Krooninen sairaus

tiivistelmä

Yleiset haittavaikutukset oireita syövän ja kemoterapia ovat merkittävä terveydenhuollon taakka; Tärkein näistä on kipua, opioidien lukien ihon läpi fentanyyliä hoidon kulmakivi. Synnynnäisen immuniteetin aktivaatio on liitetty yleisesti kipua, opioidianalgeettien, kognitiivinen toimintahäiriö, ja sairauden tyyppi raportoimiin oireisiin syöpäpotilailla. Meidän tavoitteena oli selvittää, onko geneettinen polymorfia neuroimmune aktivaatioteillä muuttavat seerumin fentanyylipitoisuus vasteriippuvuudet kivun hallintaan, kognitiiviset häiriöt, ja muut haitalliset oireet, vuonna syöpäkipupotilaille. Syöpäkipupotilaille (468) vastaanottamiseksi ihon läpi fentanyyliä genotyypattiin 31 yhden nukleotidin polymorfismien 19 geeniä:

CASP1

,

BDNF

,

CRP

,

LY96

,

IL6

,

IL1B

,

TGFB1

,

TNF

,

IL10

,

IL2

,

TLR2

,

TLR4

,

Myd88

,

IL6R

,

OPRM1

,

ARRB2

,

COMT

,

STAT6

ja

ABCB1

. Lasso ja taaksepäin vaiheittain yleistynyt lineaarista regressiota käytettiin tunnistamaan ei-geneettinen ja geneettiset ennustavia vastaavasti kivun ohjaus (keskiarvo Brief Pain Inventory 4), kognitiivinen toimintahäiriö (Mini-Mental State Examination ≤ 23), sairaus- vaste ja opioidien haitalliset tapahtuma valitus. Seerumin fentanyylipitoisuus ei ennustanut välillä potilaiden vaihtelua nämä tulokset, eivätkä geneettiset tekijät ennustavat kivun, sairauden vasteen tai opioidi haittavaikutus valituksen. Harjoittajien

Myd88

rs6853 muunnelma ovat puolet todennäköisesti kognitiiviset häiriöt (11/111) kuin villin tyypin potilasta (69/325), suhteellinen riski 0,45 (95% CI: 0,27-0,76 ), kun osuus suurten ei-geneettinen ennustavia (ikä, Karnofsky toiminnallinen tulos). Tämä tukee osallistumista synnynnäisen immuniteetin signaloinnin kognitiiviset häiriöt, ja tunnistaa MyD88 signalointireitteihin mahdollisena painopiste ennustamiseen ja vähentävät kognitiivisen toimintahäiriön syöpäkipupotilaille.

Citation: Barratt DT, Klepstad P, Dale O, Kaasa S, Somogyi AA (2015) synnynnäisen immuniteetin Signalling Genetics of Pain, kognitiivinen toimintahäiriö ja Sairaus Oireet Cancer Pain hoidetuilla potilailla Ihon läpi fentanyyliä. PLoS ONE 10 (9): e0137179. doi: 10,1371 /journal.pone.0137179

Editor: Chang-Qing Gao, Keski Etelä yliopisto, Kiina

vastaanotettu: 19 kesäkuu 2015; Hyväksytty: 14 elokuu 2015; Julkaistu: 02 syyskuu 2015

Copyright: © 2015 Barratt et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Koska tunnistaminen potilaan tiedot, tiedot ovat saatavilla pyynnöstä Euroopan lievittävä hoito Research Network, joka vastaa Euroopan Farmakogeneettisellä Opioidien Study koordinoi St. Olav’s University Hospital, Trondheimin yliopisto, Norja (yhteyshenkilö: [email protected]).

Rahoitus: Norja Research Council ja Euroopan unionin kuudes kehys (Sopimus nro 037777, https://www.forskningsradet.no/en/Home_page/1177315753906; PK OD SK) ja National terveys Research Council of Australia (Project Grant 1011521; https://www.nhmrc.gov.au/, AAS) tukee taloudellisesti EPOS tutkimuksessa.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Tavallisia oireita syövän ja sen hoito ovat itsessään merkittävä terveydenhuollon taakka; Tärkein näistä on tuskaa [1]. Opioidit ovat tukipilari syöpäkivun hallinta, mutta monet syöpäpotilaat kokevat kivunlievitys ja /tai haitallisia opioidivaikutuksia jotka vähentävät heidän elämänlaatuaan [2,3].

