Krooninen sairaus

tiivistelmä

ituradan mutaatioita

BRCA1

ja

BRCA2

geenit edistävät noin 18% perinnöllinen munasarjojen syöpien myönnetään arviolta elinikäinen riski 15%: sta 50% . Vaihteleva esiintyvyys mutaatioiden on raportoitu näiden geenien munasarjasyövän tapauksissa eri populaatioissa. Kreikassa kuusi mutaatiot

BRCA1

osuus 63% kaikista mutaatioita havaittiin molemmissa

BRCA1

ja

BRCA2

geenejä. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää esiintyvyys

BRCA1

mutaatiot kreikkalainen kohortin 106 familiaalinen munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, joilla oli suvussa tai metachronous rintasyöpä ja 592 satunnaisia ​​munasarjasyöpä tapauksissa. Kaikki 698 potilasta seulottiin kuusi toistuvia Greek mutaatioita (mukaan lukien mutaatiota c.5266dupC, p.G1738R ja kolme suuria deleetioita eksonin 20, eksonit 23-24 ja eksoni 24). Familiaalisen tapauksissa

BRCA1

geeni siten seulottiin eksonit 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24. haitallisia

BRCA1

mutaatio havaittiin 43/106 (40,6%) ja familiaalinen syöpätapausta ja 27/592 (4,6%) ja satunnaisia ​​tapauksia. Variantti tuntematon kliinistä merkitystä p.V1833M todettiin 9/698 potilaalla (1,3%). Valtaosa

BRCA1

harjoittajat (71,2%) esitteli korkealaatuista vakavasta fenotyyppi. Tunnistaminen mutaatio

BRCA1

geenin joukosta rinta- ja /tai munasarjasyövän perheille on tärkeää, koska se mahdollistaa harjoittajien toteuttaa ennalta ehkäiseviä toimenpiteitä. Kaikki munasarjasyöpä potilaille, joiden vakavien fenotyyppi on harkittava geneettisen testauksen. Lisätutkimukset ovat perusteltuja määrittää esiintyvyys mutaatioiden muualla

BRCA1

geeni,

BRCA2

geeni, ja muihin uusiin altistava geenejä rinta- ja munasarjasyövän.

Citation: Stavropoulou AV, Fostira F, Pertesi M, Tsitlaidou M, Voutsinas GE, Triantafyllidou O, et ai. (2013) yleisyys

BRCA1

Mutaatiot familiaalinen ja satunnaista kreikkalainen munasarjasyöpä asiat. PLoS ONE 8 (3): e58182. doi: 10,1371 /journal.pone.0058182

Editor: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italia

vastaanotettu: 26 marraskuu 2012; Hyväksytty: 31 tammikuu 2013; Julkaistu: 11 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Stavropoulou et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Munasarjasyöpä on yksi korkeimmista kuolleisuus mitoitettu syöpäsairauksia , näkökohta johtuu pääasiassa pitkälle diagnoosi. Vaikka uudet altistavia geenejä on tunnistettu viime aikoina, tärkeät pelaajat munasarjasyöpä alttius ovat edelleen tunnettuja

BRCA1

ja

BRCA2

geenejä. Kantajia perinyt mutaatioita

BRCA1

ja

BRCA2

geenien kasvot eliniän munasarjasyöpäriski 35-60% (keski-ikä diagnoosin 50 vuotta) ja 12-25% (keski-ikä diagnoosi 60-vuotiaat) vastaavasti, ja myös kohonnut riski munanjohtimen ja vatsakalvon karsinoomien [1] – [3].

BRCA1

ja

BRCA2-

liittyy munasarjojen syöpäsairauksia on selvä kliininen fenotyyppi, joista suurin osa on korkealaatuista vakavien, pitkälle karsinoomien [4], kun taas yleensä ollaan liittyy yleiseen elinajan pitenemiseen [5], [6]. Lisäksi

BRCA1 /2

mutaatio asema, munasarjasyöpä potilas voi olla tärkeä näkökohta suhteen päätöstä kemoterapiaa;

BRCA1 /2

harjoittajat osoittavat suurempaa herkkyyttä platinapohjaisen hoidon [6], [7], sekä poly-ADP-riboosi polymeraasin estäjät [8].

