Krooninen sairaus

tiivistelmä

Eturauhassyöpä (PC) on useimmin diagnosoitu syöpä miehillä. Hankinta kastraation-resistenttejä (CR) fenotyyppi liittyy signaloinnin aktivaatioon teille, joita välittävät kasvutekijät. TGFp 1 ja sen reseptorit ovat tärkeä rooli syövän etenemiseen, on pro-apoptoottisen funktion moduloitu ilmentymistä

TGFBR2

. Yksittäinen nukleotidin polymorfismi -875 G A

TGFBR2

geeni on kuvattu, jotka voivat vaikuttaa ekspressiotasot reseptorin. Tarkoituksenamme oli tutkia mahdollista roolia

TGFBR2-875G

PC riskin ja vastauksena androgeenien puute hoitoa (ADT).

TGFBR2-875G

polymorfismin tutkittiin alleeliset erottelu käyttäen reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio (PCR) in 891 potilailla, joilla on PC ja 874 valvontaa. Seurantatutkimus tutkimus tehtiin arvioimaan vastaus ADT.

TGFBR2

ja

Smad7

mRNA: n ilmentymisen analysoitiin kvantitatiivisen reaaliaikaisen PCR. Huomasimme, että

TGFBR2-875GG

homotsygoottinen potilaat esittää alemman ekspressiotasot

TGFBR2

mRNA (AA /AG: 2

-ΔΔCT = 1,5,

P

= 0,016 ). GG-genotyyppi liittyi myös suuremmat Gleason arvosana (OR = 1,51,

P

= 0,019) ja lisääntynyt riski varhaisen uusiutumisen jälkeen ADT (HR = 1,47,

P

= 0,024). Konkordanssi (c) indeksi analyysi osoitti, että määritelmä profiileja, joka sisältää tietoja kasvainten ominaisuuksiin liittyy geneettistä tietoa esittää lisääntynyt kyky ennustaa riskiä CR kehittämiseen (c-indeksi malli 1: 0,683

vs

malli 2: 0,736

vs

malli 3: 0,746

vs

malli 4: 0,759).

TGFBR2-875G

panos varhaisessa antiandrogeeniriippuvuutta potilailla, johtuen muutoksista mRNA ilmaisun, tukee osallistumista TGFp 1 väylän CRPC. Lisäksi mukaan tuloksemme oletamme mahdolliset hyödyt yhdistyksen geneettisen tiedon malleina CR kehitystä.

Citation: Teixeira AL, Gomes M, Nogueira A Azevedo AS, Assis J, Dias F , et ai. (2013) parantaminen on Ennakoiva malli kastraatio hylkivät Eturauhassyöpä: Toiminnallinen geneettisiä variantteja in TGFp 1 Signaling Pathway modulaatio. PLoS ONE 8 (8): e72419. doi: 10,1371 /journal.pone.0072419