Transdermaalinen fentanyyli on voimakas opioidianalgeetti kohdistettuja Jos potilaalla on stabiili opioidien vaatimukset [4]. On yleisesti määrätty hoitoon keskivaikean ja vaikean syöpäkivun [3], mutta on samanlaiset rajoitukset kuin oraalisen morfiinin suhteen riittämätön kivun ja haittavaikutukset [5]. Kliiniset kokemukset osoittavat, että yksilöllistyminen on avain onnistuneeseen Opioidihoidon. Tämä johtuu opioidien ”kapea terapeuttinen, samoin kuin suuri yksilöiden välinen vaihtelu niiden farmakokinetiikkaa (PK) ja farmakodynamiikka (PD), ja potilaiden kipua herkkyys, fenotyyppi, käsitys ja hyväksyntä. Genetics voi edistää vaihtelua nämä tekijät ja siten vaihteleva opioidien vaste [6].

Euroopan Farmakogeneettisellä Opioidien Study (EPOS) oli monikansallinen yhteistä ponnistusta tunnistaa tekijät, erityisesti geneettiset, jotka määrittävät opioidien vaatimukset kohtalaisen vaikea syöpäkivun [7]. Sub-analyysi EPOS tietojen Klepstad et ai. (2011) osoittivat, että ihon läpi fentanyyliannoksen vaatimukset syöpäkivun eivät liity geneettistä vaihtelua klassinen opioidien ja hermosolujen signaloinnin geenejä, mutta polymorfismien

STAT6

; sytokiini- ja kasvutekijä-reagoiva transkription aktivaattori [7]. Nämä toteamukset herättävät kysymyksen siitä, onko geneettinen vaihtelu ei-klassisen opioidi signalointireittien, erityisesti mukana immunoreagoivuuden, saattaa vaikuttaa fentanyylin vaste syöpäkipupotilaille.

On yhä enemmän todisteita siitä, että opioidit myös fentanyyli, sekä endogeeninen vahinkoja liittyvä molekyyli kuviot (vaimentaa) ja oheislaitteiden tulehdus liittyy kudosvaurio syöpään tai kemoterapiaa, voidaan aktivoida keskeinen synnynnäisen immuunijärjestelmän solut (eli glia) kautta toll-like-reseptori (TLR) perheen hahmontunnistuksen reseptorien (esim TLR4) [8-11]. Aktivoidut glia julkaisu sytokiinien, kemokiinien, DAMPS ja muiden tulehduksellisten välittäjäaineiden, jotka aktivoivat muita glia, voi helpottaa perifeerisen immuunijärjestelmän solujen infiltraatiota keskushermostoon, ja muokata hermosolujen toimintaa [12]. Esimerkiksi immuunivälittäjäaineiden vapautuu aktivoitu glia hän soluttautuu oheislaitteiden immuunisolujen voi parantaa hermosolun ärtyvyyttä, mikä Keski herkistymistä ja lisääntynyt nociceptive signalointi. Tämä yleisesti ilmentyy hyperalgesia ja /tai allodynia, joka lisää patologinen komponentti fysiologisiin kivun kudoksen (erityisesti hermosolujen) vahingot, ja on suuri este tehokkaan pitkän aikavälin Opioidihoito [9,10,12].

Muita yleisiä oireita kokenut syöpäkipupotilaille (esim pahoinvointi, väsymys, masennus) ovat korreloi ja ominaisuus sytokiinin aiheuttaman sairauden vasteita, mikä viittaa jaettuun neuroinflammatoriset mekanismi [13]. Tulehdusta edistävä sytokiini anto on myös osoitettu aiheuttavan kognitiiviset häiriöt hiirissä, ja tulehduksellinen sytokiini immunoterapia liittyy merkitsevästi enemmän kognitiivisen häiriön syöpäpotilailla verrattuna pääasiassa sytotoksisia aineita [14].

Siksi oletuksia että geneettinen vaihtelu synnynnäisen immuniteetin aktivoitumista ja tulehdusta polkuja edistää välillä potilaiden vaihtelu kivun ja haitalliset oireet keskuudessa syöpäkipupotilaille saavat transdermaalista fentanyyliä. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia, jos yhteisiä polymorfismit liittyvät geenit synnynnäisen immuniteetin aktivoinnin, tulehduksellinen signalointi, ja seurauksena hermosolujen sopeutumista, muuttavat seerumin fentanyylipitoisuus vasteriippuvuudet kivun hallintaan, kognitiiviset häiriöt, ja haitalliset oire valitus (sairaus vaste ja opioidien sivuvaikutukset), vuonna EPOS syöpäkipupotilaille päälle ihon läpi annettavaa fentanyyliä.

