PLoS ONE: Yhteinen yhden nukleotidin polymorfismit Geenit liittyvät immuunijärjestelmän toimintaa ja vaara papillaarinen Kilpirauhasen Cancer
tiivistelmä
Kertyvät todisteet viittaavat siihen, että muutoksia immuunijärjestelmän tehtävä voi olla tärkeä etiologiassa papillaarisen kilpirauhassyöpä (PTC) . Tunnistaa geneettisten merkkiaineiden immuunijärjestelmän liittyviä reittejä, arvioimme 3985 tag yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) 230 kandidaattigeenifragmenttikloonien alueet (tartunta-ekstravasaatio-muuttoliikettä, arakidonihapon aineenvaihduntaan /eikosanoidin signalointi, täydentää ja Hyytymisketjun, sytokiinisignaloinnin, synnynnäinen taudinaiheuttajan tunnistaminen ja mikrobilääkkeitä, valkosolujen signalointi, TNF /NF-kB-reitin tai muu) on tapauskontrollitutkimuksessa 344 PTC tapauksissa ja 452 valvontaa. Käytimme logistisen regression avulla voidaan arvioida kertoimet suhde (OR) ja laskea yhden vapausasteen
P
arvot lineaarisen trendin (
P
SNP-trendi
) yhdistyksen välillä genotyypin ( yhteinen homotsygoottinen, heterotsygoottinen, variantti homotsygoottinen) ja riski PTC. Korjaa monimuuttujille, haimme väärä löytö korko menetelmä (FDR). Gene alue- ja polku yhdistystä (
P
Region
ja
P
Pathway
) arvioitiin yhdistämällä yksittäisten
P
SNP-trendi
arvoja adaptiivista sijoitus katkaistun tuotteen menetelmällä. Kaksi SNP (rs6115, rs6112)
SERPINA5
geeni liittyi merkittävästi riskiä PTC (
P
SNP-FDR /P
SNP-trendi =
0,02 /6 × 10
-6 ja
P
SNP-FDR /P
SNP-trendi =
0,04 /2 x 10
-5, vastaavasti). Yhdistykset olivat riippumattomia historia autoimmuunityroidiitti (OR = 6,4; 95%: n luottamusväli: 3,0-13,4). Tällä geenialueen tasolla,
SERPINA5
oli suggestiivisesti liittyy riski PTC (
P
Region-FDR /P
Region =
0,07 /0,0003). Kaiken täydennys ja hyytymisjärjestelmän polku oli merkittävin polku (
P
Pathway
= 0,02), joka liittyy PTC riski pitkälti vahvan vaikutuksen
SERPINA5
. Tuloksemme tarvitse uusia, mutta osoittavat
SERPINA5
geeni, joka koodaa proteiini C-inhibiittorin mukana monissa biologisissa prosesseissa kuten tulehdus, voi olla uusi alttius lokus PTC.
Citation: Brenner AV, Neta G, Sturgis EM, Pfeiffer RM, Hutchinson A, Yeager M, et al. (2013) Yhteinen yhden nukleotidin polymorfismit Geenit liittyvät immuunijärjestelmän toimintaa ja riski papillaarinen kilpirauhassyövän. PLoS ONE 8 (3): e57243. doi: 10,1371 /journal.pone.0057243
Editor: Xiao-Ping Miao, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina
vastaanotettu: 07 elokuu 2012; Hyväksytty: 18 tammikuu 2013; Julkaistu: 08 maaliskuu 2013
Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.
Rahoitus: Hanke tuettiin osittain Intramural tutkimusohjelma of Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health , liittovaltion varoja National Cancer Institute, National Institutes of Health, alle sopimuksessa nro HHSN261200800001E, ja avustus American Kilpirauhasen Association (PI: EM Sturgis). Pohjimmiltaan tämä julkaisu ei välttämättä edusta tai politiikan Department of Health and Human Services, eikä mainita kaupan nimiä, kaupallisia tuotteita, tai organisaatioiden merkitse, Yhdysvaltain hallituksen. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.
Kilpailevat edut: Tekijät ovat seuraavat edut: tekijäkumppaneita AH ja MY työskentelevät Core Genotyypin Facility, SAIC-Frederick Inc. Co-kirjailija WW työskentelee Information Management Systems (IMS), Silver Spring. Ei ole olemassa patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.