Editor: Ming Tat Ling, Queensland University of Technology, Australia

vastaanotettu: 11 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 10. heinäkuuta 2013 mennessä; Julkaistu: 09 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Teixeira et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat kiittää Liga Portuguesa Contra o Cancro-Centro Regional do Norte (Portugali League Against Cancer) ja Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), tämä projekti osittain sponsoroi rajoittamattoman koulutus apurahan perustutkimuksen molekyyli onkologian alkaen FCT (PTDC /SAU-FCF /71552/2006). ALT on tohtorin tutkinto apurahan pidike FCT (SFRH /BD /47381/2008). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Rui Medeiros, Molecular Oncology Group, Portugali syöpäinstituutti apulaisprofessori, ICBAS, Instituto Ciencias Biomédicas Abel Salazar (Porton yliopisto). Koska PLoS One toimitusneuvosto jäsen, tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PC) on merkittävä julkinen terveysongelma, joka vaikuttaa miespuolisesta väestöstä. Keuhkosyövän jälkeen, PC on useimmin diagnosoitu syöpä miehillä, viidennessä kuolinsyy syöpä maailmanlaajuisesti, ja lähes kolme neljäsosaa rekisteröidyn tapauksista esiintyy kehittyneissä maissa [1]. Syyt PC yhä puutteellisia ja monet geenituotteet osoittavat vapautuneilla toimintojen aikana syövän etenemisen. Diagnoosin, potilailla, joilla on alkuvaiheissa tauti usein toimitetaan eturauhasen, ulkoisen säteilyn ja /tai brakyhoito, joka poistaa tai tuhoaa tuumorisoluja, jotka rajoittuvat eturauhanen [2]. Huolimatta viime aikoina kehitys varhaiseen toteamiseen lokalisoitu PC kasvaimia, on vain vähän tehokasta hoitoa potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ja /tai metastaattinen sairaus. Potilailla diagnosoitiin myöhemmissä vaiheissa parhaillaan toimitetaan androgeenien puute hoitoa (ADT) johtuen androgeenireseptorin riippuvuus eturauhasen solujen jatkuvaa kasvua ja selviytymistä. Kuitenkin todettiin, että useimmilla potilailla vaikutukset tämän hoidon kestävät yleensä 18-24 kuukautta, jonka jälkeen potilaille kehittyy vastustuskykyä hormonihoidon ja kehittää kastraatio kestävä eturauhassyöpä (CRPC) [3]. Valitettavasti CRPC hoito on rajoitettu, tehoton ja molekyylitason mekanismeja sen fenotyypin etenemistä ei ymmärretä hyvin. CRPC on aina tappava kunnossa, mikä usein metastasize ja liittyy merkittävä morbility ja kuolleisuutta [4].

Eturauhasen solut vaativat androgeenien solun mikroympäristön lisääntymään ja erilaistumaan. Kuitenkin, PC etenemistä ja hankinta kastraation-resistenttejä (CR) fenotyyppien on yhdistetty aktivointi muiden signalointireittien välittävät kasvutekijät, jotka moduloivat tasapaino solun kasvun ja apoptoosin.

TGFp 1 ja sen reseptorit ovat keskeisiä komponentteja TGFp signalointireitin, joka on tärkeä rooli syövän synnyssä ja syövän etenemiseen. Signaali transduktio aloittaa kanssa TGFp 1 aktivointi, niin TGFp 1 sitoutuu tyypin II reseptori (TGFpRII), joka sitten fosforyloi tyypin I reseptori (TGFβRI), ja aktivoi sen kinaasi. Fosforyloituu TGFβRI vuorostaan ​​fosforyloi alavirran elementit signalointireitin. Kuitenkin estävä Smad7 on kyky sitoutua TGFβRI ja vaimentavat tehokkaasti reitin aktivointi [5].

In vitro

tutkimukset ovat osoittaneet, että PC-soluissa TGFp 1 signalointireitin on joitakin puutteita ja palauttaminen tämän reitin voi estää kasvaimen kasvua estämällä solujen proliferaatiota [6,7]. Alennettu

TGFBR2

ekspressiotasoja korreloivat lyhyempi eloonjäämisaste paksusuolensyöpä potilaiden, samoin alennettu ilmentyminen koreseptorissa betaglycan rinta- ja PC potilaat [8,9]. Korkea ekspressiotasot

TGFBR2

voi välittää pro-apoptoottisen toiminnon TGFp 1-signalointireitin ja sen menetys edistää invaasion ja pahanlaatuisiksi [10,11].

Muutokset

TGFBR2

tasossa, jossa vaikutus koealuerahastoon β1-signalointireitin, saattaa olla mukana PC kehitys /etenemiseen. A T Siirtymä on -875 promoottori asentoa

TGFBR2

geeni raportoitu ja se voi parantaa transkription aktiivisuutta normaaleissa epiteelisoluissa ja saattaa lisätä ilmaus

TGFBR2

geeni [12]. Geneettisiä variantteja, jotka moduloivat

TGFBR2

ilme, voi olla vaikutusta PC kehitykseen ja ennustetta. Tämä tutkimus on ensimmäinen arvioida merkitystä

TGFBR2-875G

(rs3087465) toiminnallinen polymorfismi CRPC potilailla.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

tutkimus suoritettiin periaatteiden mukaisesti Helsingin julistuksen. Tutkimuksen hyväksyi paikallinen eettinen komitea on Portugalin syöpäinstituutti Porton (Portugali). Kaikki yksilöt allekirjoittaneet kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen osallistua tutkimukseen.