Perinnöllinen munasarjasyöpä voi esiintyä myös yhteydessä Lynch oireyhtymä, joka johtuu perinyt ituradan mutaatioita MMR-geenejä. Kumulatiivinen riski munasarjasyövän MMR mutaation kantajia arvioidaan olevan 10%, kun taas histologisesti nämä kasvaimet ovat sitä endomet- alatyypin useimmissa tapauksissa [9].

Perinnölliset munasarjasyöpä on todennäköisesti aliarvioitu, koska viimeaikaiset tutkimukset highlight uusi alttiusgeenit (

RAD51C, RAD51D, palb2

), joka saattaa altistaa munasarjasyöpä, mutta niiden tarkka yleisyys on edelleen tutkittavana [10] – [13]. Ajan tasalla sekvensointiteknologioihin jotka tarjoavat mahdollisuuden testata massiivisesti useita kohdennettuja geenit on jo sovellettu munasarjasyövän genetiikkaa. Mielenkiintoisin on testi perustuu Broca siru, erittäin herkkä paneeli 21 tuumorisuppressorigeeneille, joka testattiin 360 munasarjasyöpä tapauksia ja onnistuneesti tunnistettu vahingollisia mutaatioita 12 tunnetaan munasarjojen altistavia geenejä, jossa merkittävä osa edustaa

BRCA1

ja

BRCA2

mutaatiot [13].

esiintyvyys

BRCA1

ja

BRCA2

mutaatioita munasarjasyöpää sairastavilla potilailla vaihtelee keskuudessa väestö; melko perusteellinen väestötutkimuksessa Pohjois-Amerikassa osoittaa 13-15% taajuus ituradan

BRCA1 /2

mutaatioita satunnaisia ​​munasarjojen tapauksissa [14], [15]. Esiintyvyys mutaatiot voivat nousta jopa 30-40% populaatioissa kuten Ashkenazi juutalaisia, jossa joukko perustaja mutaatiot ovat ilmeisiä [16].

Vaikka Kreikan väestöstä on ominaista geneettinen heterogeenisyys, laaja 15 vuotisen tutkimus perinnöllinen rinta /munasarjasyöpä on korostanut, että on olemassa 6 toistuvia mutaatioita lukien neljä perustaja (c.5266dupC, p.G1738R, delex20, delex24) osuus 63% kaikista mutaatioista tunnistettu

BRCA1 /2

geenejä ja 73% mutaatioiden tunnistettu

BRCA1

vain [17] – [21]. Tämä kaksisuuntainen hanke keskittyy yleisyydestä

BRCA1

mutaatioista 106 familiaalinen ja 592 satunnaisia ​​kreikkalainen munasarjasyöpää tapauksissa samanaikaiseen korrelaatio kliinis kasvain ominaisuuksia.

Materiaalit ja menetelmät

potilaan Study Group

tutkimus koostui potilaista, joilla epiteelin munasarjasyövän jotka rekrytoitiin eri sairaaloissa ympäri Kreikka yhteistyössä Helleenien Cooperative Oncology Group (HeCOG) vuosien 2000 ja 2012. Vastaavat demografiset, kliinis data oli rekisteröity useimpien palvelukseen potilaista kehyksessä kliinisen palvelun HeCOG-sidoksissa sairaaloissa. Näytteitä 698 potilasta yhteensä, valitaan sen perusteella, diagnoosi munasarjasyövän, analysoitiin mutaatioiden

BRCA1

. 698 potilasta luokiteltiin: (a) familiaalinen tapauksissa: 106 munasarjasyöpä potilaille, joilla on ainakin yksi ensimmäisen asteen sukulainen esittelyyn joko rinta- ja /tai munasarjasyöpä tai syöpäpotilaiden esittelyyn rinta- ja munasarjasyöpä. 53/106 (50%) potilaalla oli sekä rinta- ja munasarjasyövän, joista 29 oli suvussa ja 24, joilla ei ole suvussa. Keski-ikä diagnoosin oli 49 vuotta välillä 24 72 vuotias, ja (b) satunnaisia ​​tapauksia: 592 munasarjasyöpä tapauksissa sisällytettiin perustuu niiden diagnoosi munasarjasyövän vain ja ei ollut raportoitu suvussa. Keski-ikä diagnoosi oli 59,1 vuotta, vaihdellen 17-82 vuotta vanhoja.

