Krooninen sairaus

tiivistelmä

Monet syövän alttiuden oireyhtymät ovat harvinaisia ​​tai on epätäydellinen penetrance, ja perinteiset epidemiologiset välineet eivät sovi hyvin niiden havaitsemista . Tässä on käytetty lähestymistapa, joka käyttää koko väestö perustuu tietoihin Suomen Syöpärekisteri (FCR) analysoimiseksi familiaalinen yhteen kaikki syöpien, jotta löydettäisiin todisteita aikaisemmin tunnistamattomia syöpäalttiutta olosuhteissa. Suoritimme järjestelmällisesti klusterointi 878593 potilaiden FCR perustuu sukunimi syntymähetkellä, syntymäkunta, ja kasvaimen tyyppi, diagnosoitu välillä vuosina 1952 ja 2011. Myös arvioitu familiaalinen esiintyminen kasvaimen tyypit käytetään klusterin pisteet, joka heijastaa osuus kuuluvien potilaiden merkittävin klusterit verrattuna kaikkien potilaiden Suomessa. Klusterijärjestelyssä vaivaa tunnistettu 25910 syntymänimi-kunnan -klusterien edustavat 183 eri kasvaintyypeille ominaista topografia ja morfologia. Laadimme tietoa familiaalinen esiintymisestä satoja kasvaintyypeissä, ja monet kasvaintyypeissä korkea klusterin pisteet edustaa tunnettua syöpien hoitamiseksi. Yllättäen Kaposin sarkooma (KS) myös tuottanut erittäin pisteet (cluster pisteet 1,91, p-arvo 0,0001). Varmistimme väestön kirjaa että monet KS-potilailla, jotka muodostavat klustereita olivat todellakin lähisukulaisiin, ja tunnistetaan yksi perhe, jossa viittä yksilöiden kaksi sukupolvea ja useat perheet kaksi ensimmäisen asteen sukulaiset. Meidän lähestymistapamme on ainutlaatuinen mahdollistaa järjestelmällisen tutkimisen kansallisen epidemiologisen tietokanta johtaa todisteita poikkeavasta familiaalinen yhteen kaikki kasvaintyypeissä, sekä yleisiä ja harvinaisia. Se mahdollisti vaivattoman tunnistamisen perheiden näyttää piirteitä sekä tunnettuja sekä mahdollisesti uusia syövän alttiuden olosuhteet, mukaan lukien silmiinpistävää familiaalinen yhdistäminen KS. Lisätyötä korkean suoritustehon menetelmillä pitäisi valaista molekyyliperustan mahdollisesti uusia alttius olosuhteisiin tässä tutkimuksessa.

Citation: Kaasinen E, Aavikko M, Vahteristo P, Patama T, Li Y, Saarinen S, et al. (2013) Valtakunnallinen rekisteri-Based Analysis of Cancer Clustering Tunnistaa Vahva familiaalinen esiintyminen Kaposin sarkooma. PLoS ONE 8 (1): e55209. doi: 10,1371 /journal.pone.0055209

Editor: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 syyskuu 2012; Hyväksytty: 23 joulukuu 2012; Julkaistu: 24 tammikuu 2013

Copyright: © 2013 Kaasinen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Suomen Akatemian huippuyksikköä Cancer Genetics Research (nro 250345) ja tutkijatohtorin apurahat (nro 21290 ja 137680), European Research Council (nro 268648 – NGG), Suomen Syöpäyhdistys, Ida Montini Foundation, Paulon säätiö, Orion Pharmos Foundation, ja Sigrid Juseliuksen säätiö. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

tunnistaminen peritty geneettisiä tekijöitä, jotka edistävät syövän kehittymistä on ollut aiheena laajan tutkimuksen jälkeen löytö ensimmäisen kasvaimen altistavia geenejä. Erilaisia ​​lähestymistapoja on käytetty arvioitaessa osuutta perinyt versus ympäristötekijät etiologiassa eri syöpiä. Twin tutkimukset ovat selvitetty suuri periytyvä osa (26% -42%) ja monia yhteisiä syöpien, kuten mahan, paksusuolen /peräsuolen, rinta-, eturauhas-, ja keuhkojen [1]. Systemaattinen rekisterin perustuva analyysit ovat osoittaneet huomattavasti kasvanut riski esimerkiksi aivokasvaimia, eri lymfooma alatyyppejä, ja ruoansulatuskanavan neuroendokriininen kasvainten perheenjäsenten sairaiden yksilöiden [2] – [5].