Materiaalit ja menetelmät

Oppiaineet

EPOS on monikeskustutkimus (17 keskukset 11 Euroopan maassa) yhteistyönä tutkimus 2294 syöpäpotilailla, joiden pahanlaatuinen sairaus käsitellään opiodia kohtalaisen tai vaikean kivun (vaihe III WHO hoitoon tikapuut syöpäkivun [15]). Kaikki EPOS potilaat olivat yli 18-vuotiaita, oli todentaa pahanlaatuinen sairaus, ja käsiteltiin säännöllisesti opioideja niiden syövän kipua kestettävä vähintään 3 päivää. EPOS suoritettiin noudattaen Helsingin julistuksen, pöytäkirjan hyväksyttiin kunkin tutkimuskeskuksen paikallisen eettisen komitean (Regional Medical Research eettinen komitea, Keski Norja Health Authority, Protocol viitenumero: 119-03, hyväksytty 09.27.03), ja kukin osallistuja edellyttäen kirjallinen, tietoon perustuva suostumus [7].

aiheet valittiin tähän tutkimukseen analyysi oli osajoukon osallistujia EPOS ylläpidetään transdermaalinen fentanyyli kivun hallintaan.

Näytteiden valinta

Epos osallistujia, 728 hoidettiin transdermaalisen fentanyylin ja ehdolla olevassa tutkimuksessa. Näistä potilaista jätettiin analyysin ulkopuolelle, koska he saivat ei-transdermaalisen fentanyylin varten läpimurto kivun tutkimuksen aikana (n = 15), puuttui verinäytteitä (n = 6), puuttuivat tiedot seerumin fentanyylipitoisuus (n = 9), puuttui näytteitä geneettisiä arviointia (n = 8) ja /tai ollut epäselvä fentanyyliannoksen (n = 14). PK farmakogenetiikka jäljellä 676 potilasta on aikaisemmin julkaissut kirjoittajat [16]. Toistaiseksi tutkimuksessa potilaat saivat lisäksi ulkopuolelle, jos ne oli määrä muita opioideja lisäksi fentanyyliä (n = 110) ja /tai olivat kuin valkoihoisista (n = 10). Potilailla, jotka saivat läpimurto opioideja muu kuin fentanyyliä, tai heikko opioideja, edellisen 24 tunnin aikana ei ole jätetty. Lopuista 556 potilasta, 468 oli data analyysi edellyttää vähintään yhden tulosmittari (394 kaikille tulosmittareita) ja sisällytettiin lopulliseen Tutkimuksessa analysoidaan.

Tietojen kerääminen EPOS

merkitykselliset kerta pisteen potilastietoja käytetään tässä tutkimuksessa esitetään taulukossa 1, lisäksi keskimäärin kipua arvioitiin Brief Pain Inventory (BPI) [17]; ja kognitiiviset toiminnot arvioitiin käyttämällä Mini-Mental State Examination (MMSE) [18,19]. Geneettinen klusterointi EPOS potilaita 4 tärkeimmät Euroopan syntyperä alaryhmien oli aiemmin määritetty [20]. Täydellinen luettelo potilastietojen otettu osana alkuperäistä EPOS tutkimus on [7].

genotyypin

DNA eristettiin EDTA-käsitellyn kokoveressä [7]. Potilaat genotyypattiin seuraavien 20 SNP 14 geenien käyttämällä mukautettua Sequenom MassARRAY (iPLEX GOLD) multiplex paneeli on suunniteltu ja toteutettu Australian Genome Research Facility (Brisbane, Australia) [25]: synnynnäisen immuniteetin activation-

TLR4

(rs4986790, rs4986791);

TLR2

(rs3804100);

MD2

(

LY96

) (rs11466004);

Myd88

(rs6853). Inflammatorinen mediators-

IL1B

(rs1143627, rs1143634, rs16944);

CASP1

(

ICE

) (rs554344, rs580253);

IL6

(rs10499563);

IL6R

(rs8192284);

IL10

(rs1800871, rs1800896);

IL2

(rs2069762);

CRP

(rs2794521);

TGFB1

(rs11466314, rs1800469);

TNFA

(rs1800629). Hermosolujen adaptation-

BDNF

(rs6265).

toistettavuus multiplex paneelin vahvistettiin uudelleen genotyypi- 100 satunnaisesti valitun potilaalla (99% rs1143634 ja 100% kaikkien muiden SNP).

COMT

(rs4680),

OPRM1

(rs1799971),

ARRB2

(rs3786047, rs1045280, rs2271167, rs2036657),

STAT6

(rs3024971, rs167769) ja

ABCB1

(rs1045642, rs2235013, rs1128503, rs4437575, rs2235033, rs1202170, rs7802773) SNP oli genotyyppi aiemmin [7]. Sillä

ABCB1

, vain rs1045642, rs2235013 ja rs1128503 sisällytettiin lopulliseen analyysiin perustuvat olemassa todisteita fenotyypin yhdistysten ja lähellä täydellistä kytkentäepätasapaino- (LD) (r

2 ≥ 0,9) muiden

ABCB1

SNP.

tiedot SNP paikoissa ja nukleotidi- /aminohappomuutosta annetaan S1 taulukossa.

