasialaiset ja jota käytetään muiden etnisten ryhmien. Nämä olivat 27 tapauksessa /viereiseen normaaliin tutkimuksiin ja 15 tapauksessa /terve normaali tutkimuksiin osallistui. Lisäksi kudos oli yleisin DNA: n lähteenä, vaikka muita lähteitä käytettiin myös, kuten veren ja posken vanupuikolla [25], [32], [38], [48], [49]. Poskeen moppi kutsutaan nimellä kudoksen kerrostunut analyysi DNA lähteestä.

Meta-analyysi Tulokset

saaneet mtDNA 4977 emäsparin poistamisen tietoja 33 julkaisuista koostuu 1613 tapauksissa 1516 vieressä normaali ja 638 tervettä verrokkia. Kun kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi, havaittiin, että syöpäkudoksen suorittaa alemman mtDNA 4977 bp: n poistuman taajuudella kuin viereisen ei-syöpäkudoksessa (OR = 0,43, 95% CI = ,20-+0,92,

P

= 0,03 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 91,5%; Fig. 1A). Ei kuitenkaan ole merkittäviä havaittu yhteyttä, jos näytteet jaettiin EA aihe (OR = 0,43, 95% CI = 0,11-1,73,

P

= 0,23 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 91,4%) tai Aasian aihe (OR = 0,49, 95% CI = 0,17-1,44,

P

= 0,20 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 93.3 %). Kerrostettuun analyysi syövän tyypin (taulukko 2), olemme havainneet, että ero havaitseminen 4977 bp: n deleetion syöpä näytteitä ja vastaavat ei-syöpä rintojen näytteissä oli selvempi (OR = 0,19, 95% CI = 0,06-0,61,

P

= 0,005 heterogeenisyys testissä,

I

2

= 82,7%; Fig. 1 B); mutta tämä ilmiö ei ollut olemassa hepatosellulaarinen syöpä (OR = 0,10, 95% CI = 0,00-3,74,

P

= 0,21 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 95,4%) , mahasyöpä (OR = 0,33, 95% CI = 0,06-1,67,

P

= 0,18 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 86,9%), ruokatorven syöpä (OR = 0,28, 95% CI = 0,02-3,73,

P

= 0,34 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 69,0%) ja peräsuolen syöpä (OR = 0,66, 95% CI = 0,37-1,16,

P

= 0,15 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 87,6%).

(A) eri syöpätyyppien liittyy mtDNA 4977 emäsparin poisto tapauksessa /viereiseen normaali ryhmä. (B) ositettu analyysi rintasyövän liittyvät mtDNA 4977 emäsparin deleetion tapauksessa /viereiseen normaaliin ryhmä.

Koska rintasyöpä on eniten tutkittu yksi seuraus mitokondriohäiriöön ja mtDNA kasvainten synnyssä, tutkimme rooli otoskoko havaitseminen vaikutuksen yhteisen poisto. Mielenkiintoista, löysimme ero poisto taajuus syöpäkudoksen ja viereisen ei-syöpäkudoksen oli tulossa enemmän merkitystä silloin, kun otoskoko on suurempi kuin 50 (OR = 0,70, 95% CI = 0,58-0,86,

P

= 0,0005 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 95,1%; Fig. 2A). Mitä kokeellisia menetelmiä, säännöllinen PCR näytti olevan herkempi (OR = 0,39, 95% CI = ,18-,86,

P

= 0,02 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 91,7%; Fig. 2B).

(A) näyte on suurempi kuin 50. (B) säännöllinen PCR mittausmenetelmää.

edelleen selvittää, mtDNA yhteinen poisto voi toimia mahdollisena merkki kasvaimien synnyn, me verrataan taajuudet yhteisten poistamisen havaitsemiseksi syöpäpotilaan, syöpäkudoksen ja viereisen ei-syöpä kudoksiin kudoksia terveillä verrokeilla, löysimme se oli todennäköisempää havaita mtDNA yleisiä kudokset syöpäpotilaiden molemmissa syöpä (OR = 1,36, 95% CI = 1,04-1,77,

P

= 0,02 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 83,5%; Fig. 3A) ja viereisen ei-syöpä (OR = 3,02, 95% CI = 2,13-4,28,

P

0,00001 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 53,7%; Fig. 3B ) kudoksiin.

