PLoS ONE: Geneettinen Vaihtelut PTEN /AKT /mTOR Axis ja Eturauhassyöpä Risk kiinalaisessa Population
tiivistelmä
taka
Genetic vaihtelut
PTEN Twitter /
AKT Twitter /
mTOR
signalointi akseli voi vaikuttaa solujen toimintoja, kuten solujen kasvua, lisääntymistä ja apoptoosia, ja sitten lisätä yksilön syöpäriskiä. Näin ollen tutkimme yhdistyksen välillä yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) näiden geenien ja eturauhassyöpä (PCA) meidän Kiinan väestön.
Methods
Koehenkilöt rekrytoitiin 666 PCa potilaista ja 708 syöpä vapaa valvontaa, ja kahdeksan SNP
PTEN Twitter /
AKT Twitter /
mTOR
akseli määritettiin TaqMan määrityksessä. Kertoimet suhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) arvioitiin logistinen regressio.
Tulokset
Havaitsimme merkitseviä välillä PCa riskin ja
mTOR
rs2295080 [
P
= 0,027, OR = 0,85, 95% CI = 0,74-0,98], ja
AKT2
rs7254617 (
P
= 0,003, OR = 1,35, 95% CI = 1,11-1,64). Kun arvioidaan näitä kahta SNP yhteen, yhdistetyt genotyypit 2-4 riski alleelien (rs2295080 T ja rs7254617 alleelit) liittyi suurentunut PCa verrattuna 0-1 riski alleelien, joka oli jyrkempi keskuudessa alaryhmiä ikäisiä 71 vuotta, tupakoitsijoita, juovat eikä suvussa syöpää. Tulokset kerrostunut Analysointikapasiteetin cliniopathological parametreja paljasti, että taajuudet yhdistetyn genotyyppien 2-4 riski alleelien pitkälle olivat huomattavasti korkeammat kuin lokalisoitu vaiheessa (
P
= 0,022), mutta ei ollut merkittävää yhdistyksen Gleason pisteet ja PSA taso.
Johtopäätös
Tuloksemme osoittavat ensimmäistä kertaa, että kahden variantit
AKT2
ja
mTOR
, erityisesti yhteinen genotyypit 2-4 riski alleelien voivat vaikuttaa PCa herkkyys ja eteneminen Kiinan ja yhdistys näytti olevan vahva alaryhmässä tupakoitsijoita ja juovat.
Citation: Chen J, Shao P, Cao Q, Li P, Li J, Cai H, et al. (2012) Genetic Vaihtelut PTEN /AKT /mTOR Axis ja Eturauhassyöpä Risk kiinalaisessa väestöstä. PLoS ONE 7 (7): e40817. doi: 10,1371 /journal.pone.0040817
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali
vastaanotettu: 22 helmikuu 2012; Hyväksytty: 13 Kesäkuu 2012; Julkaistu: 18 heinäkuu 2012
Copyright: © 2012 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.
Rahoitus: Tämä työ tukivat Program for Development of Innovative Research Team ensimmäisessä Affiliated sairaala Nanjing Medical University, maakunnan aloite ohjelma korkeutensa Tiedonalat, National Natural Science Foundation of China [lupanumeroon 81171963 ja 81102089] ja Jiangsun maakunnassa ja Natural Science Foundation Jiangsun maakunnassa [lupanumeroon BK2008473 ja BK2011773]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.
Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.
