Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Genome laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet useita SNP liittyvän kolorektaalisyöpään (CRC) alttius. D-vitamiini on myös käänteisesti yhteydessä CRC riski.

Methods

tarkasteltavilla päätoimialoilla ja yhteisvaikutukset aiemmin GWAS tunnistettu geneettisiä markkereita CRC ja plasman 25-hydroksi-D (25 (OH) D) CRC riski kolmella mahdollisille ikäluokat: Nurses Health Study (NHS), Health Professionals seurantatutkimuksessa (HPFS), ja Physicians Health Study (PHS). Olemme mukana 1895 CRC tapauksissa ja 2806 säätimet genomista DNA. Laskimme kertoimet suhdeluvut ja 95%: n luottamusväli CRC liittyy lisäainetta geneettinen riski tulokset (GRSs) muodostuvat kaikista CRC SNP ja niiden osia SNP perustuu läheisyys alueisiin lisääntyneen D-vitamiini- reseptoriin sitoutumisesta D-vitamiinin vaste-elementit (VDREs), perustuvat julkaistuihin chip-seq data. Joukossa alaryhmää, ylimääräisiä prediagnostic 25 (OH) D testasimme multiplicative vuorovaikutuksia plasman 25 (OH) D ja GRS: n. Käytimme kiinteiden vaikutusten malleja meta-analysoida kolmen ikäluokat.

Tulokset

kohden alleeli Monimuuttuja OR oli 1,12 (95% CI, 1,06-1,19) ja GRS-proximalVDRE; ja 1,10 (95% CI, 1,06-1,14) ja GRS-nonproxVDRE. Pienin neljännekseen plasman 25 (OH) D verrattuna eniten, oli monimuuttuja OR 0,63 (95% CI, 0,48-0,82) ja CRC. Emme havainneet mitään merkittäviä vuorovaikutuksia mitään GRSs ja plasman 25 (OH) D.

Johtopäätökset

Emme havainneet näyttöä muuttamista geneettisen alttiuden CRC mukaan D-vitamiinia tila, taikka siitä, että vaikutus yhteisten CRC riskin alleelien erosivat niiden läheisyys otaksuttu VDR sitoutumiskohtiin.

Citation: hiraki LT, Joshi AD, Ng K, Fuchs CS, Ma J, Hazra A, et al. (2014) Joint Effects of peräsuolen syövän alttiuslokukset, Kiertävä 25-hydroksi-D-ja paksusuolen syövän riskiä. PLoS ONE 9 (3): e92212. doi: 10,1371 /journal.pone.0092212

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu 17. lokakuuta 2013 Hyväksytty: 25 tammikuu 2014; Julkaistu: 26 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 hiraki et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tuki oli tarjoamia National Cancer Institute, National Institutes of Health, USA Department of Health and Human Services (U01 CA137088, R01 CA059045, R01 CA137178, K24 DK098311). Dr. hiraki tukivat Kanadan Institute of Health Research (CIHR) Fellowship Award. Dr. Ng tukivat NIH 5K07CA148894 palkinnon. Tohtori Chan on Damon Runyon Clinical tutkija. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

sekä perinnöllinen ja muunneltavissa riskitekijöitä on tunnistettu ja peräsuolen syöpä (CRC). Tähän mennessä genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet 32 ​​SNP 23 itsenäistä loci liittyy CRC [1] – [16]. Huomattava määrä todisteita osoittaa myös käänteinen yhdistyksen välillä D-vitamiinin aseman ja CRC [17] – [24]. Siitä huolimatta, data Tarkastellaan mahdollista vuorovaikutusta geneettinen alttius CRC ja ympäristön tekijä kuten D-vitamiinin tila puuttuvat.

On uskottavaa mekanismeja, joilla geneettinen alttius CRC voi vaihdella D-vitamiinia tila. Ensinnäkin, yksi ensisijainen toimintatapoja D-vitamiinin on kautta vaikutus geenin transkription sitoutumalla aktiivisen muodon 1,25-dihydroksi-D-vitamiinin (1,25 (OH)

2D

3) muuttamisesta ydin- D-vitamiinin reseptorin (VDR) [25]. Tekniikan tutkimus, jossa käytettiin kromatiinin immunosaostuksella massiivisesti rinnakkaisen sekvensoinnin (chip kohdat) tunnistaa D-vitamiinin reseptorin (VDR) proteiini- DNA: ta sitovan havaituista että VDR sitoutumiskohdat olivat merkittävästi rikastettu lähellä autoimmuuni- ja syöpään liittyvät geenit [26], mukaan lukien 3 aiemmin tunnistettu CRC-liittyvät SNP: t. Toiseksi vaikka ymmärrystämme toiminnallisen vaikutuksista monien CRC-liittyvä SNP on rajallinen, on mahdollista, että jotkut näistä lokusten voi liittyä mekaanisesti väylien vaikutti myös D-vitamiinia

Näin selvitimme yhteisen vaikutukset geneettisten merkkiaineiden CRC aiemmin tunnistetaan GWAS ja plasman 25 (OH) D CRC riskiä kolmessa mahdollisille ikäluokat: Nurses Health Study (NHS), Health Professionals seurantatutkimuksessa (HPFS), ja Physicians ’Health Study (PHS). Olemme myös erikseen tutkittu mahdollisuutta, että D-vitamiinin tila saattaa differentiaalisesti vaikuttaa riski CRC mukaan geneettisiä variantteja lähelle alueille VDR sitoutumisen osoitettu toiminnallinen chip seuraavissa tutkimuksissa.