Kaikki potilaat olivat allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen muoto sallii niiden käyttöön biologinen materiaali tutkimustarkoituksiin ja tutkimus sairaanhoitaja selitti tarkoitusta tutkia niitä; mahdollisuus lisääntynyt munasarjasyövän riski (ja mahdollisesti muiden syöpien) in perheenjäsenet selitettiin yksityiskohtaisesti. Potilaat lahjoitti 10 millilitraa verta geneettistä analyysiä sekä täytti kyselylomakkeen, jossa yksityiskohtaisia ​​tietoja muista syövistä perheenjäseniä. Tapauksissa, joissa mutaatio on tunnistettu, diagnosointiin ja suvussa vahvistettiin ja erottelun analyysi suoritettiin. Lisäksi perhe sukulaiset mutaation kantajia ilmoitettiin erikoistunut neuvonta istuntoihin ja jos suostunut geneettinen analyysi, ne testattiin tietyn mutaation. Histologia raportti, jossa saatavilla, tarjosi peräisin sairaalan, josta tietoa kasvaimen tyyppi, lajittelu- ja lavastus uutettiin. Tutkimuksen hyväksyi bioetiikan komiteat IRB on Papageorgiou sairaalan Thessalonikin ja NCSR ”Demokritosin”.

Mutaatioanalyysi

Yhteensä genomista DNA eristettiin ääreisveren lymfosyyteistä jälkeen suola uuttomenetelmä . DNA kvantitointiin arvioitiin UV- absorbanssilla käyttäen Nanodrop ™ ND-1000 spektrofotometrillä (Thermo Fisher Scientific, MA, USA).

BRCA1

(NM_007294.3) mutaatio seulonta perustui asujaimisto- erityinen hierarkkinen protokollan kuvattu aiemmin (18), jonka tavoitteena on vähentää aikaa ja kustannuksia mukana. Kaksi erilaista koemenettelyn suunniteltiin: For satunnaisia ​​tapauksia, seulonta suoritettiin vain kuusi yleisin

BRCA1

mutaatioita tunnistettiin Kreikan väestöstä. N eksoni 20

BRCA1

geeni (kattaa perustaja mutaatiot: p.G1738R c.5266dupC ja toistuva p.R1751X mutaatio) analysoitiin suoralla sekvensoinnilla, kun taas kolme kreikkalainen perustaja genomista uudelleenjärjestelyihin liittyy eksonit 20 , 23 ja 24 arvioitiin kolme yksittäistä diagnostista PCR [20] (Pertesi ym. valmisteilla). Lisäksi, familiaalinen tapauksissa koko sekvensointi eksonien 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24 (jotka kattavat 70% geenin koodaavan sekvenssin) suoritettiin. Nämä alueet sisältävät kaikki

BRCA1

mutaatiot aikaisemmin tunnistettu Kreikan väestöstä. Kaikki PCR-monistukset suoritettiin Veriti 96-Well Thermal Cycler (Applied Biosystems, Foster City, CA). PCR-tuote puhdistus suoritettiin käyttäen tyhjökäyttöisestä Ultrasuodatus puhdistus järjestelmä, jossa PCR-näytteet siirretään suodattimen levy, jossa on kalvo hartsi, joka säilyttää PCR-tuotteet vapaa ei-yhdistetty nukleotidit ja alukkeet (Macherey-Nagel, Düren, Saksa). Sekvensointireaktiot suoritettiin käyttäen V.3.1 BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA) ja PCR-tuotteet ajettiin elektroforeesissa ABI PRISM® 3130xl Genetic Analyzer. Saadut sekvenssit rinnastettiin käyttäen Sequencher® PC-ohjelmisto (Gene Codes, USA), jossa viitataan sekvenssit Genbank (NG_005905.2) ja tutkittiin mutaatioiden läsnäolon suhteen. Kun mutaatio tunnistaminen, joka on riippumaton otettiin verinäyte potilaasta ja mutaatio vahvistettiin kaksisuuntainen sekvensoinnilla. Lisäksi tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen chi-neliö testi.