Johdanto
Eturauhassyöpä (PCA) osuus neljäsosa kaikista kasvaimista diagnosoitiin miehillä Yhdysvalloissa, oli arviolta 217730 uutta tapausta ja 32050 kuolemantapausta vuonna 2010 [1]. Sen sijaan PCa sairastuvuus on huomattavan alhainen aasialaisilla. Kuitenkin esiintyminen PCa on kasvanut tasaisesti viime vuosina Kiinassa [2]. Suurimmat riskitekijät PCA ovat ikä, etninen alkuperä, elämäntapa, ympäristötekijät ja geneettisiä variantteja [3]. Vaikka monet ihmiset altistuvat näiden riskitekijöiden, vain pieni osa paljaan yksilöt kehittävät PCA osoittaa, että geneettinen vaihtelu osittain edistää ja etenemisen PCa [4]. Siksi on suuri kliininen merkitys tunnistaa enemmän molekyylimarkkereita havaitsemiseen ja diagnosointiin Eturauhassyövän. Näistä molekyylimarkkereiden, yhdistysten välillä geenipolymorfismien ja alttius PCa on tutkittu laajasti viime vuosina [5], [6], [7].
säätelyhäiriön solujen lisääntymistä, eloonjääntiä ja kasvu ajaa progressiivista transformaatio normaalien solujen kohti pahanlaatuinen fenotyyppi.
PTEN Twitter /
AKT Twitter /
mTOR
akseli on keskeinen rooli säätelyssä solujen kasvua, lisääntymistä, apoptoosin ja lääkevasteita [8], [9], [10 ]. Upstream, fosfatidyyli 3′-kinaasi (
PI3K
) on vapautettu kautta erilaisia mekanismeja, kuten aktivointia tai yliekspressio kasvutekijöitä ja hormoneja, jotka sitovat reseptorityrosiinikinaaseilla kuten insuliinin kaltaisen kasvutekijän reseptori (
IGFR
), ihmisen epidermaalisen kasvutekijän 2 (
HER-2
), verisuonen endoteelin kasvutekijä (
VEGF
) ja verisuonten endoteelin kasvutekijä (
PDGFR
) tai mutaatio
PI3K
[11], [12], [13], [14]. Sitten vapautettu
PI3K
aktivoida kinaasikaskadin on
AKT
–
mTOR
puolestaan johtaa fosforylaatioon alavirran elementtien lukien S6 kinase1 (S6K1) ja 4E-sitova protein1 (4E-BP1), generoidaan solujen selviytymisen, kasvun tai apoptoosin signaalin ja tuloksena proteiini käännös ohjaamalla ribosomien biogeneesiä ja ribosomaalisen mRNA käännös [15], [16]. Kasvain vaimennin
PTEN
on plasma membrance liittyy lipidien fosfataasi toimii negatiivisena säätelijänä
PI3K
signaalin defosforyloimaan fosfatidyyli trisfosfaattia (
PIP3
) [17].
Aiemmin konstitutiivinen aktivointi
PTEN /AKT /mTOR
signalointi akseli on vakiinnuttanut ne määräävät oleellisesti kasvaimen solujen kasvua ja selviytymistä monia kiinteitä kasvaimia [18]. Samoin merkittäviä todisteita ovat osoittaneet, että
AKT /mTOR
oli usein yli-ilmentyminen ja
PTEN
ilmentyminen oli merkittävästi vähentynyt oloissa proliferatiivisen säätelyhäiriötä ja monia kiinteitä kasvaimia kuten PCa [19] , [20]. Lisäksi hallitsematon
PTEN /AKT /mTOR
signalointi johtaa myös huono kliininen ennusteen keuhko-, kohdunkaulan, munasarja-, ruokatorven ja virtsarakon syöpään [8], [21], [22], [23], [24 ]. Johtuen keskeisen roolin
PTEN /AKT /mTOR
akseli kasvaimen patofysiologiassa, syntymässä tutkimukseen akselilla huolta sen mahdollisuuksia tavoitteeksi rationaalisesti molekyyli syöpähoitoihin [15], [25].