Tutkimus Väestö

Tämä tapaus-control tutkimus suoritettiin 891 potilaalla, joiden keski-ikä oli 66,2 (7,7), jossa histopatologisesti diagnosoitu PC Portugalin syöpäinstituutti Porton (Portugali). Potilaiden tauti vaiheessa jakelun aikaan diagnoosi oli seuraava: 53,2% esittelyyn paikallinen tauti (T1-T2b), 32,7%: lla oli paikallisesti edennyt sairaus (T3-T4), ja 14,2%: lla oli etäpesäkkeitä (N

+ ja /tai M

+). Kumulatiivisesti seurantaan tutkimuksessa (n = 428) jossa arvioitiin vastaus ADT. Tyypit hormonihoidon olivat seuraavat: anti-androgeenit ja luteinisoivan hormonereleasing hormonin agonistit (aLHRH) yhdistelmähoito (64,2%), aLHRH yksinään (5,4%), ja anti-androgeenien yksinään (30,4%). Hormoni vastus arvioitiin kautta PSA toistumisen, joka määriteltiin kahtena peräkkäisenä keskittyy yhä PSA-arvot yli 1,0 ng ml

-1 ja poikkea yli 0,2 ng ml

-1 [13]. Mediaani seuranta-aika oli 51 kuukautta.

Miesten yli 40-vuotiaita, ilman tunnetun historian syöpä rekrytoitiin Portugalin syöpäinstituutti Porton keskuksen verenluovutuspäivä Bank ja mukana kontrolliryhmässä ( n = 874), joiden keski-ikä oli 44,2 (13,7). Ääreislaskimoiden verinäytteitä (8 ml) kerättiin kultakin koehenkilö tutkimukseen.

TGFBR2 -875G polymorfismi (rs3087465) genotyypityksen

Kun DNA: n eristämiseksi käyttäen QIAamp DNA Mini Kit ( Qiagen

®) mukaan valmistajan protokollaa,

TGFBR2-875G

polymorfismi (rs3087465) analysoitiin alleeliset erottelu käyttäen 7300 reaaliaikaisia ​​PCR System (Applied Biosystems

®). Reaktio perustuu 5′-nukleaasin PCR-määritys käyttäen TaqMan-määritys, joka sisältää kaksi alleelispesifisen TaqMan

®MGB koettimia (Applied Biosystems

®), joka sisältää erilliset fluoresoivia väriaineita ja PCR-alukeparia havaitsemaan erityiset

TGFBR2-875 G

yhden emäksen monimuotoisuus (SNP). Reaaliaikainen PCR suoritettiin käyttäen 6 ui reaktioseosta, joka sisälsi 1 x Master Mix (Applied Biosystems

®), jossa on 1x koettimet (TaqMan

®assay C__27491740_10, Applied Biosystems

®) ja 20 ng DNA-näyte. Terminen olosuhteet olivat 95

° C 10 minuutin ajan DNA-polymeraasin aktivoitumisen, jota seurasi 45 PCR-sykliä 92

° C: ssa 15 sekunnin ajan ja 60

° C: ssa 1 minuutti. Laadunvalvonta menettelyt toteutetaan genotyypin analyysit sisältyvät kaksinkertainen näytteenotto 10% näytteistä arvioida luotettavuus ja käytön negatiiviset kontrollit vaiheeseen-pois vääriä positiivisia. Kaksi tekijää saatu tuloksia itsenäisesti, ja epäselvä tulokset analysoitiin uudelleen.

geeniekspressioprofilointi

TGFBR2

ja

Smad7

mRNA ekspressiotasoja analysoitiin kvantitatiivisella reaaliaikaisella PCR: llä. Sen jälkeen

TGFBR2-875G

genotyypityksen, 33 potilasta valittiin satunnaisesti hoidettavien joukossa toimitettu ADT, ja solun kokonais-RNA eristettiin. Aluksi, RNA eristettiin TriPure reagenssia (Roche

®Applied Science), ja sen jälkeen erottamalla RNA osa, näytteet puhdistettiin käyttäen kaupallista pakkausta GeneJET ™ RNA Purification Kit (Fermentas