Real-Time PCR (alleelityypitys Syrjintä) B

alleelityypitys syrjintä on c.5497G A (p.V1833M) muunnos satunnaista kohortti suoritettiin TaqMan® määrityksellä käyttäen Mx3000P ™ Real-Time PCR System (Stratagene, USA) ja analysoitiin käyttäen alleelinen syrjinnän päätepisteen analyysi kerätyistä tiedoista lopussa PCR-prosessin. Kukin reaktio sisälsi alukeparia käytettiin monistamaan 106 bp: n tuote ja kaksi fluoresoivaa koettimet, jotka on merkitty kahdella spektraalisesti erillistä väriaineet, eli FAM (G) ja HEX (A), jolloin genotyypin kaksi mahdollista vaihtoehtoa on yhden nukleotidin polymorfismi ( SNP) kohdan kohde templaattisekvenssiin. KAPA PROBE FAST Universal qPCR Master Mix Kit (KapaBiosystems) käytettiin, joka sisältää kaikki komponentit paitsi alukkeita ja koettimia. ROX viite väriaine lisättiin lisää kussakin reaktioseoksessa. PCR-monistus suoritettiin 20 ul: reaktiossa, jossa käytettiin 50 ng genomista DNA: ta, ja nopeasti 2-vaiheen pyöräily protokollaa seuraavin ehdoin: entsyymiaktivaatiojärjestelmän 95 ° C: ssa 3 minuutin ajan, ja 40 sykliä denaturointi 95 ° C: ssa 3 s ja hehkutus /pidennys 60 ° C: ssa 15 sekunnin ajan. Post-run-analyysillä määritettiin joko normaalin homozygoottisia (näytteitä, joilla molemmat alleelit normaali) tai heterotsygoottinen (näytteitä, joilla normaali alleeli sekä

BRCA1

alleelivariantista c.5497G A). Ct-arvo alleeli-spesifisellä koettimella korostaa läsnäolo tutkittiin SNP. Heterotsygootit varmistettiin suoralla DNA-sekvensoinnilla. Kynnys fluoresenssi (käytetään määrittämään Ct-arvojen) säädettiin lähtötilanteessa korjattu normalisoitu fluoresenssi (DRN). Koetin ja alukesekvensseihin käytetyt ovat saatavissa kirjoittajien pyydettäessä.

Tulokset

106 familiaalinen ja 592 satunnaisia ​​munasarjasyövän tapauksia analysoitiin määrittämään taajuuden kuusi yleisintä mutaatioita

BRCA1

geenin kreikkalaisväestön eli c.5266dupC, p.Gly1738Arg, p.Arg1751X, poistetaan eksonin 20 (c.5256_5277 + 3179del3200), poistaminen eksonin 24 (c.5468-285_5592 + 4019del4429_insCACAG) ja poistamista sekä eksonien 23 ja 24 (g.169527_180579del11052). Ottaen huomioon mutaatio esiintyvyys vain edellä mainittujen kuuden toistuvia mutaatioita, on huomattava ero familiaalinen (25,5%, 27/106) ja satunnaisia ​​tapauksia (4,4%, 26/592) (p-arvo 0,0001). Perinnöllinen tapauksia seulottiin edelleen mutaatioita kaikissa

BRCA1

eksonit jossa mutaatio oli aikaisemmin tunnistettu kreikkalaisväestön (eksonit 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24), lisäämällä mutaatio esiintyvyys tässä ryhmässä 40,6% (43/106). Kaikki mutaatiot löytyi yhdessä lentoyhtiöiden alkamisiällä ja histologia, on esitetty taulukossa 1 familiaalinen tapauksissa ja taulukossa 2 satunnaisia ​​tapauksia. Mielenkiintoista, erittäin harvinainen variantti tuntematon kliinistä merkitystä (VUS),