Kuten edellä mainittiin, huolimatta tunnettu rooli tämän reitin kasvaimen synnyssä ja etenemisessä, geneettiset variantit
PTEN /AKT /mTOR
geenejä ei ole hyvin tutkittu. Kaiken kaikkiaan vain jonkin yhdistyksen Tutkimuksissa arvioitiin merkityksellinen välillä polymorfismi koulutusjakson ja esiintyminen ja ennusteen monipuolinen tyypin kasvaimet, mukaan lukien virtsarakon syöpä, peräsuolen syöpä ja kohdun limakalvon syöpä [26], [27], [28], [29], [30 ]. PCA, vain yhdessä tutkimuksessa oli tutkittu koodaus SNP
mTOR
koulutusjakson ja PCa riski tulevaisuuteen suuntautuva eurooppalainen tutkimus [31]. Kun otetaan huomioon vähäinen arvostus
PTEN /AKT /mTOR
geenivarianttien, pyrimme systeemisesti tutkia assosiaatioita yhden nukleotidin polymorfismien (SNP), jotka voivat muuttaa niiden ilmentymistä tai aktiivisuutta, ja PCa alttius ja etenemiseen meidän tapaus-verrokki tutkimuksessa kiinalaisessa väestöstä.
Materiaalit ja menetelmät
Ethics lausunto
tutkimus hyväksyi Institutional Review Board of Nanjing Medical University, Nanjing, Kiina . Tällä rekrytointi, kirjallinen suostumus saatiin kaikki osallistujat mukana tässä tutkimuksessa.
Tutkimus Väestö
Syyskuusta 2003 tammikuussa 2010 yhteensä 666 potilasta, joilla histopatologisesti vahvistettu ja käsittelemättömän PCa olivat takautuvasti rekrytoidaan ensimmäinen sairaala Nanjing Medical University, Nanjing, Kiina. Kaikki nämä aiheet olivat geneettisesti jotka eivät liity etnisten Han kiinalaisia ja olivat Jiangsun maakunnassa. Sillä välin, yhteensä 708 syöpää vapaa verrokit satunnaisesti rekrytoitiin terveillä koehenkilöillä, jotka etsivät terveydenhuoltoa poliklinikoilla sairaalassa. Valintakriteerit tarkastukselle ei sisältynyt yksilöllinen syövän ja taajuus vastaavat tapauksiin iän (keskiarvo ± 5 vuotta). Ennen rekrytointi, yhdenmukaisella lomakkeella annettiin kautta face-to-face haastattelut koulutettu haastattelijat keräämään demografisia tietoja, kliiniset tiedot ja niihin liittyvät tekijät, kuten ikä, rotu, tupakointi, alkoholin käyttö, ja suvussa syöpää. Kliinisessä vaiheessa on luokiteltu TNM luokittelujärjestelmän. Paikallinen eturauhassyöpä voi olla kliinisesti havaittavia tutkittaessa, mutta ei ole levinnyt ulkopuolella eturauhasen (T
1-2N
0 M
0). Advanced syöpä tarkoittaa syöpä on levinnyt läpi eturauhasen kapselin (T
3-4N
XM
X tai T
XN
1M
X tai T
XN
XM
1). Gleason pisteet arvioitiin patologit työskentelee sairaalassa käyttäen Gleason pisteytysjärjestelmä. Tupakointi tila, alkoholin käyttö, suvussa syöpää ja niiden alaryhmien määriteltiin aiemmin on kuvattu [5]. Sen jälkeen haastattelu, kuhunkin aiheeseen lahjoitti 5 ml verta, kun kirjallinen suostumus. Vastausprosentti sekä tapauksen ja verrokeilla oli 85%.