®). RNA-näytteet käytettiin sitten malleja cDNA-synteesiä varten, käyttäen High Capacity RNA-to-cDNA Kit (Applied Biosystems

®). Lopuksi reaktiot suoritettiin StepOne

TMOne qPCR kone, joka sisälsi 1 x Master Mix (Applied Biosystems

®), jossa on 1x koettimet (TaqMan

®Gene Expression määrityksissä Hs00234253_m1 ja Hs00998193_m1, Applied Biosystems

®), cDNA näyte, ja ihmisen GUSB (Beta glukuronidaasi) endogeeninen kontrolli (Applied Biosystems

®) käytettiin normalisoimaan tuloksia, jotka koskevat kahta biomarkkerit, koska se esittää jatkuvasti ekspressiotason. Tietojen analysointi suoritettiin käyttäen StepOne Software v 2.2 (Applied Biosystems

®) samoilla lähtötilanteen ja kynnys asettaa kullekin levylle, jotta saadaan aikaan kynnyssyklistä (

Ct

) arvot kaikille geenejä kussakin näytteessä. MRNA kvantifiointi suoritettiin kolminkertaisena ja tulokset varmistettiin kahden riippumattoman tutkijat.

Tilastollinen

Tietojen analysointi suoritettiin tietokoneohjelmisto IBM®SPSS

®Statistics for Windows ( versio 20.0). Kertoimet suhde (OR) ja sen 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin mittauksen yhdistyksen välillä

TGFBR2-875G

genotyypit ja PC riski. Hardyn-Weinberg tasapaino oli testattu Pearson chi-neliö analyysi verrata havaittu vs. odotettu genotyyppi taajuudet. Coxin suhteellisen riskin malliin käytettiin analysoimaan aika TT (määräytyy aikaväli alusta ADT kunnes CR tai viimeisen kliinisen käynti), kun otetaan huomioon kovariantteja, kasvain vaiheessa (kliinisesti lokalisoitu

versus

paikallisesti edennyt

versus

etäispesäkkeitä, European Association of Urology (EAU) suuntaviivat [14]), Gleason Score (≥8), ja PSA-arvot diagnoosin. Coxin regressiomalleja käytettiin säätämään mahdollisten sekoitin. 2

-ΔΔCt menetelmän yhdessä Studentin t-testiä käytettiin sen arvioimiseksi mitään tilastollisia eroja normalisoitu ilmaus

TGFBR2

ja

Smad7

mRNA tässä tutkitaan, eri

TGFBR2-875 G

genotyypit. Konkordanssi (c) indeksiä käytettiin vertaamaan ennustava kyky yhdistyksen tunnettu ennustetekijöitä muuttujiin

TGFBR2-875 GG

genotyyppi, jossa c 0,5 harkitaan hyvän ennusteen kyky [15] .

tulokset

TGFBR2-875G

polymorfismi genotyypin jakelun potilaiden ja verrokkien on kuvattu taulukossa 1. taajuudet AA /AG ja GG genotyypit olivat, vastaavasti 0,37 ja 0,63 PC potilaille ja 0,38 ja 0,62 kontrolliryhmän. Havaittu

versus

odotettavissa genotyypin taajuudet laskettiin, eikä poikkeama Hardy-Weinberg tasapaino havaittiin (PC ryhmä,

P

= 0,877, kontrolliryhmä,

P

= 0,328 ). Havaitsimme tilastollista Merkitsevä yhteys

TGFBR2-875G

polymorfismi ja PC riski (OR = 1,05; 95% IC: 0,87-1,28;

P

= 0,645) (taulukko 1) .

PC ryhmä

kontrolliryhmä

TAI

95% CI

P

TGFBR2-875

G

AA34 (0,04) 46 (0,05) AG295 (0,33) 287 (0,33) 1.390.87-2.240.210GG562 (0,63) 541 (0,62) 1.410.89-2.340.179AA /AG329 (0,37) 333 (0,38) GG562 (0,63) 541 (0,62) 1.050.87-1.280.645Table 1.

TGFBR2-875G

polymorfismia liittyviä kerroinsuhde PC ja genotyypin taajuuksia potilaiden ja verrokkien.