BRCA1

p.V1833M (rs80357268), todettiin 9 potilaalla (1,3%) ulos 698 yhteensä. Esiintyvyys satunnaista ryhmässä, seulottiin reaaliaikaisia ​​PCR, oli 0,85% (5/592), kun taas 3,7% (4/106) vuonna familiaalinen ryhmässä, seulottiin suoralla sekvensoinnilla eksonin 24 (taulukko 3). Mielenkiintoista, kaikki familiaalinen potilaat, jotka suorittaa tämä erityinen muunnos oli suvussa rinta- ja /tai munasarjasyöpä. Eriytyminen analyysi tehdään yksi perheiden positiivisen osoitti, että p.V1833M variantti yhteistyössä erillisiä sairauden kanssa, mikä viittaa mahdollisesti haitallinen vaikutus (Fig. 1). Laaja ristivalidointi, joka perustuu biokemian ja solu-pohjainen transkription määrityksessä, on BRCT missense varianttien esiin vakavia taitto vika ja heikentynyt vaikutus transkriptio p.V1833M variantin [22]. Niukkuuden vuoksi tämän variantin mikään muu eriytymistä tietoja löytyivät kirjallisuudesta, mutta kaikki käytettävissä

in vitro

ja

in silico

arviointitieto sopia sen luokittelu vahingollisia [23] – [25 ]. Lisäksi, ei ole alleelifrekvensseiltään havaittu dbSNP. Esillä olevassa tutkimuksessa, kantajilla variantin eivät sisälly tuloksemme positiivisina mutaatio, kun tunnemme vakaampi kliinisiä ja toiminnallisia tietoja tarvitaan vahvistamaan patogeenisyyteen.

Pink ympyrät osoittavat naisten munasarjasyövän . Plusmerkki osoittaa variantin läsnäollessa nuolen osoittamaan henkilö, kun taas miinusmerkki osoittaa, ettei variantin. OvCa = munasarjasyöpä.

alkamisiällä jakelun

BRCA1

kantajia verrattuna yhteensä familiaalinen tapauksissa sekä

BRCA1

kantajia verrattuna koko satunnaisia ​​tapauksia on esitetty kuviossa. 2. keskimääräinen ikä puhkeamista vuonna

BRCA1

harjoittajien familiaalinen kohortissa oli 48,5 vuotta, kun taas koko ryhmässä oli 49 vuotta, ja valikoima 24-72 vuotta. Vuonna satunnaista ryhmä, keski-ikä puhkeamista 54,2 vuotta harjoittajille ja 59,1 vuotta kokonaismäärän ryhmä, joiden valikoima 17-82 vuotta. Niistä 106 familiaalinen testatusta potilaasta, 53 ovat kehittäneet sekä rinta- ja munasarjasyöpä (50%). Niistä 29 potilasta, joille kehittyi sekä rinta- ja munasarjasyöpään ja oli suvussa 14/29 (48,3%) kuljetti

BRCA1

mutaatio, kun taas niistä, jotka ei ollut selkeää suvussa 11/24 (45,8%) kuljetti

BRCA1

mutaatio. Kuitenkin, ei ole merkittävää eroa kahden ryhmän välillä (p-arvo 0,8593). Lisäksi, suurin osa familiaalinen (72,6%) ja satunnaista (64,6%) kohortin koostuu vakavasta tyypin munasarjakarsinoomissa. Korrelaatio harjoittajien ja koko ryhmää sekä familiaalinen ja satunnaisia ​​tapauksia osoitti, että mukaisesti muissa tutkimuksissa useimpien

BRCA1

kantajia olivat vakavien tyyppi ja ei ole tilastollisesti merkittävää eroa kahden ryhmän välillä (p arvo 0,1022). Serous histologia esitetään 78,8%: n familiaalinen

BRCA1

harjoittajat (taulukko 4) ja 61,5%: n

BRCA1

harjoittajien satunnaista kohortin (taulukko 5).

A) ikä puhkeamista jakamisesta yhteensä 106 familiaalinen munasarjasyöpäpotilaalle ja 41 potilasta, joilla on

BRCA1

mutaatio. B) alkamisiällä jakautumisen 492/592 satunnaista potilaiden ja 27/27 potilaalla on

BRCA1

mutaatio.