SNP Selection
Koska valtava määrä SNP ihmisen perimässä, tehokas valinta SNP todennäköisimmin edistää fenotyyppivaikutukset oli ensimmäinen haaste. Siksi etuoikeutettu strategia luotiin käyttämällä julkisia tietokantoja, jotka tarjoavat monipuolista tietoa mahdollisista fenotyyppinen riskit SNP. Valitsimme neljä keskeistä toiminnallisia geenejä (
PTEN /AKT1 /AKT2 /mTOR
) akselilla. SNP
PTEN Twitter /
AKT Twitter /
mTOR
perustuivat HapMap tietoihin (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) ja PubMed tiedot ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). Potentiaalisesti toiminnallinen polymorfismien tunnistettiin mukaan seuraavan tason: (1) sijaitsee 5′-alueiden, 5 tulkitsemattoman alue (UTR), 3 ’UTR, ja koodaavat alueet, joilla aminohappo muuttuu; (2) pienet alleelin taajuus (MMM) 5% Kiinan väestöstä; (3) liittyy PCa riski aiemmissa tutkimuksissa. Kun jotkut SNP olivat täydellisessä kytkentäepätasapainossa (r
2 = 1), vain yksi SNP valittiin genotyypitys. Standardin mukaan, valitsimme kahdeksan SNP. Joukossa niistä kaksi SNP (rs11202607 ja rs701848 in 3’UTR) in
PTEN
, kaksi SNP (rs2494750 ja rs2498786 in 5’flanking alueet) in
AKT1
, kaksi SNP (rs7254617 in 5’flanking alueet ja rs33933140 in 3’UTR) in
AKT2
ja kaksi SNP (rs2536 in 3’UTR ja rs2295080 in 5’flanking alueet) in
mTOR
.
DNA Extraction ja polymorfismin genotyypitys
Genominen DNA uutettiin proteinaasi K ruoansulatusta ja fenoli-kloroformiuutolla. Sekvenssi aluke ja koetin ovat saatavilla pyynnöstä. Kahdeksan valittu SNP PTEN /AKT /mTOR akselin geenit määritettiin käyttäen TaqMan teknologiaa (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) valmistajan ohjeiden mukaisesti. ABI PRISM 7900HT Fast Real-Time PCR System käytettiin genotyypin määrityksessä. Sequence Detection Systems ohjelmisto (SDS 2.3, Applied Biosystems) käytettiin automaattisesti kerätä ja analysoida tietoja ja tuottaa genotyypin puhelut. Sillä laadunvalvonta, Genotyyppausanalyysiin suoritettiin sokea tavalla. 10% naamioitu, satunnaisotos tapausten ja kontrollien valittiin satunnaisesti toistuvaa genotyypityksen ja kaikki tulokset olivat 100% vastaavuutta.
Tilastollinen analyysi
hyvyys fit chi-neliö testi oli käytettiin tunnistamaan genotyyppijakauman poikkeamat HWE. Erot jakaumat demografisten ominaisuuksien, valittujen muuttujien ja taajuudet genotyyppien tapausten ja kontrollien välillä analysoitiin käyttäen Studentin t-testiä (jatkuvien muuttujien) tai chi-neliö testi (kategorisen muuttujat). Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden vastaavat 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin kullekin SNP yhdessä PCa käyttäen ehdoton logistista regressiomallia, ja ilman säätö sekoittava tarvittaessa. Mahdollinen muutos vaikutuksen polymorfismin riskiin Eturauhassyövän arvioitiin mahdollisten sekoittavien tekijöiden lisäämällä vuorovaikutuksen termit logistisen mallin ja vastaavat analyysit ositustasolla yksilöiden määräytyy näistä tekijöistä. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia ja suoritettiin käyttäen SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC) ja
P
arvo 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.
Tulokset
ominaisuudet Study Population
valitut ominaisuudet 666 potilasta ja 708 valvonta on lueteltu taulukossa 1. Kaiken kaikkiaan tapausten ja kontrollien näytti hyvin sovitettu koskien ikää (
P
= 0,723). Keski-ikä PCa potilaista oli 71,4 vuotta ja että valvonnan oli 71,3 vuotta. Silti huomattavasti suurempi osuus tapauksista oli tupakoinnin, alkoholin ja positiivinen suvussa verrattuna kontrolleihin (
P
= 0,013,
P
= 0,023,
P
0,001, vastaavasti). Lisäksi kun mukaan ennusteeseen viittaavia parametreja, 391 (58,7%) ja 666 potilasta oli lokalisoitu vaiheessa, loput olivat edenneet pitkälle. Noin 58,9%: lla potilaista PSA-arvo 20 ng /ml ja 41,1%: ≤20 ng /ml. Lisäksi prosenttia Gleason pisteet välillä 7 = 7 ja 7 oli 33,6%, 33,3% ja 33,1%, tässä järjestyksessä.