PC, Eturauhassyöpä; OR, odds ratio; 95% CI, 95%: n luottamusväli CSV Lataa CSV

sisällä potilasryhmässä

TGFBR2-875GG

genotyyppi liittyi korkeampi Gleason laadut (≥8) (OR = 1,51, 95% CI: 1,07-2,16,

P

= 0,019). Lisäksi vaikka yhdistys ei ollut tilastollisesti merkitsevä, oli suuntaus kohteena on yliedustus GG genotyypin CR ryhmässä verrattuna yksilöiden ilman CR (OR = 1,41; 95% CI: 0,95-2,08;

P

= 0,084) (taulukko 2).

Gleason

TAI

95% CI

P

TGFBR2-875

G

8

≥8

AA /AG274 (0,39) 55 (0,30) GG431 (0,61 ) 131 (0,70) 1.511.07-2.160.019Stage

TGFBR2-875

G

Lokalisoitu (T1-T2 vaiheet) Advanced (T3- T4, N ja M +) AA /AG162 (0,39) 166 (0,35) GG252 (0,61) 310 (0,65) 1.200.91-1.580.189Hormone vastus

TGFBR2-875

G

NoYesAA /AG133 (0,40) 55 (0,32) GG196 (0,60) 114 (0,68) 1.410.95-2.080.084Table 2. Aggressiivinen fenotyyppi psoriaasioireet

TGFBR2-875G

polymorfismi.

OR, odds ratio; 95% CI, 95%: n luottamusväli; univariate analyysi CSV Lataa CSV

Mitä tulee aika CR alkamisen jälkeen ADT, havaitsimme, että

TGFBR2-875G

polymorfismi oli yhteydessä CR- vapaa elinaika. Havaitsimme merkittävästi vähentää time-to-CR in

TGFBR2-875GG

homotsygoottisia verrattuna AA /AG genotyypit harjoittajat (86,7

versus

+102,4kuukausi) (log rank testi,

P

= 0,032). Lisäksi Coxin monimuuttuja regressiomallin avulla kasvain vaiheessa Gleason≥ 8, ja PSA tasoilla diagnoosia covariants, osoitettiin suurempi riski aikaisemmin uusiutumisen

TGFBR2-875GG

PC potilaista ADT (vaarojen suhde- HR = 1,47 , 95% CI: 1,05-2,05,

P

= 0,024) (kuvio 1).

Hazard ration avulla kasvain vaiheessa (kliinisesti lokalisoitu

vs

paikallisesti edennyt

vs

etäispesäkkeitä, EAU suuntaviivat), Gleason≥ 8, ja PSA tasoilla diagnoosia covariants.

konkordanssi (c) indeksiä käytettiin vertaamaan ennustava kyky eri prognoosi- liittyvät muuttujat CR kehitys; ennustearvo oli arvioitu Harrell’in konkordanssin indeksit, jossa c-indeksi 1 tarkoittaa täysin yhtäpitäviä [15]. Kasvain vaihe on tunnettu ennustetekijä syövän etenemisen. Tutkimuksessamme ennustearvo yhdistetyn kasvaimen vaiheen (Paikallinen

vs

kehittyneet) ja CR kehitys oli 0,683 (malli 1). Tämä ennustearvo nousi 0,736 lisäämällä muita muuttujia ennustavan mallin kuten PSA ≥ 20 ng.mL

-1 diagnoosin ja Gleason ≥8 (malli 2). Lopuksi, tämä ennustava kyky lisätä lisäämällä geneettistä tietoa

TGFBR2-875G

polymorfismi, mikä parantaa ennustuksen 6,3% ja 1,0% verrattuna mallin 1 ja malli 2, vastaavasti (c -indeksi 0,746) (Malli 3, taulukko 3). Lisäksi ennustava arvo nousi 0,759 harkitsee covariants kasvain Stage (lokalisoitu

vs

paikallisesti edennyt

vs

etäispesäkkeitä, EAU), PSA ≥ 20 ng.mL

-1 diagnoosin , Gleason ≥8,

TGFBR2-875GG

genotyypin (Malli 4, taulukko 3).