Keskustelu

tässä tutkimuksessa olemme laatineet esiintyvyys

BRCA1

mutaatioiden ryhmä 698 Kreikan munasarjasyöpä potilaille, 106 joista familiaalinen tapauksissa ja 592 ilmeisesti satunnaista. Havaitsimme 70 patogeenisiä mutaatioita kaikki (10%), 43, familiaalinen kohortissa (40,6%) ja 27 satunnaista kohortissa (4,6%). Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus Kreikan väestöstä. Useat samanlaiset tutkimukset muissa populaatioissa on julkaistu, jolloin esiintyvyys

BRCA1

mutaatioita munasarjasyöpää sairastavilla potilailla 8-11%. Vaihtelu voi johtua useista syistä, lähinnä kokeellista suunnittelua ja väestön eriasteisia geneettinen heterogeenisyys. Kanadalainen tutkimus 1342 munasarjasyövän tapauksia paljastui yhdistetyn mutaatio taajuudella 13,3% sekä

BRCA1

ja

BRCA2,

8% oli

BRCA1

[14]. Toisessa tutkimuksessa 11,5% kaikista munasarjasyövän tapauksissa Kolumbiassa johtuivat yhden

BRCA1

perustaja mutaatio, kun taas 15,6% koko kohortin oli positiivinen mutaatiot joko

BRCA1

tai

BRCA2

[26]. 5,8% populaatiosta-pohjainen sarja munasarjasyövän tapauksia Tanskassa todettiin myös olevan positiivisia

BRCA1 /2

mutaatiota [27]. 209 naiset Tampa Bay alue invasiivisen munasarjasyövän 15,3%: lla oli mutaatioita

BRCA1

tai

BRCA2,

9,5% mikä johtui

BRCA1

mutaatioita [ ,,,0],15]. Samoin tuoreessa Australian tutkimuksessa, 8,8% (88/1001) munasarjasyöpä potilaiden testattu oli

BRCA1

mutaatio [28]. Puolalaisessa tutkimuksessa,

BRCA1

tai

BRCA2

ituradan mutaatioita löydettiin 13,9% peräkkäisen munasarjasyöpä potilasta, 11% oli johtuu

BRCA1

[29] . Ruotsalaisessa tutkimuksessa, 13/161 (8%) potilaista havaittiin kuljettamaan

BRCA1

tai

BRCA2

mutaatio, jossa 12/13 tapauksia on

BRCA1

positiivisia [30].

Lopuksi kaksi edelläkävijä tutkimukset käyttäen seuraavan sukupolven sekvensointitekniikoilla [13], [31] raportoitu 18% esiintyvyys

BRCA1 BRCA2

(11,3% for

BRCA1

) mutaatioita munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, kun taas Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network raportoitu 14% (8,5% for

BRCA1

) [32] .

taajuus 10%

BRCA1

mutaatioita löydetty tässä tutkimuksessa kaikilla potilailla seulotaan riippumatta suvussa, on yhdenmukainen aiempien havaintojen muulla väestöllä. Koska ei koko

BRCA1

geeni seulottiin, tämä prosenttiosuus on todennäköisesti aliarvioi todellisen taajuuden munasarjasyöpä potilaiden väestöstä. Arvioimme, että todellinen taajuus voisi olla jopa 20% suurempi, kuin 85% meidän kohortin (592/698 potilasta) seulonta mukaan vain Kreikan perustaja tai toistuvia mutaatioita, jotka edustavat 73% kaikista

BRCA1

mutaatioita havaittu tässä potilasryhmässä [17] – [21]. Perustuen tähän lukuun, tuemme suositus vähintään

BRCA1

testaus kaikille munasarjasyöpä potilaille riippumatta siitä, suvussa ja ikä diagnoosin.

huomattavan suuri esiintyvyys

BRCA1

mutaatiot meidän familiaalinen potilasryhmässä (40,6%) asettaa potilaista tähän luokkaan (henkilökohtainen historia munasarjasyöpä ja ainakin yhden perheenjäsenen kanssa rinta ja /tai munasarjasyöpä, mukaan lukien henkilökohtaiset ollut rintasyöpä) in korkean riskin asetus, mikä seulonta

BRCA1

mutaatioita pakollista. Aiemmat tutkimukset ovat yhdenmukaisia ​​tämän havainnon ja suosituksen, raportointi

BRCA1

mutaation esiintyvyys perinnöllinen munasarjasyöpää sairastavilla potilailla 24-66% [33]. Mukaisesti muihin tutkimuksiin, ikä taudin puhkeamista ei sisällytetty meidän kriteerit valinnassa familiaalinen munasarjasyöpä potilaille. Walsh

et al.