Johdanto
kilpirauhaskarsinoomaa on yleisin hormonitoimintaa maligniteetti ja sen esiintyvyys on kasvanut maailmanlaajuisesti viime 40 vuotta [1] – [3]. Vaikka parantunut diagnoosi ja raportointi ovat todennäköisesti osaltaan tätä suuntausta, muitakin syitä jäädä epäselväksi [3]. Kilpirauhassyöpä on johdonmukaisesti yleisempää naisilla, joiden naispuolinen-mies-suhde on ilmaantuvuus on noin 3: 1 [4]. Yksi parhaista perustettu etiologic tekijät kilpirauhaskarsinoomaa ja sen yleisin histologinen tyyppi, papillaarinen kilpirauhassyövän (PTC), on altistuminen ionisoivalle säteilylle lapsuudessa [5], [6]. Suvussa tutkimukset viittaavat siihen, että kilpirauhasen syöpä voi olla suurempi familiaalinen komponentti kuin muut syövät ja suhteellisen riskin (RR) arviot 3-4 tai korkeampi suvussa ensimmäisen asteen sukulaisia [7], [8]. Viimeaikaiset genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) [9], [10] ja kandidaattigeeni tutkimus [11] ovat selvästi osallisina geenin
FOXE1
, joka tunnettiin aiemmin nimellä
TTF2
(kilpirauhasen transkriptio kerroin 2), koska alttius lokus PTC sekä henkilöt altistuvat [11] ja valottamattomat ionisoivaa säteilyä [9], [11]; kuitenkin useimmat geneettisiä tekijöitä riski on vielä löydetty.
Lukuun lapsuudesta altistumista säteilylle ja geneettinen taipumus, varaamiseen epidemiologiset, histologisia ja molekyylitason todisteet viittaavat siihen, että muutokset immuunivasteen johtune- riski PTC [ ,,,0],12], [13]. Krooninen tulehdus yhä on liittynyt monia syöpätyyppejä, mukaan lukien PTC [12] – [14]. Vaikka tarkkaa mekanismia näiden järjestöjen on epäselvä, on oletettu, että jatkuva tulehdus johtaa lisääntyneeseen solujen liikevaihdon ja tarjoaa valikoiman paineen tuloksena syntyy soluja, jotka ovat suuri riski pahanlaatuisiin [14]. Aikaisempi autoimmuunisairaus, jossa sopimaton immuuniaktivaatiota tuloksia kudostuhoa ja tulehdusta, on myös liitetty suurentunut riski PTC [15]. Parhaiten yhteen yhdistysten PTC raportoidaan, joilla on ollut krooninen autoimmuunityroidiitti tai Hashimoton tyreoidiitti (HT) [16], [17], sekä yleisempää naisilla [4], [18]. Tällä histologinen tasolla, HT ja PTC jakaa imukudoksen tunkeutumisen ilmaisua galektiini 3, CITED1, sytokeratiinista 19, ja fibronektiiniä 1 jonka kautta yhdistys voisi välittyä [12], [16]. Molekyylitasolla, aktivoituminen proinflammatoristen MAPK-signalointireitistä kautta
RET /PTC
uudelleenjärjestely voisi edistää kehitystä HT liittyviä PTC [12], [17]. Äskettäin yhteinen ituradan polymorfismit immuuni liittyviä geenejä on liittynyt riski monissa autoimmuunisairauksissa, kuten HT [19], [20], mutta tällaiset tiedot suhteessa PTC ovat harvassa.
Koska syntymässä suhteita immuuni toimintahäiriö ja PTC, pyrimme tunnistamaan geneettinen alttius merkkiaineita PTC on tapauskontrollitutkimuksessa 344 PTC tapauksissa ja 452 valvontaa arvioimalla 3985 tag yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) 230 ehdokas geenialueisiin mukana erilaisissa immuuni väyliä (tartunta-ekstravasaatio -migration, arakidonihapon aineenvaihduntaan /eikosanoidin signalointi, täydentää ja Hyytymisketjun, sytokiinisignaloinnin, synnynnäinen taudinaiheuttajien tunnistamista ja mikrobilääkkeiden, valkosolujen signalointi, TNF /NF-kB signalointi ja muut). Tätä työtä jatka aikaisemmin kandidaattigeenifragmenttikloonien perustuu tutkimuksiin PTC määrää lisäämällä ja kattavuus lupaavia geenit kehittämisessä tulehdus, autoimmuniteetin ja syövän syntymistä.