HR

95% CI

P

c

indeksi

Malli 10.683Combined Kasvaimen Stage (Paikallinen

vs

kehittynyt) 3.892.67-5.65 0.001Model 20,736 Yhdistetty Kasvaimen vaiheessa (Paikallinen

vs

kehittynyt) 2.611.72-3.95 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL

-1 diagnosis1.471.06-2.030.020 Gleason ≥81.901.40-2.62 0.001Model 30,746 Yhdistetty Kasvaimen Stage (Paikallinen

vs

kehittynyt) 2.701.77-4.12 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL

-1 diagnosis1.531.10-2.120.012 Gleason ≥81.831.32-2.54 0,001

TGFBR2-875GG

genotype1 .390.99-1.940.058Model 40,759 Kasvaimen Stage (lokalisoitu

vs

paikallisesti edennyt

vs

etäispesäkkeitä, EAU) 2.281.78-2.91 0,001 PSA ≥ 20 ng.mL

– 1 at diagnosis1.230.87-1.750.246 Gleason ≥81.641.18-2.290.004

TGFBR2-875GG

genotype1.441.03-2.020.033Table 3. malleina kastraation-resistenssin kehitys jälkeen androgeenien puute hoitoa.

HR, riskisuhde; 95% CI, 95%: n luottamusväli CSV Lataa CSV

Mitä

TGFBR2

mRNA ilmaisun mukaan

TGFBR2-875G

polymorfismi, havaitsimme eroja mRNA ilmaisun GG homotsygoottisia harjoittajat verrattuna AA /AG genotyypit harjoittajille. AA /AG-genotyyppi harjoittajat esittää 1,5-kertainen nousu ekspressiotasot

TGFBR2

mRNA kuin GG homotsygoottinen (2

-ΔΔCT = 1,5,

P

= 0,016) (Kuva 2a ). Koskee

Smad7

mRNA ilmaisun, huomasimme mitään eroja mRNA-ilmentymisen tasojen

TGFBR2-875GG

homotsygoottisia ja

TGFBR2-875AA /AG

genotyypin kantajia (

P

= 0,906) (kuvio 2b).

Tilastoeroja

TGFBR2

ja

Smad7

mRNA-tasot arvioitiin Studentin t-testi.

keskustelu

Worldwide, PC on yleisin maligniteetti miehillä. Eturauhassyöpä on monimutkainen, monitekijäinen ja heterogeeninen sairaus. Parempi ymmärrys mekanismeja tämän taudin voi edistää varhaista diagnoosia ja uusien terapeuttisten kohteiden lisätä selviytymisen ja parantaa potilaiden elämää. PC eteneminen CR on liittynyt soluun epäherkkyys antiproliferatiivisia signaaleja ja seurauksena häiriöitä tasapainon solun kasvu ja apoptoosin. CRPC on aina tappava kunnossa, kemoterapiaa ainoana hoitovaihtoehto vain lievittävä etuja [16,17]. Siksi on tärkeää ymmärtää mekanismeja CR etenemistä.

Tässä tutkimuksessa kuvaamme, että toiminnallinen

TGFBR2

polymorfismi vaikuttaa kehityksen CRPC. Tuloksemme viittaavat siihen, että pienet muutokset

TGFBR2

ekspressiotasoja, koska toiminnallinen SNP, voi edistää epätasapainon että TGFp 1-signalointireitin aktivaatio ja siten suurempi riski aikaisemmalle resistenssin kehittymistä ADT.

TGFp 1 signalointireitistä välittää kasvua, pääasiallisesti estämällä solusyklin etenemisen kautta G1-pidätystä, tukahduttamalla

c-myc

, ja stimuloiva sykliiniriippuvainen kinaasien estäjien p21

WAF1 ja p15

Ink4b, mutta myös indusoimalla apoptoosin kautta induktion DAP-kinaasin ja muiden [18]. Useat tutkimukset osoittivat, että TGFp 1 signalointi komponentteja, kuten TGFpRII, usein menetetään ihmisen syövässä [5]. Vuonna tietokoneeseen, TGFp 1 on usein säädelty ja menetys TGFβRI ja RII on havaittu. Is on arveltu, että