Tietojen analysointi

tiedot analysoitiin käyttämällä R tilastollista ohjelma [26], ellei toisin mainita. Chi-squared analyysiä käytettiin testaamaan genotyypin poikkeamat Hardy-Weinberg Equilibrium.

Patient kuvaukset olivat tiivistää mediaani ± keskihajonta (SD) ja alue (pienimmästä suurimpaan), tai laskee, tarvittaessa .

toimenpiteet fentanyylin vasteen.

patologinen, fysiologisen ja geneettisen muuttujia tutkittiin niiden yhteydessä neljä toimenpidettä fentanyylin vastaus: ”kivun”; ”Kognitiiviset häiriöt”; ”Sairaus vastaus”; ja ”opioidi haittavaikutus valitus”.

Potilaat, joilla keskimääräinen kipua 3 tai vähemmän mitattuna 11 pisteen NRS in BPI luokiteltiin olevan ”kivun”; suurempi tulos luokiteltiin hyväksyttävän kivun [27]. Potilaat, joilla on yhteensä MMSE 23 tai vähemmän luokiteltiin ”kognitiiviset häiriöt” [18,27]. Potilas, jolla on kaksi tai useampi seuraavista luokiteltiin ”sairaus vastaus”: pahoinvointi ≥ 50 (EORTC QLQ-C30 pahoinvointi ja oksentelu asteikko); väsymys ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 erä ”Olitko väsynyt?”); ja masennus ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 erä ”Oletko masentunut?”).

Aiempien EPOS tutkimuksissa potilaat luokiteltiin ”opioidi haittavaikutuksena valitus”, jos he ilmoittautuivat pahoinvointi ≥ 50 (EORTC QLQ C30 pahoinvointi ja oksentelu asteikko); ummetus ≥ 50 (EORTC QLQ-C30 ummetus asteikko); väsymys ≥ 3 (EORTC QLQ-C30 erä ”Olitko väsynyt?”); ja /tai oli yhteensä MMSE 23 tai vähemmän ( ”kognitiiviset häiriöt”) [19,27,28].

sattumaa tiettyjen haittavaikutusten (pahoinvointi, väsymys, ummetus, masennus ja kognitiiviset toimintahäiriöt ) tutkittiin käyttämällä Fisherin tarkka testi.

jaettavat jatkuvia muuttujia arvioitiin käyttäen histogrammit ja quantile-kvantiili (QQ) tontteja. Jos jatkuvia muuttujia ei jakautunut normaalisti, optimaalinen muunnokset normalisoida jakaumien tunnistettiin käyttämällä boxcox toiminto MASS paketti [29]. Muuttunut tuloksia käytettiin sitten kaikissa seuraavissa analyyseissä.

tunnistetiedot vasteen ennustavat.

puuttuminen merkittäviä assosiaatioita vastauksista ja esi alaryhmä ensin varmistettiin khiin neliö analyysi (P 0,05 ) ennen määrityksiä jatketaan.

tiedot myöhemmän tilastollisen analyysin putki annetaan S1 Protocol. Lyhyesti, suuret kuin geneettisiä muuttujia (lueteltu taulukossa 1) voidaan ohjata varten myöhemmissä genotyypin analyysit tunnistettiin Lasso regressio, kuten ensimmäisen kertaluvun vuorovaikutusta seerumin fentanyylipitoisuus. Askel alaspäin regressiomallin valintamenettely perustuu ristivalidointi virhe käytettiin tunnistamaan geneettiset tekijät, jotka liittyvät erilaisia ​​vastauksia, vahvistetaan ulkopuolisten suurten geneettinen ennustajia kuin perusmalli. Epistasia tutkittiin myös yleistynyt multifactor dimensionality vähennys (GMDR) analyysi, joka sisältää merkittäviä ei-geneettinen ennustajia osaksi vastaus pisteet.

Koska määrä geneettiset tekijät tutkitaan, todennäköisyyttä yhdistysten esiintyvien sattumalta sisällä tietoja kunkin tulosmittari tutkittiin vertailemalla suorituskykyä lopullisen regressio ja GMDR malleja vastaan ​​ohjausmallit käyttäen satunnaistettua permutaatioista pariksi vasteen ja ei-geneettisten muuttuvaa tietoa.

arvioimiseksi tietojen analysointi lähestymistapa nykyisen tutkimuksen vastaan ​​aikaisemmin julkaistu EPOS havainnot [7], analyysi lähestymistapa sovellettiin myös tunnistaa ennustavia fentanyylin perillemenoa (aikaisemmin yhdistetty

STAT6

rs167769).

tulokset

Geneettinen vaihtelu

alleeli genotyyppi taajuudet kullekin SNP annetaan S1 taulukossa. Ei genotyyppi taajuuksia merkittävästi poikennut Hardy Weinberg Equilibrium (P 0,1). Tiedot SNP kytkentäepätasapainossa ja haplotyyppien annetaan S1 teksti.