Materiaalit ja menetelmät
Tutkimus Väestö
Kotelot mukana kilpirauhassyövän (n = 202) todettiin alueella Yhdysvalloissa Säteilyn teknologistit (USRT) kohortti kuten aiemmin on kuvattu [21] ja syöpien (n = 142) diagnosoidaan ja hoidetaan yliopistossa Texas MD Anderson Cancer Center (UTMDACC ) [22]. Kaikki tapaukset olivat histologisesti varmennettu. Kontrollit (n = 452) valittiin USRT tutkimuksen [23] ja taajuus-sovitetaan USRT tapaukset sukupuolen ja syntymävuoden (+/- 2 vuotta). Nämä tarkastukset käytettiin myös yhdistetyn tapaussarjaa (USRT ja UTMDACC). Molemmat tutkimukset tarkistettiin ja hyväksyttiin erityistutkielmat Institutional Review Board of National Cancer Institute ja Institution Review Board, University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, vastaavasti. Kaikki koehenkilöt edellyttäen kirjallinen lupa.
mahdollisuuden minimoimiseksi väestön kerrostuminen ja fenotyyppinen heterogeenisyys kilpirauhassyöpä tapauksissa me jätetty yksilöiden Euroopan ulkopuolisten syntyperää (n = 97) ja tapaukset, joissa follikulaarinen kilpirauhassyöpä (n = 17) lähtevät 344 papillaarinen kilpirauhassyövän tapauksissa (n = 202 USRT ja n = 142 UTMDACC) ja 452 valvontaa Euroopan syntyperää kanssa validoitu -genotyypitystulosten. Alleeli taajuuksia papillaarinen kilpirauhassyövän tapauksia Euroopan syntyperä olivat pääosin samanlainen USRT ja UTMDACC tutkimus sivustoja sekä miesten ja naisten välillä, niin nämä ryhmät yhdistettiin varten geneettisiä analyysejä.
Variable kerääminen ja tietojen yhdenmukaistamista
Data koskevat demografiset ja terveystiedot suvussa syöpää, ja muut riskitekijät kerättiin itsehallinnollinen postikyselynä tai puhelimitse haastattelu USRT tutkimuksessa tai itsehallinnollinen kyselyn aikaan veren kokoelma UTMDACC tutkimuksessa . Race, histologinen tyyppi kilpirauhassyöpä, ja historia autoimmuunityroidiitti määriteltiin samalla molemmissa tutkimuksissa. Muut muuttujat olivat yhdenmukaiset koko kaksi tutkimusta (tupakointi, alkoholin kulutus, ennen altistumista terapeuttisia säteilylle, ja suvussa syöpä tai erityisesti kilpirauhassyövän). Koska kontrollit sovitettu tapauksissa syntymävuosi (+/- 2 vuotta), ja mahdollistaa aika-asianmukainen eristämistä vastuiden (esimerkiksi tupakointi), me annetaan merkityksiä ikään kontrolleihin vastaamaan ajan tapauksesta diagnoosin . Erityisesti kontrollina yksittäisessä tapauksessa valittiin satunnaisesti tapaus määriteltyjä kerrostumien sukupuolen ja syntymävuoden. Jos valvonta voisi löytyä sitten vastaavia sukupuoleen ja syntymävuosi oli rento (tässä järjestyksessä). Algoritmi toistettiin kunnes merkityksiä ikään määrättiin jokaiselle valvontaa. Aika riippuvainen altistukset verrokit osuus asti vertaisverkko iän ja huomioida sen jälkeen.
Laboratory Methods
DNA: n uuttaminen.