(A) asia /terve normaali ryhmä. (B) vieressä normaali /terve normaali ryhmä kudosnäytteen ositettu analyysi.

herkkyysanalyysi

herkkyysanalyysien perusteella arvioida vakautta tuloksista meta-analyysin peräkkäin lukuun ottamatta kunkin tutkimuksen kummassakin tapauksessa /vieressä normaali ja tapaus /terve normaali ryhmiä. Lomaa-one-out herkkyys analyysi osoitti, että yksikään tutkimuksessa muuttanut yhdistettyjen syrjäisimpien laadullisesti, mikä viittaa vakautta tämän meta-analyysi (kuvio. S1A ja Fig. S1B).

Julkaisu Bias

Julkaisut bias arvioitiin Begg n suppilo juoni ja Egger testi. Kuten on esitetty kuviossa. S2A ja Fig. S2B, muodot suppilon tonttien näytti symmetrinen molemmissa tapauksessa /vieressä normaali ja tapaus /terve normaali ryhmiä, mikä viittaa puuttuessa julkaisun puolueellisuudesta. Samaan aikaan Egger testi tehtiin tarjoamaan tilastollista näyttöä suppilo juoni epäsymmetria. Tulokset osoittivat merkittävää näyttöä julkaistavaksi bias nykyisen meta-analyysi (

P

= 0,081 asiassa /viereiseen normaali ryhmä ja

P

= 0,573 asiassa /terve normaali ryhmä). Kaikki yhdessä, uskomme, että bias julkaisuista ei ehkä ole merkittävää vaikutusta tuloksiin meidän meta-analyysi.

Keskustelu

Tässä meta-analyysi 1613 syöpätapauksista, 1516 vierekkäiset normaalit ja 638 tervettä verrokkia 33 itsenäistä julkaisuista, kun mtDNA 4977 emäsparin deleetio havaittiin sekä syöpä- ja viereisen normaalia kudosta, verrattuna terveisiin, poisto taajuus oli merkittävästi pienempi kasvainkudoksessa kuin viereisen ei-syöpäkudokseen keskuudessa eri syöpien. Tämä osoittaa, että mitokondrion 4997 bp: n deleetio on valittu vastaan ​​syöpäkudoksessa verrattuna viereiseen normaaliin kudokseen, mikä tekee siitä houkuttelevan biomarkkeri syövän esiintymisen.

mitokondrio-DNA on jatkuvasti alttiina oksidatiivisen stressin, mikä kertyy suuri kuormitus mutaatioita, yksi yleisimmistä on mtdna 4977 bp: n poistuman [22]. Mtdna 4977 bp: n poistuman, on raportoitu useita erilaisia ​​syöpiä, kuten rintasyövän [31], [34], [35], [38], paksusuolen ja peräsuolen syövän [38], mahasyöpä [38], [45], [46], maksasyövän [42], [43], keuhkosyöpä [58], pään ja kaulan alueen syöpä [38], ruokatorven syöpä [63] ja kilpirauhaskarsinoomaa [64]. Lisäksi ei ole yllättävää, koska alhainen spesifisyys tämän yhteisen poistetaan, mtdna 4977 bp: n poistuman on myös osoitettu olevan osallisena esiintyminen eri rappeuttavat sairaudet ja ikääntyminen [43], [65], [66] sekä terveillä vauvoilla ja lapsilla [67]. Sekä eläinkokeissa ja solumallin analyysi osoitti mtDNA 4977 emäsparin deleetio oli tärkeä rooli aikana tumorigeneesin [68], [69]. Kuitenkin tulokset erilaisten tutkimusten dissecting roolia tämän mutaation syövän kehittymisessä ovat ristiriitaisia. Esimerkiksi tutkimuksessa Ye todettu, että vaikka kaikki niiden näytteet kuljettaa mtDNA 4977 emäsparin suuri poisto, he ajattelivat ei ollut korrelaatiota mtDNA 4977 emäsparin yhteinen poisto ja syövän riskiä [34]; Tseng et al osoittivat, että ilmaisutaajuudelle yhteisten poisto oli suurempi viereiseen normaaliin kudokseen kuin syöpä kudos niiden 60 syöpäpotilaista Taiwanista [35]; välin, analyysi Dani yhtyi tuloksiin Tseng useissa syöpätyypeissä [38]. MtDNA 4977 emäsparin yhteinen deleetiomutaatioiden on erittäin epäspesifinen mutaatio ja kuten edellä on nähty rappeutumissairaudet sekä terveiden kudosten. Tämä voi selittää epäjohdonmukaisuus tähän saakka saatujen. On selvää, muut solu sekä kudosspesifisiä ympäristötekijät voivat vaikuttaa lopputulokseen tämän mutaation solun selviytymisen ja kasvaimen kehittymisen. Mitä osuus tämän poiston syövän kudoksissa, se voi vaikuttaa monet tekijät, mukaan lukien sen läsnäolo syövän esiaste solu (t) ja kasvuvauhti syöpäsoluja. Näin ollen, kun taas lupaava havainto, tulevaisuudessa tutkimuksia tarvitaan sen määrittämiseksi, onko mutaatio voidaan käyttää onnistuneesti biomarkkeri syöpä. Meidän aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että heteroplasmic DNA-mutaatio, jossa taakka mutaatio on pienempi, oli tuumorigeenisemmiksi kuin homoplasmic mutaatio, jossa kaikki mtdna on mutatoitu [70]. Tutkimuksemme ovat myös osoittaneet eroa taaksepäin signaalireitteihin välillä homoplasmic mitokondrioita ja heteoplasmic mitokondrioita, joissa pienempi kuormitus tietyn mutaation aktivoivan eloonjäämisreittejä mukana ROS ja Akt jolloin solujen tuumorigeenisen kun esto kasvaimen havaittiin solujen homoplasmic mutaatioita. Tämä tukee oletusta, että suurempi mutaatio kuormaa voidaan tarvita aikana alkuvaiheessa kasvaimen kehitystä, mutaatio on silloin valittu vastaan, jos solut on edelleen proliferatiivisen kasvua johtaa useammin mutaatioiden viereisissä normaalin kudoksen verrattuna syöpäkudokseen . MtDNA 4977 emäsparin deleetio ovat siten mahdollisena biomarkkeri alkuvaiheessa kasvainten kehittymiseen. Epäjohdonmukainen tulokset saattavat myös johtuen yksittäisten tutkimusten pienellä otoskokoja ja siten ei riitä tilastollinen voima havaita luotettavasti -alueella. Siksi käsitellä ongelmaa otoksen koosta ja ymmärtää rooli tämän mutaation syöpä, teimme tämä meta-analyysi, jossa huomasimme, että mtDNA 4977 emäsparin deleetio esiintyi harvemmin eri syövän kudoksissa verrattuna viereisen ei-syöpä kudoksiin.