Ei ollut merkittävää yhteyttä välillä esi alaryhmien ja mitään vastausta (point-viisasta P 0,05).

Pain ohjaus

430 potilaalla on BPI tulokset, 210 luokiteltiin olevan kivun hallintaan. Ei suuria kuin geneettinen ennustajia kivun tunnistettiin Lasso regressio, mukaan lukien seerumin fentanyylipitoisuudet (mediaani ± SD kipua lievittää = 5,4 ± 7,7 uM versus ei kipua lievittää = 5,8 ± 13,6 uM).

CRP

rs2794521 variantti genotyyppi liittyi heikentynyt kivun (optimaalinen k = 2,4, CVE = 0,250 perusmallissa = 0,251), mutta ristivalidointi suorituskyky tämän mallin ei ollut parempi kuin satunnaistettiin valvonta (mediaani ( 25-75

persentiili) CVE = 0,249 (0,247-0,251)). Heijastaa tätä, ennustearvo suorituskyky malli oli erittäin huono (ala ROC-käyrän = 0,53), ja perus khiin neliö analyysi ei merkitsevä (χ

2 = 3,6, piste-viisasta P = 0,17).

ei epistaattinen malleja kivun hallintaan toimivat paremmin kuin satunnaistettu aineisto valvontaa.

STAT6

rs167769 oli ainoa ennustaja fentanyylin perillemenoa, mutta fentanyylin perillemenoa ei ollut ennustaja between- potilaan vaihtelu kivun (mediaani ± SD perillemenoa kivun hallinnassa = 50 ± 47 ug /h versus hyväksyttävän kivun = 50 ± 54 mikrog /h).

kognitiiviset häiriöt

438 potilasta MMS data, 81 oli kognitiiviset häiriöt. Analyysi sattumaa tiettyjen haittavaikutusten osoitti kognitiiviset häiriöt oli sukua muille haittatapahtumia, mutta oli merkittäviä positiivinen yhteys pahoinvointi, väsymys, masennus ja ummetus (taulukko 2).

Serum fentanyyli pitoisuudet eivät liittyneet kognitiiviset häiriöt (mediaani ± SD kognitiiviset häiriöt = 7,1 ± 7,9 uM versus ei kognitiiviset häiriöt = 5,5 ± 11,3 uM). Iällä ja pienempi Karnofsky toimintakyky liitettiin lisääntyneeseen kognitiiviset häiriöt, joiden vaatimaton ennustearvo alaan (ROC käyrä = 0,71).

Myd88

rs6853 heterotsygoottinen ja variantti genotyyppien (keskiarvo) oli yhteydessä alentuneeseen kognitiiviset häiriöt (taulukko 3 ja kuva 1) (optimaalinen k = 7,4). Lisääminen

Myd88

rs6853 genotyyppi (variantti operaattorin vs. ei-kantaja) lisäsi jonkin verran ennustavaa kykyä yli ei-geneettinen malli alaan (ROC käyrä = 0,73), ja ristivalidointi suorituskyky tämän mallin (CVE = 0,136) oli parempi kuin satunnaistettiin valvonta [mediaani (25-75th prosenttipiste) CVE = 0,138 (0,138-0,138)]. Ilmaantuvuus kognitiivisen toimintahäiriön

MyD88

rs6853 variantti kantajia oli alle puoli, että villin tyypin potilailla [11/111 (10%) verrattuna 69/325 (21%), vastaavasti), suhteellinen riski 0,45 kun osuus iän ja Karnofsky toiminnallinen pisteet (taulukko 3 ja kuva 1).

Solid linjat ja täytetyt ympyrät ennustetaan taajuus, ja pisteviivat ja virhepalkkeja ovat 95%: n luottamusvälit, joilla muita muuttujia tyypillisiä arvot. Ontto ympyrät ovat oikaisemattomat (raaka) taajuudet kullekin Karnofsky pisteet, 10-vuoden laatikot 30-vuotiaita, tai jokaiselle

Myd88

rs6853 genotyypin ryhmä. Pystypalkit yläpuolella x-akseleiden Karnofsky pisteet ja ikä edustavat jakaumia potilaiden Karnofsky tulokset ja iät, vastaavasti.

Ei epistaattinen malleja kognitiiviset häiriöt toimivat paremmin kuin satunnaistettu aineisto valvontaa.

sairaus vastaus

418 potilaalla on EORTC tiedot, 148 luokiteltiin ”sairaus vastaus”. Seerumin fentanyylipitoisuus eivät liittyneet sairauden vaste (mediaani ± SD sairaus vastauksena = 5,4 ± 8,0 uM versus ei sairaus- vaste = 5,6 ± 12,6 uM). Käyttö läpimurto opioideja liittyi lisääntynyt, ja miessukupuoli ja italialainen hoitola liittyi vähentynyt, sairaus vastaus vaatimaton ennustearvo alaan (ROC käyrä = 0,69).