TGFBR2

tukahduttaminen on vastuussa suurimmasta osasta kasvaimeen liittyvän TGFp 1 vastus havaittu

in vivo

[19]. Tutkimukset suoritettiin Rojas ja työtoverit osoittivat, että

TGFBR2

ekspressiotasoja voidaan säädellä voimakkuutta aktivoitumisen Smad ja ei-Smad signalointireittien [10]. Inaktivointi

TGFBR2

geeni hiiren fibroblasteissa on liittynyt eturauhasen intraepiteliaalisten neoplasia ja invasiivinen okasolusyöpä forestomach kehitystä, ja tämä muutos voi myös edistää kasvua ja invaasiota yhteistyön siirrettyjen rintasyöpäsolujen [20,21 ]. Lisäksi potilailla, joilla on vialliset TGFpRII esittää merkittävästi enemmän paksusuolen polyypit ja esineoplastiset vaurioita kuin potilailla, joilla on normaali TGFpRII [22]. Lu ja työtoverit, raportissa, että ilmaus TGFpRII merkittävästi vähentynyt, kun he havaitsivat normaalia kudosta, kudoksen vieressä syövän ja mahasyövän [23].

Varhaiset raportit osoittavat, että useimmat PC tullut vastustuskykyisiä antiproliferatiivisia vaikutukset TGFp 1 ilman määriteltyjä mutaatioita tai deleetioita jäsenet Smad signalointireitin [24]. Viime aikoina Rojas ja työtoverit osoittivat, että

TGFBR2

ekspressiotasot voivat vaikuttaa kykyyn TGFp 1 aiheuttaa p21 ja apoptoosin V-400 peräsuolen syövän solulinja [10]. Lisäksi syöpiä, jotka eivät osoita mutaatioita missään TGFp 1 signalointikaskadissa jäsentä, näyttää alassäädetty tasot

TGFBR2

, osoittavat kasvaimia synnyttävän potentiaalin TGFp 1 koulutusjakson [25].

PC3 solu linja, joka on CR AR lauseke vähentää TGFp 1 /Smad transkriptionaalisen aktiivisuuden ja kasvun vaikutukset TGFp 1 (ilman DHT), mikä estää kasvun esto ja apoptoosin. Mukaan Bruckheimer ja työtoverit, hoito LNCaP, jotka yli-ilmentävät TGFpRII, jossa TGFp 1 läsnä ollessa DHT, voi parantaa solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin kautta kaspaasi-1 aktivointi ja kohdentamista BCL-2 [26] .

on selvää, että TGFp 1 signalointi vaatii herkkä tasapaino vuorovaikutuksia sisällä solun ja kasvaimen microenvironment. Vapauttaminen

TGFBR2

ekspressiotasot ja estävän

Smad7

voisi vaikuttaa normaalin solun homeostaasin ja vaikuttaa myös syövän etenemiseen. Olemme aiemmin osoittaneet, että muutokset kasvaimen mikroympäristössä voi moduloida PC etenemisen kanssa vaikutus vastauksena ADT [13,27].

Seijo ja työtovereiden havaittu, normaaleissa epiteelisolujen, että A-to-G siirtymän -875 asema parantaa toimintaa TGFpRII, joilla on korkeampi lusiferaasiaktiivisuuden, kun läsnä on A-alleelin [12]. Tuloksemme viittaavat myös siihen, että

TGFBR2-875G

polymorfismi voi vaikuttaa verenkierrossa ekspressiotasot

TGFBR2

PC potilailla. Havaitsimme, että T

GFBR2-875 AG /AA

potilaat harjoittajien aiheuttaa suuremman ilmentymisen tasoja

TGFBR2

mRNA kuin GG homotsygoottinen (2

-ΔΔCT = 1,5,

P

= 0,016), ja että ylössäätöä voi olla vastuussa TGFp 1 signalointireitin ylössäätö asiakkuutta solusyklin pysähtymisen ja apoptoosin, ja näin ollen aiheuttaa näillä potilailla aiheuttavan suuremman progressiovapaa-intervalli alettua ADT ( AA /AG: 102,4

vs

GG: 86,7 kuukautta).