Methods

Tutkimus Väestö

tutkimuksessa oli mukana kolme tapausverrokkitutkimukset CRC sisäkkäin Nurses Health Study (NHS), Health Professionals seurantatutkimuksessa (HPFS-) ja Physicians Health Study (PHS). NHS perustettiin vuonna 1976, kun 121700 US nainen sairaanhoitajaa vuotiaita 30-55 vuotta palasi postikyselynä on syövän riskitekijöitä ja sydän- ja verisuonisairauksien [27], [28]. HPFS- perustettiin vuonna 1986, jolloin 51529 miehen terveydenhuollon ammattilaisia ​​vuotiaita 40-75 vuotta vastasi samanlaista kyselyyn [29]. Molemmissa ikäluokat, osallistujat ovat palanneet kyselylomakkeen 2 vuoden välein päivittää tietoja hoitovaste on yli 90% [27], [28]. 1989-90, 32826 NHS osallistujat ja 1993-95, 18018 HPFS osallistujat palasivat veren näyte jäällä pakkauksissa. Vuonna 2001-04, 29684 naiset NHS ja 13956 miesten HPFS- jotka eivät olleet aikaisemmin tarjonnut verinäytteen postitetaan on ”swish-ja-sylkeä” näyte posken kautta soluja. Saatuaan, veren ja posken Solut sentrifugoitiin, jaettiin eriin ja säilytettiin -70 ° C: ssa [30]. Physicians ’Health Study oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus aspiriinia ja beetakaroteenin primaaripreventioon syövän ja sydän- ja verisuonitautien joukossa 22071 US uros lääkärit iät 40-84 vuotta kirjoilla vuonna 1982 [31]. Osallistujat, joilla on aiemmin diagnosoitu sydänsairaus, syöpä (lukuun ottamatta melanooma ihosyöpä), munuais- tai maksasairaus, mahahaava tai kihdin tai käyttää A-vitamiinia tai beetakaroteenia lisäravinteet, jätettiin pois. Välillä 1982 ja 1984, 14916 men (yli 70% osallistujista) palautetaan verinäytteistä posti, joka jaettiin eriin ja säilytettiin -82 ° C: ssa (myöhemmin, -140 ° C) [32]. Tutkimus hyväksyttiin ihmiseen kohdistuvan komitean Brigham and Women n sairaala ja Harvard School of Public Health in Boston, MA, USA. Kaikki osallistujat lupaa.

Kaikissa kolmessa väestöotoksessa tapaus tapauksia CRC tunnistettiin seurantalomakkeet ja vahvistanut potilastiedot tarkastelu tai kuolleisuuden seurantaa. Kussakin kohortti, jopa 3 ohjaa valittiin satunnaisesti niistä, jotka olivat elossa ja vapaa syövän aikaan tapauksen toteaminen. Vuonna NHS ja HPFS- kontrollit sovitettu kulloinkin etnisyys, syntymävuosi ja kuukausi /vuosi verta tai posken kautta näytteenotto [30]; PHS, verrokit lisäksi Hyväksytty tupakoinnin asemasta [32].

Laboratory Assessment

aiemmin mitattu plasmapitoisuutta 25 (OH) D kautta radioimmunosorbent määritys laboratoriossa Dr. Bruce W. Hollis (Medical University of South Carolina, Charleston, SC). Mediaani määrityksen sisäinen variaatiokerroin peräisin sokaissut laatu-vertailunäytteet oli 11,8% NHS, 10,1% HPFS- ja 13,8% vuonna PHS. Kotelot ja niiden valvonta analysoitiin samassa erässä, ja laboratorion henkilökunta oli sokaissut tapauksessa ohjaus ja laadun-valvonta-asema [23], [32], [33].

genotyypin

Genominen DNA uutettiin verinäytteistä (HPFS, NHS, PHS) ja posken soluja (NHS, HPFS) käyttämällä tavanomaisia ​​menetelmiä. Käytimme TaqMan Open Array SNP genotyypityksen alustan (Biotrove, Woburn, MA) ja 384-kuoppainen formaatti TaqMan määrityksiä genotyypin seuraavat CRC-liittyviä variantteja tunnistettiin edelliset GWAS: rs6691170, rs6687758, rs10936599, rs16892766, rs6983267, rs10795668, rs3802842, rs10505477, rs7014346, rs7136702, rs11