BDNF

rs6265 variantti oli yhteydessä lisääntyneeseen sairaus vaste (S2 taulukko) (optimaalinen k = 3,9). Kuitenkin lisäämällä tämä geneettinen tekijä vain hieman ennustava kyky yli ei-geneettinen malli alaan (ROC käyrä = 0,70), ja ristivalidointi suorituskyky tämän mallin (CVE = 0,208) ollut parempi kuin satunnaistettu valvonta [mediaani (25 -75th prosenttipiste) CVE = 0,210 (,207-0,210)].

esiintyvyys sairaus vastaus oli ei ollut merkitsevää eroa

Myd88

rs6853 homotsygoottinen villin tyypin ja variantin kantaja potilasta (67% vs. 69%: lla. OR (95% CI) = 1,1 (0,69-1,8)).

Ei epistaattinen malleja sairaus vastausta toimivat paremmin kuin satunnaistettu aineisto valvontaa.

Opioidien haittavaikutus valitus

430 potilaalla on haitallinen tapahtumatiedot, 329 luokiteltiin opioidi haittavaikutuksena valittajia. Seerumin fentanyylipitoisuus ei liittynyt opioidien haittavaikutus valitus (mediaani ± SD complainers = 5,8 ± 9,2 uM vs. ei complainers = 5,1 ± 16,1 uM). Masennus ja käyttö läpimurto opioideja liittyvän kohonneeseen valituksen vaatimaton ennustearvo alaan (ROC käyrä = 0,69).

CASP1

rs554344 homotsygoottinen variantti genotyyppi ja

ARRB2

variantti diplotype liittyvän kohonneeseen, ja

TGFB1

rs1800469 homotsygoottista villiä tyyppiä genotyyppi liittyy heikentynyt, valitus (S3 taulukko) (optimaalinen k = 2,1). Lisäksi nämä geneettiset tekijät lisäsivät ennustava kyky yli ei-geneettinen malli alaan (ROC käyrä = 0,73), mutta ristivalidointi suorituskyky tämän mallin (CVE = 0,157) ei ollut parempi kuin satunnaistettiin valvonta [mediaani (25-75th persentiili) CVE = 0,157 (0,156-0,159)].

Ei epistaattinen malleja opioidien haittavaikutus valitusta toimivat paremmin kuin satunnaistettiin aineisto valvontaa.

keskustelu

Tämä tutkimus esitettyjen tutkia jos polymorfismien geeneissä osallinen neuroimmune aktivointi muuttavat seerumin fentanyylipitoisuus-vastesuhde in syöpäkipupotilaille. Kuitenkin seerumin fentanyylipitoisuus ei ennustanut välillä potilaiden vaihtelu kivun intensiteetti tai haittavaikutusten, mikä samanlaisia ​​aikaisempia havaintoja suun kautta morfiinin [27]. Tämä korostaa edelleen suuria esteitä tehokkaalle opioidien syövän kipu: iso taustalla heterogeenisyys syöpäkipuihin fenotyyppejä, miljöön syövän /kemoterapiaa haittavaikutuksia, ja arvaamaton välillä potilaiden vaihtelua opioidien farmakodynamiikkaa. Koska ei ole selkeitä seerumin fentanyylipitoisuus vasteriippuvuudet suora muuttujien välisten suhteiden (geneettisten ja ei-geneettisten) ja kipu ja haitallisia oireita tutkittiin.

Ei merkittäviä ennustajia kivun voimakkuutta havaittiin tässä tutkimuksessa, vaikka tutkimalla muuttujien käsittää sekä taustalla kipua ja fentanyyli farmakodynamiikalla. Tietojen analysointi lähestymistapa nykyisen tutkimuksen tunnisti

STAT6

rs167769 ennustajana fentanyyliannoksen kuin aikaisemmassa EPOS tutkimuksessa [7], mutta annos itsessään (kuten seerumin pitoisuudet) ei ennustaja välillä -patient vaihtelu kivun voimakkuutta.

Vaihtoehtoisesti merkittävä geneettinen ennustaja kognitiivisen toimintahäiriön syöpäkipupotilaille jotka saavat ihon läpi annettavaa fentanyyliä tunnistettiin. Potilaat kuljettavat

Myd88

rs6853 variantin alleelin oli puolet riski kognitiivisen häiriön: vaikutus nähty ja ilman osuus ei-geneettisen muuttujia.