jakelu
PTEN /AKT /mTOR
genotyyppi tapausten ja kontrollien välillä
Taulukko 2 yhteenvedon genotyyppi ja alleeli jakaumat SNP niihin tapauksiin ja valvontaa. Havaittu genotyyppi taajuudet näistä kahdeksasta SNP valvonnan olivat kaikki yhtä mieltä HWE (
P
0,05). Kuten taulukosta 2, sillä
mTOR
rs2295080, genotyyppi ja alleeli jakaumat olivat ratkaisevasti erilaiset PCa tapauksissa ja valvontaa hallitseva tila (OR = 0,77, 95% CI = ,61-+0,98,
P
= 0,021). Lisäksi yksilöt kuljettaa G-alleeli oli huomattavasti vähentynyt riski Eturauhassyövän verrattuna kuljettavat T-alleelin (OR = 0,86, 95% CI = 0,74-0,98,
P
= 0,027). Sillä
AKT2
rs7254617, taajuudet GG, GA ja AA genotyyppi niihin tapauksiin, olivat erilaiset kuin kontrollien joukossa (
P
= 0,01), näistä eroista pääasiassa peräisin tiheämmin GA genotyyppi joukossa tapauksia verrattuna kontrolleihin (25,8% vs. 19,5%). Perustuen regressioanalyysimme korjattuna sekoittavat tekijät, käytimme yleisin GG genotyypin referenssinä, yksilöt kätkeminen GA /AA-genotyyppi oli elintärkeä lisääntynyt alttius PCa verrattuna kuljettavat GG-genotyyppi (OR = 1,46, 95% CI = 1,13 -1,88). Kuitenkaan mitään eroja taajuudet jäljellä SNP
PTEN /AKT /mTOR
ei havaittu PCa tapauksissa ja valvontaa.
Yhdistetty analyysi välillä
mTOR
rs2295080 ja
AKT2
rs7254617 polymorfismit ja PCa alttius
Kun otetaan huomioon mahdollisten yhteisvaikutusten selvittäminen eri variantteja tai genotyypit ja mahdolliset vuorovaikutukset
PTEN /AKT /mTOR
geenin polymorfismin vaikutus riski PCA me sitten yhdistetään kaksi SNP määrän perusteella oletetun riskin alleelin (rs2295080 T ja rs7254617 G-alleelin, joka näytti olevan tilastollisesti liittyy lisääntynyt riski PCA). Kuten taulukossa 3, havaitsimme, että numerot yksilöiden Riskimuodon olivat erilaiset tapausten ja kontrollien välillä (
P
= 0,011). Suurempi prosenttia yksilöiden kuljettaa kaksi tai kolme riski alleelien ja vähemmän yksilöiden yhden riskin alleelien löydettiin potilaista kuin kontrolleissa. Lisäksi olemme kaksijakoinen yhdistetyn riskin alleeleja kahteen ryhmään useissa riskin alleelien ja käytetyt yhdistetyt genotyypit 0-1 riski alleelien ohjearvon, huomasimme, että genotyypit 2-4 riski alleelien olivat mukaisesti tilastollisesti merkitsevästi lisääntynyt alttius PCA (OR = 1,41, 95% CI = 1,12-1,79,
P
= 0,004).