USRT tutkimuksessa injektiokanyyli koko verinäytteitä mukana toimitetaan lämpötilantasauskammion pack yön yli käsittelylaboratorioon Frederick, MD. Tällä UTMDACC, injektiokanyyli koko otettiin verinäytteet ja käsitellä klinikalla. Molemmat tutkimukset uutettu DNA Ääreisverenkierrosta valkosoluista käyttäen Qiagen Mini Kit (Qiagen Inc., Valencia, CA) valmistajan ohjeiden mukaisesti.
genotyypin määritys.
genotyypin 27904 SNP, kuten tag SNP 1316 kandidaattigeenit ja niitä ympäröiviä alueita (20 kb 5 ’transkription aloituksesta ensimmäisessä eksonissa ja 10 kb 3’ viimeisen eksonin) ja geenien välinen SNP mukana lavalla koska yhdistysten useita syöpiä, suoritettiin klo NCI Core genotyypin Facility (Advanced Technology Center, Gaithersburg, MD, https://cgf.nci.nih.gov/) käyttäen mittatilaustyönä IValitse Infinium määritys (Illumina, www.illumna.com). Tag SNP valittiin kohdegeenin alueille yhteisistä SNP (pienet alleelin frekvenssi, MMM 5%) genotyyppi jonka HapMap Project (Data Release 20 /vaiheen II, NCBI Build 36,1, kokoonpano dbSNPb126) on valkoihoinen väestö (CEU) käyttämällä TagZilla ohjelmisto (https://tagzilla.nci.nih.gov/), joka perustuu pareittain binning menetelmä Carlson et ai. [24] kanssa laatikointi kynnys r
2 0,8.
Laadunvalvonta.
Out of 27904 SNP mukana genotyypityksen alustan, 722 epäonnistunut genotyypitys (ei vahvistusta tai klustereiden) ja 208 oli monoallelic puhelut ja suljettiin pois analyysistä. SNP 95% konkordanssin (n = 656) tai 90% loppuun (n = 740) joukossa satunnaisesti Lisätään laadunvalvonnan rinnakkaisnäytteiden ja 740 SNP epäonnistuneita Hardy-Weinberg tasapaino testi kontrolleissa (
P
arvo 0,00001) on myös suljettu pois. Niistä 947 tutkimukseen osallistuneista DNA näytteet (n = 232 USRT tapauksissa n = 223 UTMDACC tapauksissa n = 492 USRT valvonta), me ulkopuolelle aiheista, jos niiden näytteiden epäonnistui genotyyppitestiä (n = 18), ei analysoitiin (n = 4) tai oli alle 90% kurssin suoritusta (n = 15).
viimeinen osuus Tag SNP, Sub-polkuja, ja analyyttinen Väestö
jälkeen laadunvalvonta liittyvät rajoitukset, myös sulkea pois analyysin 1607 intergeeniseen SNP, joka oli aiemmin osallisena etiologiassa kuin kilpirauhassyövän, ja 5706 tag SNP kanssa MAF 10% tai alhaisin saavutettavissa merkitsevyystaso laskettu marginaalista yhteensä 1
-30 [25 ]. Loppujen poikkeuksia, oli 17525 tag SNP 1129 geenialueisiin analysoitaviksi. Näistä 3985 SNP oli 230 geenialueisiin osallisena immuunijärjestelmän liittyviä reittejä, joista tehdään nykyisen analyysin. Ehdokas geenialueisiin jaettiin edelleen kahdeksaan
a priori
määriteltyä reittiä (tarttuvuus-ekstravasaatio-muuttoliikettä, arakidonihapon aineenvaihduntaan /eikosanoidin signalointi, täydentää ja Hyytymisketjun, sytokiinisignaloinnin, synnynnäinen taudinaiheuttajien tunnistamista ja mikrobilääkkeiden, leukosyyttien signalointi, TNF /NF-kB signalointi, ja muut) perustuu suurelta osin luokitusten Loza et. [26]. Kun osoitetaan geenialueisiin laaja valikoima tunnettujen toimintojen, annoimme jaettavaksi useisiin polkuja. Täydellinen luettelo 230-geenin alueet sekä niiden jako vastaaviin reittejä on saatavilla taulukossa S1.
Tilastollinen analyysi
Järjestimme analyyttinen lähestymistapa ensin tutkimalla suhde yksittäisten SNP PTC riski, jonka jälkeen tutkimalla suhteita on geenialueen tasolla polku taso, ja kaiken kaikkiaan myös havaita pieniä SNP vaikutuksia, jotka voitiin havaita vain kokonaisuutena.
SNP-pohjainen yhdistyksiä.