MyD88 on sovittimen proteiini useita TLR ( esim TLR4 ja TLR2) ja interleukiini 1 -reseptorin (IL1R) [30,31]. Näin ollen, sillä on keskeinen rooli sekä alun synnynnäisen immuniteetin aktivoituminen opioidien ja /tai vaimentaa, ja voimistaa immuunijärjestelmän aktivaation kautta IL1B signaloinnin. TLR4 /MyD88 signalointi on tärkeää kehittämiseen jälkeisen operative- ja post-traumaattinen aivovamma aiheuttama kognitiivinen toimintahäiriö rotilla ja hiirillä [32-34], ja glial modulaattorit parhaillaan kokeiltava mahdolliselle vaimentamaan postoperatiivinen kognitiivinen toimintahäiriö [35]. Siten on todennäköistä, että MyD88 signalointi on myös avain kognitiivisia toimintahäiriöitä syöpäkipupotilaille, mutta meidän tietomme tämä ei ole erityisesti tutkittu tähän mennessä. Vaikka suora toiminnallinen vaikutuksia rs6853 SNP, joka sijaitsee 3′-alueen

MyD88

, ei tällä hetkellä tiedetä, se on liittynyt vähentynyt rokotteen vaste ja lisääntynyt alttius infektioille [36,37], sekä electroencephalogram karan amplitudi anestesian aikana [25]. Siksi me hypoteesin, että syöpäkipupotilaille kuljettavat rs6853 SNP ovat pienempi riski sairastua kognitiivinen toimintahäiriö alentuneen MyD88 toimintaan ajo neuroimmune signalointi liittyy kognitiivista heikentymistä. Polymorfismia tarkempia signaloinnin (esim

TLR4

ja

IL1B

) ei merkittävästi yhteydessä kognitiiviset häiriöt, mikä osoittaa, että mekanistinen merkitys MyD88 useiden solutyyppejä rinnakkain ja peräkkäinen merkinantojärjestelmää voi tekevät erityisen merkittäviä näiden kognitiivisten käsittelyn.

analyysi havaitsi ikä ja Karnofsky pisteet niin suuri ennustajia kognitiivisen häiriön sisällä ihon läpi annettavaa fentanyyliä kohortin mikä edellinen EPOS havaintoja, kun potilaat tahansa opioidien analysoitiin yhdessä [28]. Toisin kuin Kurita ja kollegoiden yhteenlaskettu analyysi [28], ei ollut suurta vaikutusta opioidin vuorokausiannoksen, keuhkosyöpä, aika koska diagnoosi tai läpilyöntikipua, kognitiivisiin toimintahäiriö osajoukon transdermaalisen fentanyylin potilaista tässä tutkimuksessa.

Breakthrough opioidien oli tärkeämpää kuin seerumin fentanyylipitoisuus ennustamiseen haitallisia oireita muu kuin kognitiiviset häiriöt. Transdermaalinen fentanyyli tyypillisesti liittyy vähentynyt pahoinvoinnin, sedaation ja ummetus verrattuna suullinen opioideihin [38]. Siksi seerumin fentanyylipitoisuus-haitallisesti suhde voi olla vähäisempää transdermaalista fentanyyliä kuin muiden opioidien, näitä haitallisia oireita vaikuttaa enemmän akuutteja vaikutuksia läpimurto opioidien käyttöön, syövän ja /tai kemoterapiaa.

synnynnäisen immuniteetin aktivointi voi myös liittyä yleiseen sairauden fenotyyppi koostuu oireita pahoinvointi, väsymys ja /tai masennus [13,14]. Kuitenkin kognitiiviset häiriöt ja sairauden fenotyypin ollut yhteydessä tässä tutkimuksessa, jossa eri ennustajia. Ei geneettisiä ennustajia havaittu yleisiä sairauden fenotyypin tai opioidi haittavaikutus valitusta, jotka jakavat yhteiset oireita pahoinvointi ja väsymys. Samoin ei geneettisiä variantteja ennusti pahoinvointi, väsymys, ummetus tai masennusta analysoitaessa näitä oireita erikseen (tulosta ei esitetä). Tämä viittaa siihen, synnynnäisen immuniteetin aktivaatio voi olla vähäisempi merkitys oireita pahoinvointi, sedaatio, väsymys ja masennus verrattuna kognitiiviset häiriöt, mikä ero klusterointi näistä oireista syöpäpotilailla ja siten todennäköisesti mekanismien [14].