[13] ovat osoittaneet, että 35% kantajia altistava alleeli munasarjasyöpä ovat yli 60-vuotiaita diagnoosin.

Tämä tutkimus osoitti myös, että yleisin fenotyyppiä

BRCA1

-associated munasarjakarsinoomat on korkealaatuinen serous histologia ja pitkälle tauti. Muut histologisia tyyppejä havaittiin myös

BRCA1

kantajia, toiseksi yleisin ollessa endomet- tyyppi, mutta oli myös selvää solu, adenokarsinoomat, erilaistumaton karsinooma ja muita (taulukot 4,5). Viimeaikaiset histopatologisia tutkimuksia alkuvaiheessa vaurioita munasarjasyövän

BRCA1

tai

BRCA2

harjoittajat ovat ehdottaneet, että ensisijainen alkuperä korkealaatuisesta serous munasarjasyöpä on munanjohtimeen, syytetään molemmat geenit keskeisiksi pelaajat fallopian eriyttäminen [34] – [39]. Tutkimuksessamme 61,5%: n

BRCA1

kantajia satunnaisia ​​tapauksia ja 78,8%: n familiaalinen tapauksista oli serous histologian. Lisätutkimukset histologia munasarjasyöpä alatyyppejä ja molekyylitason tapahtumia, jotka ohjaavat taudin alkamisen ja etenemisen vakavien syöpiä perusteltua useat tutkimusryhmät.

Nykyään geneettinen testaus tarjotaan pääasiassa potilailla, joilla on alkava rintojen /munasarjasyöpä ( 45 vuotta) tai suvussa on läsnä, ja se tarkoittaa ensisijaisesti analyysi

BRCA1

ja

BRCA2

geenejä. Kliiniset interventiostrategioita tarjotaan kantajien kanssa, jotka vähentävät merkittävästi munasarjasyövän riskiä [33]. Tehokkain ennaltaehkäisevä toimenpide tänään munasarjojen ja munanjohtimen syöpä, on salpingo munasarjan poisto mukaan 40 vuotta ja niiden päätyttyä lapsen laakeri. Valitettavasti munasarjasyöpä valvonta ei ole vielä osoittautunut tehokkaaksi [40].

Tutkimuksessamme 48,3% familiaalinen potilaista rinta- /munasarjasyöpä joka kuljettaa

BRCA1

mutaatio on suvussa . Lisäksi 45,8% rinta- /munasarjasyöpä potilaille, joilla on perinnöllinen

BRCA1

ja

BRCA2

mutaatiot ei ole selvä suvussa johtuen pieni perhe rakenne, hallitseva miehillä perheen ja /tai isän perintönä, hyväksyminen tai ei-biologinen isä.

BRCA1

ja

BRCA2

mutaation kantajia näiden perheet ovat samalla riskitasolla rinta- ja munasarjasyövän naiset korkean esiintyvyyden perheitä. Tällä hetkellä naisten perheissä harvoin käyttää geneettisiä palveluja. Ei ole mitään merkittävää eroa prosentteina

BRCA1

mutaation kantajia potilailla, joilla on rinta- /munasarjasyöpä ja ilman suvussa. Tätä tukee edelleen mitä on korostettu kaikkien viime mutaatio yleisyystutkimuksia, kuten nykyinen, että kaikki naiset, joilla munasarjojen, munanjohtimen tai vatsakalvon syöpä tulisi soveltaa kattavia geenitestien, iästä tai suvussa. Kuitenkin seulonta strategia on käyttää tähän asti, testaamalla yksi geeni kerrallaan on kallista, työlästä ja aikaa vievää. Analysointi ensin yleisimmin mutatoitunut alueita kunkin populaation, tarjoaa asujaimisto- erityinen, kustannustehokas tapa testaamiseksi perinnöllinen rinta /munasarjasyöpä potilasta mutaatioita altistavia geenejä. Tutkimus tarjoaa nopean protokollan testausta varten kaikille munasarjasyöpä potilaat Kreikassa mutaatioita

BRCA1

geeni. Massiivisesti rinnakkaisen sekvensointi on nyt käytetty, jotta sekvensoida monien geenien samanaikaisesti edullisia.