Vaikka tämä meta-analyysi osoitti, että mtDNA yhteinen poisto oli todennäköisemmin tapahtuu erilaisissa viereisen ei-syöpä kudoksiin kuin syöpäkudokset, jotkut tulokset kerrostuneisuus analyysin muistuttavat päätellessään varoen. Ositetulla analyysi syövän tyypin osoitti, että mtDNA 4977 emäsparin deleetio oli todennäköisesti vierekkäisiin kuin syöpäkudoksen rintasyöpäpotilaiden (

P

= 0,005), joka sisältää suurimman otoskoko meidän syövän tyyppi kerrostunut analyysi . Meidän heterogeenisuus analyysi osoitti, että syöpä tyyppi ei edistää merkittävää heterogeenisyyttä, nämä ristiriitaisia ​​tuloksia syövän tyyppejä voi sisältyä erilaisia ​​syöpää aiheuttavia mekanismeja. Yksi mahdollinen selitys havaitut erot eri ei-syöpä kudosta oli olemassaolon kudosspesifisiä mtDNA vaihtuvuus ja erilaiset ympäristö- ja geneettiset vaikutukset. Erilaiset biologiset reitit (kuten korjaus oksidatiivisen vaurion, metabolia hormoni ja ikään liittyvän solun signaalireitin) voisivat vuorovaikutuksessa mtDNA, mikä johtaa erilaisiin ponnistuksia mtDNA vaurioita ja syöpäalttiutta. Esimerkiksi useissa tutkimuksissa havaittu vaikutus mtDNA 4977 emäsparin deleetion peräsuolen syöpään oli merkittävä tiettyjä alaryhmiä, kuten potilailla, alle 65 vuotias olivat todennäköisesti kuljettaa tätä poistoa kasvainkudoksissa (

P

= 0,027) [47]. Tämä tulos osoitti, että on olemassa mahdollisesti negatiivinen valinta yhteisen poistamista kasvainkudoksissa ikääntymisen aikana [47].