Logistic regressiomalleja käytettiin arvioimaan kertoimet suhde (syrjäisimmät alueet) ja laskea 95%: n luottamusväli (CI) yhdistyksen PTC riski kunkin SNP genotyyppi, koodataan 0, 1, 2, 0 kautta 2 ilmaiseva joitakin pieniä alleeleja . Laskimme lineaarisen
P
SNP-suuntaus
SNP genotyypin raaka- malleja ja malleja oikaistu sukupuolen, vuotta täyttänyt neljään ryhmään ( 35, 35-44, 45-54, 55+ vuotta ), ja syntymävuosi ( 1940 1940-1949, 1950+) kuin järjestysluku muuttuja. Syrjäisimpien alueiden malleista ja ilman säätöjä olivat hyvin samanlaisia, joten esitämme tulokset säätää malleista. Parhaalle SNP (
P
SNP-trendi
0,001), me analyysia toistetaan tärkeimmät vaikutukset samalla (1) säätämisen historia autoimmuunityroidiitti, (2) rajoittamalla yksilöille ilman autoimmuunityroidiitti ja (3) rajoittamalla naisilla. Parhaalle SNP myös suoritettu vuorovaikutusta analyysit vuotta täyttänyt ja historiasta autoimmuunityroidiitti. Nämä analyysit perustuvat yhden vapausasteen uskottavuussuhde joissa verrattiin sovitus kaksi mallia: (1) mukaan lukien pääasiallinen vaikutus genotyypin (0, 1, 2) ja jatkuva iästä tai historiasta autoimmuunityroidiitti (0, 1), ja ( 2) sisältäen myös multiplikatiivisessa vuorovaikutus termi välillä genotyypin ja iän tai autoimmuunityroidiitti. Korjaa monimuuttujille, käytimme väärää löytö määrä (FDR) ohjaustapa [27].
Gene alue- ja polku-analyysin perusteella.
Yhdistimme SNP erityisiä
P
arvot lineaarisen trendin saman geenialueen (
P
Region
) käyttämällä adaptiivista sijoitus katkaistu tuote (ARTP) menetelmä [28]. Tämä menetelmä selittää kytkentäepätasapaino- (LD) rakenne sisällä geenialueen ja osuus määrä SNP sisällytetty
P
arvon laskennassa. Sillä osajoukko geenien kanssa
P
Region
0,01, arvioimme pairwise indeksit LD (D ’ja r
2) kontrolleilla käyttämällä Haploview paketti [29]. Geenialueen tason
P
arvot edelleen ryhmitellä
P
arvot väyliä (
P
Pathway
) ja yleinen P-arvo koko ryhmälle immuuni geenit (
P
Kaiken
) käyttäen ARTP menetelmällä. Pathway perustuvia analyyseja toistettiin mukaan lukien ja ilman geenialueisiin useita jakoa.
Tilastolliset analyysit tehtiin SAS versiossa 9,1 (SAS Institute, Cary, NC) ja
R
, ellei toisin mainita .
tulokset
ominaisuudet 344 PTC tapauksissa ja 452 kontrollit yhteenveto taulukossa 1. oli pienempi osuus naisten välinen tapausten kontrolleihin verrattuna (79,7% vs. 93,6%) johtuen siihen, että tutkimuksessa valvonta on alun perin valittu USRT kohortin vastaamaan USRT tapauksessa (90,6% naisia), mutta myöhemmin käytettiin UTMDACC tapauksissa sisältää pienempi osuus naisilla (64,1%). Jakautuminen referent iän tapausten ja kontrollien oli vertailukelpoinen. Sen jälkeen kontrolloiden sukupuoli ja ikä, tapaukset olivat vähemmän todennäköisesti polttaa (
P
0,001) tai olla useita perheenjäseniä, joilla on ollut syöpä (
P =
0,009). Tapaukset olivat myös vähemmän kuin valvonta juoda alkoholia, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (
P
= 0,073), mutta todennäköisesti on ainakin yksi perheenjäsen on aiemmin ollut kilpirauhasen syöpä (
P =
0,006), korkeampi painoindeksi (
P
0,001), ja henkilökohtainen historia autoimmuunityroidiitti (
P
0,001). Oikaistu tai liittyy historian autoimmuunityroidiitti oli 6,4 (95% CI: 3,0-13,4).