ositus analyysi yhdistyksen yhdistetyn genotyypit ja vaara PCa
lisäksi kartoitettiin vaikutusta yhdistetyn genotyyppien rs2295080 ja rs7254617 polymorfismien päälle PCa riskin ositettu iän, tupakoinnista, pakkaus-vuotta, juominen tilan ja suvussa syöpä (taulukko 4). Huomasimme, että yhdistyksen välillä yhdistetyn riskin alleelien ja PCa riski oli selvempää henkilöille, jotka olivat yli 71 vuotta (oikaistu OR = 1,53, 95% CI = 1,10-2,13,
P
= 0,01), tupakointi ( oikaistu OR = 1,37, 95% CI = 1,01-1,88,
P
= 0,026), jotka olivat runsaasti tupakoivat (pack-vuotiaat 22,5, säätää tai = 1,56, 95% CI = 1,03-2,37,
P
= 0,018), juominen (oikaistu OR = 1,82, 95% CI = 1,16-2,85,
P
= 0,009) ja ilman suvussa syöpä (oikaistu OR = 1,44, 95% CI = 1,12-1,85,
P
= 0,006). Ei kuitenkaan tilastollista näyttöä löytynyt mistään vuorovaikutukset yhdistetyn genotyyppien ja häiritsevien tekijöiden (tuloksia ei ole esitetty).
Association väliin yhdistetyn genotyypit ja eteneminen Eturauhassyövän
Suoritimme kerrostuneisuus analyysi tutkia yhdistyksen välillä polymorfismit
PTEN /AKT /mTOR
geenien ja erilaisten kliinis ominaisuudet PCa. Merkittäviä eroja ei havaittu SNP
PTEN /AKT /mTOR
geenin ja etenemistä PCa (tietoja ei esitetty). Kuitenkin yhdistetty analyysi (taulukko 5), oli merkittävä korrelaatio yhdistetty genotyyppien ja kliinisessä vaiheessa. Huomasimme, että taajuudet potilaiden 2-4 riski alleelien pitkälle edennyt PCa (77,8%) oli huomattavasti suurempi kuin lokalisoitu vaiheessa (69,8%) (
P
= 0.022).
keskustelu
Ajan tasalla, kasvava todisteita ovat vahvistaneet, että
PTEN /AKT /mTOR
akseli ovat yleisesti käytössä lukuisissa syövissä kuten PCA ja inhibiittorit näiden keskeisten geenien näytetään erittäin lupaavalta ja piilevä syöpälääkkeiden [32], [33], [34]. Samaan aikaan löytö geneettisten muuttujien alttius eri syöpiä on nykyisin aiheita painopiste laajoja epidemiologisia tutkimuksia. Siksi arvioimme ovatko nämä SNP voi vaikuttaa alttiuteen ja etenemistä PCa.
Nykyisessä tutkimuksessa suhteellisen kattavan valikoiman SNP
PTEN /AKT /mTOR
akselilla, me kartoitettu yhdistysten välillä kahdeksan potentiaalisesti toiminnallinen SNP ja PCa riski. Tärkeimmät havainto oli, että merkitseviä oli havaittu välillä SNP
AKT
2-geenin rs7254617,
mTOR
geeni 2295080 ja PCa alttius. Havaitsimme, että
AKT2
rs7254617A alleeli liittyi merkitsevästi suurentunut PCa verrattuna G-alleelin. Sillä
mTOR
rs2295080 polymorfismi, TT genotyyppi referenssinä, TG /GG genotyypit liittyy tilastollisesti alentuneeseen PCa. Mutta emme löytäneet ratkaisevaa assosiaatioita jäljellä SNP ja PCa riski. Huomattavia todisteita ehdotettiin tukemaan tuloksia. Aiemmin mutaatiot kuten yksittäisen aminohapon muutoksia, jotka ryhmittyneet kinaasi aktiivista sivustoja geneettisellä lähestymistapoja käytetään hiivaa siirrettävä konstitutiivisen hyperactivation mTOR ja somaattisten aberraatioita
PTEN /AKT /mTOR
akseli geenit oli yleisesti havaittu eri syöpiä, kuten PCa [35], [36], [37], [38], [39]. Jotkut Immunohistokemiatutkimukset oli osoittanut koholla ilmaisuja fosfo-Akt, fosfo-mTOR havaittiin PCa kudoksissa verrattuna eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu (BPH) ja korkea-asteinen eturauhasen intraepiteelinen neoplasia (HGPIN) kudoksiin [40], [41], [42 ]. Lisäksi tietty määrä ryhmät olivat parhaillaan suorittavat prekliinisissä tutkimuksissa tunnistaa PCa jotka vastaavat