Itse asiassa myös havaittu, että

TGFBR2-875GG

homotsygoottista, joka esittää alemman verenkierrossa

TGFBR2

mRNA, aiheuttaa suuremman riskin kehittämiseen kasvainten korkeamman Gleason (≥8) (

P

= 0,019). GG homotsygoottinen kantajia, alempi ekspressiotasot

TGFBR2

voi liittyä solujen häiriöitä TGFp 1 signalointireitin ja indusoi hankinta aggressiivisen syövän fenotyyppien.

TGFBR2-875 G /A

on tehty tutkinnan useissa tapausverrokkitutkimukset joihin liittyy erityyppisiä syöpiä, kiistanalaisia ​​tuloksia [28-32].

useat kirjoittajat ovat liittyvä

TGFBR2- 875G

polymorfismi, jossa on pienentynyt riski mahasyövän, ruokatorven okasolusyöpä, rintasyöpä, ja imusolmuke etäpesäke, erityisesti Aasian väestöstä [28-33].

kuitenkin, kuten muutkin tutkimukset Euroopan populaatiot, ei yhdistys ei havaittu

TGFBR2-875 /A

polymorfismi ja PC riskejä. Lisäksi näyttää siltä, ​​että tämä polymorfismi voi olla mitään vaikutusta puhkeamista PC vaan se voi moduloida sen etenemistä aggressiivisen fenotyyppiin [34].

hallinnassamme väestö taajuus

TGFBR2 -875G

polymorfismi näyttivät olevan samanlaisia ​​kuin muissa valkoihoinen terveitä populaatiot kuten Suomessa ja Puolassa. Kuitenkin taajuudet ovat myös samanlaisia ​​kuin havaittu tutkimuksissa suoritettiin Korean tasavallassa ja Pohjois Kiina [30,33,34]. Lisäksi havaitsimme, että taajuus

TGFBR2-875GG

genotyyppi oli alhaisempi kuin kontrolliryhmän tutkimuksessa käytetyt suorittaman Seijo ja työtovereiden amerikkalainen väestö ja korkeampi kuin raportoitu tulokset kontrolliryhmän, joka sisälsi Kantonin terveillä henkilöillä väestön Etelä-Kiinassa [12,32].

Survival PC potilaiden ja CR kehitys liittyy useita muuttujia, jotka sisältävät laajuutta alkuperäisen kasvaimen, PSA-arvot, potilaiden ikä, jotka ovat hyödyllisiä työkaluja terapeuttiseen päätöksiä [14]. Kuitenkin, koska jotkut ennustava rajoituksia, ne eivät tarkalleen vastaa biologinen käyttäytyminen PC, ja monet miehet voivat kuolla aggressiivinen tauti. Muut tulokset osoittivat, että määritelmä profiileja, joka sisältää tietoja kasvainten ominaisuuksiin liittyvä geneettinen informaatio on suurempi kapasiteetti ennustaa riskiä CR kehittämiseen (c-indeksi +0,683-,746). Siksi oletamme, että määritelmä ennakoivan profiilin, joka sisältää

TGFBR2-875G

polymorfismi tieto voisi olla hyödyllinen molekulaarinen merkkiaine ennustamiseksi kliininen vaste ADT potilailla, joilla on PC. Kuitenkin tulevissa tutkimuksissa tulisi jäljitellä tätä ennustava malli myös toisessa tutkimuksessa väestö toimitettu ADT.

Yhteenvetona esillä tutkimus viittaa siihen, että toiminnallinen polymorfismi

TGFBR2-875G

ei muuta taipumus PC väestöstä. Tämä SNP on kyky muuttaa

TGFBR2

mRNA ekspressiotasot PC potilailla toimitettiin ADT ja vaikuttaa CRFI, pienemmällä aikaväli CR

TGFBR2-875GG

homotsygoottinen verrattuna jossa

TGFBR2-875AG /AA

potilaiden harjoittajille. Tulevaisuudessa tunnistaminen nämä geneettiset profiilit saattavat auttaa määrittelemään uusia tehokkaita ennustemalleja seurannassa potilaiden toimitettu ADT ja tunnistaa korkeamman riskin ryhmiä yksilöidyn kemopreventiolle strategia ja tavoite hoitoja.