SNP-pohjainen Associations
Vaikka havaittu jakelu
P
arvot lineaarisen trendin kaikille 3985 SNP ei ollut tilastollisesti erilainen kuin odotettu yhtenäinen (nolla) jakelu oli vihjannut poistumisen null alalla alimman
P
arvot (kuvio 1) . Seitsemän SNP neljällä geenialueisiin liittyi riski PTC at
P
SNP-trendi
0,001 (taulukko 2; täydellisen luettelon kaikista
P
SNP-
trendi arvot on saatavana taulukossa S2). Näistä neljästä SNP (rs6115, rs6112, rs6108, rs10139508) olivat
SERPINA5
geeni ja loput SNP olivat
MASP1
(rs850316),
HEMGN
(rs10984462), ja
TICAM1
(rs2292151) geenit, vastaavasti. Kaksi SNP (rs6115, rs6112) jäi huomattava jälkeen FDR korjauksen (
P
SNP-FDR =
0,02 ja
P
SNP-FDR =
0,04, vastaavasti); molemmat olivat
SERPINA5
. LD rakenne
SERPINA5
geeni on esitetty kuvassa 2. On olemassa todisteita siitä, että kaksi merkittävintä SNP (rs6115 ja rs6112) ovat LD keskenään (D ’= 0,95 ja r
2 = 0,47). Yhdistykset yläosan kanssa SNP: tä ei merkitsevästi muutu, kun analyysit oikaistiin historian autoimmuunityroidiitti tai rajoitettava henkilöihin ilman historiaan autoimmuunityroidiitti tai suorittaa vain naisten keskuudessa (tuloksia ei ole esitetty). Lisäksi ei ollut mitään näyttöä siitä, että nämä yhdistykset merkittävästi vaihteli vuotta täyttänyt tai aiempi autoimmuunityroidiitti (tuloksia ei ole esitetty).
luku on LD perustuu Genotyyppaustulokset tutkimuksesta ohjaa Euroopan syntyperä . LD mitataan D ”parametrit (yläpaneeli) ja r
2 korrelaatiokerroin (alapaneeli). D ’ja r
2 arvot yhden tulkitaan valmis LD.
Gene Region-pohjainen Associations
Paljolti sopusoinnussa yksittäisten SNP analyysit, neljä geenialueille (
SERPINA5
,
HEMGN, TICAM1,
ja
FCGR2A
) liittyi PTC riskin
P
Region
0,01 (taulukko 3). Toistuvassa vertailuja säätö, vain
SERPINA5
pysyi suggestiivisesti liittyy PTC riskin
P
Region-FDR =
0,069. Kaikki geenialueen-pohjainen Tulokset ovat saatavilla taulukossa S3.
Pathway-pohjainen Associations
Kaksi immuniteetti polkuja, täydentää ja hyytymisjärjestelmän lukien
SERPINA5
geenin ja TNF /NF-kB signalointireitin lukien
HEMGN
geeni, liittyivät merkittävästi riskiä PTC (
P
Pathway =
0,02 lukien ja
P
Pathway =
0.02 ilman päällekkäisyyksiä, ja
P
Pathway =
0,05 lukien ja
P
Pathway =
0,04 ilman päällekkäisyyksiä, vastaavasti) (taulukko 4). Koskemattomuuden polku kokonaisuudessaan ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä PTC riski.
Keskustelu
Arvioimme yhdistysten 3985 tag SNP 230 kandidaattigeenit useista immuuni reittejä suhteessa vaara PTC. Geeni kokoelma yleinen ei merkittävästi liittynyt riski PTC. In polku perustuvia analyyseja, komplementti ja hyytymisjärjestelmän ja TNF /NF-kB signalointireitin olivat merkitsevästi yhteydessä riski PTC. Nämä havainnot olivat suurelta osin johtuvan vaikutuksista
SERPINA5
ja
HEMGN
geenejä, tässä järjestyksessä. Tällä SNP tasolla, vahvin yhdistykset havaittiin kaksi SNP
SERPINA5
geeni (rs6115 ja rs6112), jotka molemmat jatkui jälkeen FDR korjauksen ja olivat riippumattomia historian autoimmuunityroidiitti. Vaikka meidän havainnot tarvitse uusia, ne viittaavat vahvasti siihen, että
SERPINA5
geenialueen saattaa olla uusi alttius lokus PTC.