Potilaille ”kipua ja haittavaikutuksia fenotyypit ovat summattu vaikutuksia syövän, kemoterapiaa ja opioidilääkitys. Samoin syöpä, kemoterapia ja opioidit voivat kaikki aktivoida neuroimmune aktivaatioreitti tutkitaan. Merkittävä rajoitus Tämän tutkimuksen on poikkileikkauksen muotoilu, jota ei tehdä eroa taustalla (lähtötilanne) fenotyyppi ja vastaus; toisin sanoen välissä syöpä, kemoterapia, ja opioidien vaikutuksia. Kuten edellä, suurten erojen lähtötilanteessa (opioidien-vapaa) fenotyyppi vaikeuttaa perustaa seerumin fentanyylipitoisuus-vastesuhde poikki syöpäkipupotilaille: toistomittaus malleja paremmin osoittaa pitoisuus-vaste-suhde ja tukea erottamalla taustalla fenotyypin välillä fentanyylin vastaus, mutta ovat käytännössä ja eettisesti monimutkainen syövän kipua väestöstä.

MMSE käytettiin arvioitaessa kognitiiviset häiriöt, koska sen laaja käyttö tutkimuksessa ja kliinisessä työssä, sen kultakantaan asema mittaamiseen kognitiiviset häiriöt, jos potilaalla on syöpä, ja cut-off (pistemäärä 23 tai alle on suuri spesifisyys määritellään kognitiiviset häiriöt), joka on sovellettu ja validoitu syövän potilasryhmissä [19,39-43]. Kuitenkin todetaan, että MMSE on rajallinen herkkyys havaita lievä kognitiivinen heikentyminen [44-46], ja mahdollisten tulevien tutkimusten paranisi myös useita (vahvistettu) arviointi välineitä, jotka auttavat määrittelemään paremmin lievä kognitiivinen heikentyminen ja arvioida erityisiä kognitiivisia verkkotunnuksia.

Future suuntiin

kognitiiviset häiriöt, yhdistyksen iän ja Karnofsky tila, mutta ei seerumin fentanyylipitoisuus tai läpimurto opioidien käyttöön, ehdottaa taustalla fysiologian ja vaikutus syövän tai kemoterapia voi olla vaikuttivat erityisesti tämän fenotyypin. On todennäköistä, että suojaava vaikutus

MyD88

rs6853 variantti on alentuneen synnynnäisen immuniteetin aktivoituminen vasteena vaimentaa liittyy syövän ja /tai kemoterapiaa kudosvaurioita, sen sijaan, että fentanyyliä. Siksi sama yhdistys olisi nähtävä muiden opioidien EPOS; Tämä on tällä hetkellä tutkittavana lisäksi MMSE alaluokkiin, jotka voivat viitata tiettyihin aivoalueilla ja prosesseja erityisesti vaikutti

Myd88

geneettinen vaihtelu.

taajuus rs6853 villityypin genotyypin ( 75%) suhteessa kognitiiviset häiriöt (18%) kielletään erittäin herkkä ja spesifinen ennustaminen riski kognitiivisen toimintahäiriön perustuu tähän yhteen SNP. Siksi Lisäsuojusten tai suuri riski

Myd88

SNP voi jäädä voidaan tunnistaa. Luonnehdinta tietyn MyD88 reittejä ajo syöpää ja kemoterapian aiheuttama kognitiivinen toimintahäiriö on tärkeää, ja se voi viitata ylimääräisiin geneettisten polymorfismien tai biomarkkereita näiden reittien hyödyllisiä tunnistamiseksi potilailla, joilla on suuri riski kognitiivisen häiriön. Lisäksi tämä voi johtaa siihen, että tutkinta interventioiden kohdistaminen Myd88 polku lievittävät kognitiiviset häiriöt syöpäpotilailla, samanlaisia ​​kuin on kokeiltava varten postoperatiivisen kognitiiviset häiriöt [35].

Vaikka ehdokas SNP tunnistettiin kustakin vastausta tutkitaan tässä tutkimuksessa, meidän satunnaistettu ohjaus analyysit osoittivat erittäin todennäköistä, että nämä olivat mahdollisuus yhdistysten, lukuun ottamatta rs6853 kognitiivisten toimintahäiriö. Nämä ehdokas SNP on raportoitu oheismateriaali, koska ne voivat olla oikeita positiivisia yhdistysten ja myöhemmin vahvistetaan rinnakkaisten tutkimuksissa.

Johtopäätökset

Seerumin fentanyylipitoisuus olleet merkittävä tekijä välillä-potilaiden välillä tosiasiallisen syöpäkivun säätö ihon läpi annettavaa fentanyyliä, edelleen merkityksen korostaminen ja haaste vastaavia opioidien ja annoksen yksittäisille potilaille populaatiot hyvin heterogeeninen kivun fenotyyppejä. Haitallisia oireita muu kuin kognitiiviset häiriöt, läpimurto opioidien oli tärkeämpää kuin seerumin fentanyylipitoisuus, ja niitä ei ennustivat geneettisten polymorfismien liittyvät neuroimmune aktivaatioteillä.