Lisäksi merkittävästi alhaisempi mtDNA 4977 bp: n poistuman taajuus syöpäkudoksessa verrattuna viereisen ei-syöpä kudoksen suurempi otoskoko tutkimukset (OR = 0,70, 95% CI = 0,58-0,86,

P

= 0,0005 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 95,1%) ehdottaa meille, että geneettinen syöpäriskin myönnetyn yhteisen variantteja oli hyvin vaatimaton ja penetrance varianttien oli hyvin pieni, mikä tarkoittaa, että vaikka vaihtelu oli ratkaiseva karsinogeneesin erittäin laajamittainen todisteita olisi tarpeen luoda korkea luottamus spesifisten yhdistykset.

kuitenkin tulokset jaottelu analyysi mittausmenetelmä osoitti, että kasvainkudoksen poistamisen taajuus oli myös pienempi kuin viereisen ei-syöpäkudoksen tehdyissä tutkimuksissa havaitsemismenetelmä säännöllisen PCR (OR = 0,39, 95 % CI = 0,18-0,86,

P

= 0,02 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 91,7%). Mutta me pidetään tilastollista rajattiin analyysien tällaisten alaryhmien, nämä tutkimukset kärsivät useita merkittäviä haittoja, kuten tieto- bias, valinta bias, alempi tutkimus koko ja huonompi tilastollinen voima, joka voi olla huomattava vaikutus tuloksiin meidän meta-analyysi. Kun otetaan huomioon nämä rajoitukset sisältyvät kerrostunut analyysin, tuloksemme on tulkittava varoen, koska se ei ehkä ole tarpeeksi tilastotieto voimaa. Vuonna mittausmenetelmä kerrostuneisuus analyysi, vain kaksi tutkimusta käyttäen kvantitatiivista PCR tapauksessa /viereiseen normaali ryhmä ja asia /terve normaali ryhmä, joten emme voineet suorittaa heterogeenisyys analyysiä. Tässä meta-analyysissä, vaikka säännöllinen PCR useammin käytettiin havaitsemiseen 4977 bp: n poistuman verrattuna kvantitatiivinen PCR, kvantitatiivinen PCR oli helpompaa ja vähemmän aikaa kuluttaa.

Siksi havainnot mtDNA yhteisten poisto taajuus eri syöpiä tässä meta-analyysi vaativat vielä lisääntymään enemmän tarkkaa analyysiä ja suurempia tutkimuksia epäkohtien välttäminen.

Joitakin rajoituksia nykyisen tutkimuksen olisi käsiteltävä. Ensinnäkin kokonaismäärä tutkimuksissa oli liian pieni suorittamaan edelleen alaryhmäanalyyseissa. Toiseksi, alaryhmäanalyysi etnisyys, mukana tutkimuksessa oli vain EA ja aasialaiset, koskevia tietoja muiden etnisten ryhmien, kuten afrikkalaista ei löytynyt. Kolmanneksi, vain julkaisuja Englanti valitaan tietokantoihin kuuluivat tähän meta-analyysiin. On mahdollista, että jotkin oleelliset julkaisut tai julkaisemattomia tutkimuksia tai julkaisuja muilla kielillä jäivät, joka voi saattaa bias meidän tuloksiin. Lisäksi on jonkin verran näyttöä siitä, että ikä ja tupakansavun voi muuttaa mtDNA 4977 emäsparin poistamisen taajuus [47], [58]. Kuitenkin, koska ei ole alkuperäisen datan julkaisuissa, emme osittaa tutkimukset näistä tekijöistä. Tarkempi OR olisi korjattava iän, sukupuolen, tupakointi, alkoholin kulutus ja muut altistumisen tekijöistä.

Yhteenvetona tämä tutkimus oli ensimmäinen meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä mtDNA 4977 bp: n poistuman ja syövät, ja tämä paperi on näyttöä siitä, että mtDNA 4977 emäsparin poisto on todennäköisesti tapahtuu syöpäpotilaan, mutta valitaan vastaan ​​erilaisissa syöpäkudokset. Kuitenkin, johtuen rajoituksista olevien tutkimusten mukaan meta-analyysit, edelleen suuremman otoksen tutkimukset käyttämällä asianmukaisia ​​menetelmiä ja aiheita tarvitaan arvioimaan rooliin mtDNA 4977 bp: n poistuman syövän kehittymisessä. Lisäksi tällaiset tutkimukset myös ympäristötekijät huomioon, jotta saataisiin parempi ja kattavampi käsitys purkamiseen oleva mekanismi mtDNA 4977 bp: n poistuman syövän kehittymistä ja etenemistä.

tukeminen Information

Kuva S1.

herkkyysanalyysi tutkimuksissa. (A) asia /vieressä normaali ryhmä. (B) tapauksessa /terve normaali ryhmä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0067953.s001

(TIF) B Kuva S2.

Funnel käyräanalyysillä havaita julkaisun bias. (A) asia /vieressä normaali ryhmä. (B) tapauksessa /terve normaali ryhmä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0067953.s002

(TIF) B