Tärkeimmät havainnot tutkimuksessamme ovat sisäisesti johdonmukaisia, että tällä SNP, geenialueen, ja polku tasolla ne johtuvan
SERPINA5
geeni. Tämä geeni sijaitsee ihmisen kromosomissa 14 asemassa 14q32.1 ja koodaa proteiini C-inhibiittorin (PCI), joka kuuluu plasman seriiniproteaasiestäjän perheen [30]. Alun perin se löydettiin estäjänä aktivoitua proteiini C, tänään PCI tiedetään olevan rooli monissa biologisissa prosesseissa pidemmälle hemostaasi ja tromboosi mukaan lukien tulehdus, luontaisen immuniteetin karsinogeneesin, ja lannoitus [30] – [33]. Viimeaikaiset proteomiikka-analyysi ihmisen multippeliskleroosin leesioita herkkien massaspektrometrialla sekaantunut PCI kehittämisessä krooninen aktiivinen taulut ja ehdotti odottamaton leikkauspisteessä hyytymisen ja tulehduksen [34]. Ilmaisu on
SERPINA5
todettiin vähentää huomattavasti myöhäisvaiheen serous munasarjojen rajatapaus kasvaimia ja serous karsinoomia verrattuna alkuvaiheen kollegansa, ja tällainen vähentäminen liittyi aggressiivisempia ominaisuuksia munasarjojen rajatapaus kasvaimia [35]. Emme löytäneet mitään muutoksia koskevat ilmoitukset
SERPINA5
ilmentymistä kilpirauhassyöpä, vaikka useat tutkimukset raportoitu yli-ilmentyminen
SERPINA1
(jotka kuuluvat samaan geeni klusterin ihmisen kromosomissa 14q32.1 ) in satunnaista ja säteilyperäisten kilpirauhassyövän [36], [37]. Suhdetta yli-ilmentymisen
SERPINA1
osoitteeseen
SERPINA5
SNP on epäselvä, ja sitä on tulkittava varoen. Tietääksemme ei ole raportoitu ituradan polymorfismien
SERPINA5
suhteessa riskin kilpirauhassyöpä tai jokin muu syöpä, mutta on ollut useita raportteja yhdistysten kanssa nopeudella hedelmöittymisen epäonnistumisen [38] tai riski Wegenerin granulomatoosi [39], autoimmuuni vaskuliitti oireyhtymä. On kiehtovaa, että toinen liittyvien SNP: iden
SERPINA5
geenin (rs6115), joka kesti korjaus useiden vertailujen tulokset on seriinin asparagiinin aminohapon muutos asemassa 64. Kuitenkin myös havaittu positiivinen yhteys välillä rs6115 polymorfismin ja riski PTC johtuu muutoksista PCI liittyvät ominaisuudet aminohapposubstituutio tai mahdollisen LD toinen tuntematon muunnos ei edelleenkään tunneta ja vaatii tarkempaa arviointia.
toinen vahvin yhdistys löytyy meidän kyseisestä tutkimuksesta SNP
HEMGN
geeni, vaikka nämä eivät kestä korjausta monimuuttujille yksilö- SNP ja geeni tasolla. Mielenkiintoista,
HEMGN
geeni sijaitsee kromosomissa 9q22.33 sisällä LD alueesta sisältäen
FOXE1
geeni kunnossapidon kannalta välttämättömiä eriytetyn tilasta kilpirauhasen [40]. Useat viimeaikaiset GWAS ja rinnakkaisen kandidaattigeeni tutkimuksessa raportoitiin johdonmukainen assosiaatioita varianttien
FOXE1
alue (rs965513, rs1867277, rs7850258) ja riskien papillaarisen kilpirauhassyöpä ja /tai primaarinen hypotyreoosi [9] – [11], [41], [42]. Valitettavasti
FOXE1
geeni ei sisälly meidän genotyypitys alusta, mutta johtuu laajasta sidos alueella, signaali liittyy
HEMGN
tuskin on itsenäinen ja on sopusoinnussa aiemmin raportoitu yhdistykset variantit
FOXE1
.