PTEN /AKT /mTOR
estäjiä, joko yksin tai yhdessä muiden hoitojen in vitro ja in vivo malleissa [25], [43], [44], [45]. Se oli biologisesti uskottava, että geneettinen vaihtelut PTEN /AKT /mTOR akseli voi edistää PCA vaikuttamalla ilmentymistä näiden keskeisten geenien. Vaikka emme löytäneet mitään todisteita julkaistu funktio kahden SNP promoottori geenien, koska sijainti, jossa nämä SNP sijaitsee ja in silico analyysi, T G pohja muutosta rs2295080 voi muuttaa ennustettu sitoutuminen Cap ja GATA-1 transkriptiotekijöitä, sittemmin johti lasku mTOR geeniekspression. Mitä rs7254617, emme löytäneet mahdolliset erilliset sitovan kanssa transkriptiotekijöiden web-pohjainen SNP-analyysi työkalu, TFSEARCH 1,3 (https://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html). Yksi mahdollinen selitys oli, että yhdistyksen välillä rs7254617 SNP ja PCa riski saattaa välittyä kytkentäepätasapaino- muiden syy-lokusten jotka saattavat vaikuttaa proteiinin ilmentymisen. Edelleen toiminnallinen kokeita näiden kahden SNP: tä tarvitse osoittaa tuloksemme. Lisäksi huolimatta monirivisille todisteita oli varmistanut, että mutaatio on
PTEN
oli todellakin yleisesti havaittu eri tyyppisiä maligniteetteja mukaan lukien Eturauhassyövän [46], [47], mutta tuloksemme osoittivat, että ei ollut ristiriitaisuuksia, genotyyppi jakaumat kahden SNP (rs11202607 ja rs710848) toiminnallisissa alueilla
PTEN
välillä PCa tapausten ja kontrollien, vastaa tuloksia, PCA ilmoittamat Haiman
et al
[48], ne lainaavat ratkaisevaa tukea tutkimuksemme osoittaa mitään vahvaa assosiaatioita yleinen perinnöllinen vaihtelu
PTEN
ja PCa riski multi-race kuten Afrikkalainen Amerikan, Native Hawaiian, japani, Latina ja valkoinen mies. Yksi mahdollisuus oli, että molekyylitason mekanismeja, kuten epigeneettiset inaktivaation, Heterotsygotian menetys (LOH) ja poistamista PTEN ei SNP
PTEN
, saattaisi johtaa todellisen toimintakyvyn menetykseen ja sittemmin edistää PCa.
Lisäksi havaitsimme, että yhteinen genotyypit 2-4 riski alleelien merkittävästi liittyy suurentunut PCA tukee näkökulma, että yhdistetty analyysi voisi tarjota kattava arvio geneettinen alttius kandidaattigeenit alhainen levinneisyys ja näin ollen parantavat riskin ennustaminen verrattuna SNP. Eturauhassyövän oli monimutkainen sairaus johtuu monista ympäristö- ja geneettiset tekijät, geneettiset vaihtelut yhdessä ympäristötekijöiden voi antaa paremman käsityksen PCA syövän synnyn. Niinpä teimme alaryhmäanalyysi altistaa riskitekijöitä, ja tuloksemme osoittivat, että yhteisvaikutus kahden SNP riskien Eturauhassyövän oli selvempää yli 71, jotka saivat suuri määrä todisteita, jotka viittaavat DNA-vaurioita kertymistä iän myötä. Olemme myös löytäneet suuremman riskin juovat ja tupakoitsijoita (etenkin niissä pack-vuoden aikana yli 22,5), mikä viittaa siihen, että mahdollinen riski genotyyppien kantajia oli suurempi riski, jos heillä oli jatkuva altistuminen.