Nyt ilmi, että enemmän munasarjasyöpä potilaiden kantaa syöpään altistava mutaatiot ja enemmän geenejä kuin aikaisemmin arvostettu. Uusimmat tutkimukset, seuraavan sukupolven sekvensointi teknologia on tunnistettu yli 12 matalan ja keskitason penetrance uusia alttiusgeenit jotka saattavat altistaa munasarjasyöpä, mutta niiden tarkka yleisyys on edelleen tutkittavana [13]. Siten perinnöllinen rinta /munasarjasyöpä on geneettisesti hyvin heterogeeninen suhteen sekä geenipaikkojen ja alleelien mukana.

Lisäksi vaikka mutaatiot syövän altistavia geenejä on myös useita muita molekyyli- poikkeamia, jotka aiheuttavat munasarjasyövän. On tärkeää tunnistaa nämä poikkeamia, koska ne johtavat kehittää uusia terapeuttisia strategioita. Cancer Genome Atlas hanke on analysoitu 489 korkealaatuista serous munasarjan adenokarsinooman varten genomista ja epigenomic muutokset [32] ja tunnistettu kolme microRNA alatyyppiä, neljä promoottori metylaatio alatyyppiä, neljä munasarjasyöpä transkription alatyyppiä, ja transkriptionaalisen allekirjoitus liittyy selviytymisen kesto. Toisin kuin muut histologisia tyyppejä munasarjasyövän, 96% korkealaatuisesta vakavien (HGS) -OvCa näytteissä TP53 mutaatioita johtavat FOXM1 yli-ilmentymisen ja 22% kasvaimista ollut ituradan tai somaattiset mutaatiot

BRCA1

ja

BRCA2.

Tämä tutkimus osoitti myös, että

BRCA1

ja

BRCA2

mutaatioita ollut myönteinen vaikutus eloonjäämiseen, kun BRCA1 epigeneettiseltä vaiennetaan tapauksissa huonompi tuloksia.

tunnistaminen yksilöiden mutaatiot rinta /munasarjasyöpä alttiusgeenit on kliinisesti tärkeää kuin

BRCA1 /2

harjoittajien on osoitettu kasvaneen herkkyyden uusi poly-ADP-riboosin (PARP) estäjät [41], [42] . On toivottavaa, että tämä uusi hoito hyödyttää sekä familiaalinen ja satunnaisia ​​munasarja- tai rintojen kasvaimia, joista puuttuu

BRCA1 /2

ilme. Lisäksi

BRCA1 /2

harjoittajat ovat myös herkempiä platinaa kemoterapiaan [43], [44]. Useat tutkimukset ovat myös osoittaneet parantunut eloonjääminen tulosten harjoittajat vs. ei-kantajia [5], [45], [46].

Kanssa etukäteen ja nopeutta mutaation havaitsemisen strategioita nykyään, on odotettavissa, että enemmän munasarjasyöpä tapauksissa välttää, koska perinnöllinen syöpien tunnistetaan ennen taudin puhkeamista ja ehkäisevät toimenpiteet olisivat työssä.

Kiitokset

Olemme kiitollisuudenvelassa potilaille ja heidän perheilleen. Haluamme kiittää Ms Maria Malliota, Research Associate, (Department of Medical Syöpätautien ”Papageorgiou” sairaala, Thessalonikin Aristoteles-yliopiston School of Medicine, Thessaloniki, Makedonia, Kreikka) hänen apua verinäytteen keruu, Ms Eneida Jaupaj hänen apua DNA: n uuttaminen. Kiitämme myös Ms Zoi Alexopoulou ja herra George Kouvatseas tekemiseen tilastollisen analyysin.