tulosten tulkinnassa tutkimuksessamme useita vahvuuksia ja rajoituksia on otettava huomioon. Koska eloonjäämisasteesta PTC ovat poikkeuksellisen korkeat, sellaisten järjestöjen, jotka saattavat johtua selviytymisen bias ovat epätodennäköisiä. Tutkimuksemme oli korkea työvoimaosuus, minimoi mahdollisuudet valintaa bias. Minimoida huoli väestön kerrostuneisuus, kaikki analyysit rajoittuivat yksilöiden Euroopan syntyperä. Lisäksi tapausta kahdessa tutkimuksessa olivat rinnastettavissa ikä diagnoosin, tupakoinnista, kasvaimen koon ja taajuus monien alleelien. Muita vahvuuksia Tutkimusmenetelminä perusteellisen valikoiman liittyvien geenien erilaisia immuniteetin polkuja. Osuus naaraiden UTMDACC tapauksissa oli pienempi kuin USRT tapauksissa ja verrokkeihin nähden; vakuuttaa, että havaitut yhdistykset eivät häpeään, analyysit oikaistu sukupuolen. Tulokset perustuvat oikaistu analyysiin sekä analyysin rajoitettu naaraat eivät olleet merkitsevästi erilaiset. Samoin havaittiin yhdistysten näytti olevan riippumaton historiasta autoimmuunityroidiitti. Suhteessa GWAS kattavuus valitun geenin alueilla oli suurempi, vaikka olisimme voineet jäänyt merkittäviä assosiaatioita SNP geenialueisiin eivät kuulu genotyypityksen alustan kuten
FOXE1
. Vaikka joukossa suurempi tutkimuksia alan suhteen määrää kilpirauhassyövän tapausten ja kontrollien, Tutkimuksemme oli rajallinen valta ( 80%) havaitsemiseksi vaatimaton-to-heikkojen järjestöjen (OR 1,7) erityisesti harvinaisempaa geneettinen variantteja (MAF ≤10%). Toinen rajoitus on käyttää tag SNP jotka ovat itse tuskin on sairauteen liittyvät SNP, mutta oletetaan olevan LD kanssa syy variantti. Vastatakseen näihin rajoituksiin, me ulkopuolelle SNP kanssa MAF 10% ja luottaa vankka geeni /reitin ARTP menetelmät yhdistetään SNP-erityisiä
P
arvot lineaarisen trendin vahvista assosiaatioita riski PTC. Vaikka me kohdennettu geenien voimakkaiden aikaisemmin todettu ja oikaistu monimuuttujille käyttäen FDR menetelmää, emme voi sulkea pois mahdollisuutta vääriä positiivisia.
Yhteenvetona tunnistimme lupaava alttius lokus PTC
SERPINA5
geeni kuuluvat komplementin ja hyytymisjärjestelmän polku ja vahvisti aiemmin raportoitu assosiaatioita polymorfismien
FOXE1 – HEMGN
alue. Myöhemmät replikointi ja hieno kartoituksen tutkimukset riittävästi virtaa ovat välttämättömiä selvittää syy variantteja
SERPINA5
alue.
tukeminen Information
Taulukko S1.
Gene alueet sekä niiden jako vastaaviin reitit U. S. Säteilyn teknologistit tutkimus ja University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Study papillaarisen kilpirauhassyöpä.
doi: 10,1371 /journal.pone.0057243.s001
(XLS) B Taulukko S2.
P
arvot lineaarinen trendi 3985 SNP immuuni liittyvien geenien U. S. Säteilyn teknologistit tutkimus ja University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Study papillaarisen kilpirauhassyöpä.
doi: 10,1371 /journal.pone.0057243.s002
(XLS) B Taulukko S3.
Gene aluekohtaisia
P
arvot yhdistyksen kilpirauhassyöpä U. S. Säteilyn teknologistit opinto- ja University of Texas M. D. Anderson Cancer Center Tutkimus papillaarisen kilpirauhassyöpä.
doi: 10,1371 /journal.pone.0057243.s003
(XLS) B
Kiitokset
Olemme kiitollisia radiologisen tekniikan, jotka osallistuivat U. S. Säteilyn teknologistit Study; Jerry Reid American Registry of Säteilyn Technologists jatkuvaa tukea tämän tutkimuksen; Diane Kampa ja Allison Iwan yliopiston Minnesotan tiedonkeruu- ja tutkia koordinointia; Liliana Mugartegui potilas rekrytointi, tiedonkeruu ja tutkimus koordinointi Teksasin yliopiston M. D. Anderson Cancer Center; Laura Bowen of Information Management Systems biolääketieteen Computing tilastollista tukea. On erittäin surullista, että me raportoimme kuolemaa kollegamme Dr. Elaine Ron projektin aikana. Hänen ansiokas oivalluksia ja kollegiaalista tukea arvostetaan suuresti.