Mitä tulee kliinisiin ennuste , on mielenkiintoista havaita, että taajuudet yhdistettynä genotyyppien 2-4 riski alleelien pitkälle olivat huomattavasti korkeammat kuin lokalisoitu vaiheessa, mikä osoittaa, että mahdollinen riski genotyypit tilastollisesti liittyy etenemiseen PCa. Suuri määrä olettamuksella oli ehdotettu tarjoamaan biologinen mekanismeja, joilla
PTEN /AKT /mTOR
akseli voisi edistää kehitystä ja etäpesäke kasvaimen. Wang
et al
raportoitu, että estämällä
CXCR6 /AKT /mTOR
signalointireitin indusoi haarapesäkkeiden ominaisuuksia PCA soluissa [49]. Shimizu
et al
osoittivat, että
AKT /mTOR /p70S6 kinaasi
reittejä olivat mukana biologisista ja kliinisistä aggressiivisuus etenemisen PCA PCa soluissa ja kirurgiset PCa yksilöt [50]. Sarkar
et al
havaittu, että ilmentymistaso p-Akt ja p-mTOR liittyivät PCA kehitykseen ja köyhien etenemistä käyttämällä immunohistokemiallisesti, joka on samanlainen raportoimat tulokset Malik
et al
[51]. Lisäksi joissakin tutkimuksissa validoitu että voimistunutta ilmentymistä p-AKT toimi ennustaja biokemiallisten uusiutumisen jälkeen eturauhasen [52], [53]. Siksi on biologisesti uskottava, että mahdollinen riski genotyyppien
PTEN /AKT /mTOR
akseli kietoutuvat etenemistä PCA osoittaa, että tämä reitti on jännittävä ja järkevä molekyylikohteena terapiassa PCA. Ottaen kuitenkin huomioon rajalliset pieni otoskoko, emme voi sulkea pois mahdollisuutta, että nämä havaitut tulokset ovat vain johtuu sattumasta. Meidän johtopäätös on tulkittava varoen.
Tarkasteltaessa tämän tutkimuksen tulokset, joitakin rajoituksia Tämän tutkimuksen olisi huomattava. Ensinnäkin, kun otetaan huomioon Tutkimuksemme on retrospektiivinen sairaala-pohjainen tapaus-verrokki muotoilu, luontainen valinta bias ja muistaa bias ei voida kokonaan sulkea pois. Kuitenkin genotyyppi frekvenssijakaumat valittujen SNP keskuudessa kontrollit kaikki vahvistettiin HWE, mikä viittaa siihen, että valinta bias ei todennäköisesti ole merkittäviä. Toiseksi, emme voi saada yksityiskohtaisia eloonjäämisen tietoja kaikista osallistujista, jotka rajoittavat kykyämme tutkia suhdetta SNP PTEN /AKT /mTOR-akselilla ja ennusteen ja selviytymistä PCa.
Yhteenvetona tietomme nykyinen tutkimus tarjoaa todisteita arvioida järjestelmällisesti perinnöllinen geneettinen vaihtelu
PTEN /AKT /mTOR
akseli viitaten patogeneesiin ja etenemiseen PCa. Olemme ensinnäkin sertifioitu, että kaksi SNP
PTEN /AKT /mTOR
akseli, erityisesti yhdessä, voivat antaa lisääntynyt riski PCA Kiinan väestön, vaikka oikaisun jälkeen sekoitti riskitekijöitä. Nämä päätelmät saattavat itsemme biologisessa perusta syövän Eturauhassyövän. Siitä huolimatta meidän havainnot on vahvistettava uusilla väestöpohjaiset tulevaisuudentutkimuksista yksityiskohtaiset Eloonjääntitulokset eri etnisten ryhmien.