Varhaisimmat esimerkit syöpää altistavia geenejä havaittiin suuria syövän oireyhtymä perheitä. Nämä perheet ovat harvinaisia, ja edistää näiden geenien syövän taakkaa kokonaisuudessaan on suhteellisen pieni. Esimerkiksi korkean penetrance mutaatioita geeneissä, kuten

MLH1

,

MSH2

,

APC

, ja

MYH

osuus on vain noin 5% kaikki kolorektaalisyöpä tapauksissa [6]. Kuitenkin tunnistaminen syövän altistavia geenejä on vaikuttanut merkittävästi ymmärrystä syövän biologian, koska ne ovat usein keskeinen myös kehittämisessä satunnaista kasvaimia.

geneettinen tausta Suomen väestöstä (nykyisin 5,4 miljoonaa) on suhteellisen hyvin tutkittu ja vaikka pitää suhteellisen homogeeninen, on osoitettu satama huomattavan substructuring [7]. Kymmenen erillistä alaryhmien suomalaiset ovat ominaista korkean tiheyden SNP genotyypityksen viittaa useita pullonkauloja historiassa Suomen väestöstä. Sen jälkeen kun sisäinen muuttoliike vuonna 1500, populaation koosta laaja sisäosissa kasvoi Suomessa irrallaan, koska pitkät välimatkat, ja pieniä kyliä muodostivat geneettisesti erilaista osapopulaatioiden. Jonkinasteinen geneettisen sekoittumisen ja muuttoliikkeen vuoksi kaupungistumisen alkoi tapahtuvat toisen maailmansodan jälkeen. Single-alkuperä mutaatioita, jotka ovat levinneet ilman kielteisiä vaikutuksia biologiseen kunto osuus on erittäin yleisiä tauteja joissakin näistä eristäneet populaatioita. Tämä perustaja vaikutus on mahdollistanut onnistuneeseen tunnistamiseen geneettinen alttius esiintyminen Suomessa (tarkistetaan [8]). Esimerkiksi löytö familiaalinen aivolisäkeadenooma klustereita Pohjois-Suomessa johti tunnistamiseen

aryylihiilivetyreseptori vuorovaikutuksessa proteiini

(

AIP

) vikoja, jos potilaalla on aivolisäkeadenooma alttius [9]. Mutaatiot

AIP

alunperin tunnistettu Suomessa on myöhemmin todettu samantyyppisiä potilaita maailmanlaajuisesti [10].

Suomen Syöpärekisteri (FCR) on valtakunnallinen tietokanta kattaa tällä hetkellä yli miljoona potilaat, ja käytännössä kaikki tapahtuman syöpien ja syöpäkuolemista Suomessa vuodesta 1953 [11]. Lääkärit, sairaalat ja patologian ja hematologian laboratorioissa lähettää syöpä ilmoituksia FCR. Tämä raportointi tehtiin pakolliseksi lailla vuonna 1961. Siten FCR on myös linkki näytteen tiedot, kuten arkistointia kudosblokeista, kaikille potilaille, jotka on tutkittu patologian laboratorioissa. Tietoa suvussa ja perhesuhteita ei kirjata syövän ilmoituksia, mutta tunnistaminen potilaiden omaisten on mahdollista kautta National Population rekisterin (NPR) ja Parish rekistereitä (PRS). PRS ovat pitäneet kirjaa kansalaisten vuodesta 1580 asti NPR perustettiin. Henkilötunnus (PIC) otettiin käyttöön Suomessa vuonna 1960, ja PIC käytetään tunnistamiseen avain myös FCR kaikille potilaille lukuunottamatta niitä, jotka kuolivat ennen 1967. Sekä FCR ja NPR on erinomainen kattavuus ja korkealaatuisten tietojen [11], [12].

Sarka epidemiologisia työkaluja sopivat huonosti etsimään todisteita syövän alttiuden, erityisesti jos kyseiset ehdot ovat melko harvinaisia. Ohessa kuvataan tehokas menetelmä, joka hyödyntää laajaa potilastiedot FCR, ja tietoja sukunimi syntymähetkellä ja kunnan syntymän NPR on järjestelmällisesti kartoitettava familiaalinen yhteen kaikki eri kasvaimen tyyppejä kansakunnan laajuisesti. Menetelmä mahdollistaa tunnistamisen perheiden soveltuvat näytteiden keräämistä ja lisätutkimuksia taustalla geneettinen taipumus. Samanlaisia ​​lähestymistapa pienemmässä mittakaavassa on aikaisemmin hyödynnetty etsiä eturauhassyövän Suomen perheistä [13]. Tässä tutkimuksessa käytämme menetelmämme klusterin kaikki saatavilla potilaiden FCR. Laskemme tilastollista merkitystä kunkin klusterin, ja tuottaa tietoa familiaalinen esiintymisestä satojen kasvaintyypeille. Kuvaamme yksityiskohtaisesti vahvan familiaalinen yhdistäminen ja epätasainen maantieteellinen jakautuminen Kaposin sarkooma (KS) Suomessa. Lisäksi raportoimme useita perheitä kahdella ensimmäisen asteen sukulaiset ja silmiinpistävä perheen viisi tapauksissa KS.

Materiaalit ja menetelmät

eettiset näkökohdat

tutkimus Rekisterin ja tietojenkäsittely menettelyt arvioitiin ja hyväksynyt sosiaali- ja terveysministeriön Suomessa.

potilastietojen että Suomen Syöpärekisteri

pidetään 1175040 kasvaimet rekisteröity 1953-2011 in FCR. Tämä sisältyi 212685 tapauksissa tiettyjen yleisesti rekisteröityjen syövän esiasteita, kuten tyvisolusyöpä ihon ja polysytemia vera (rekisteröity vuodesta 1969). Tällä hetkellä tauti luokittelu FCR perustuu ICD-onkologian, 3rd edition.

Systemaattinen Clustering

Ennen klusterointi, kasvain tyypit luokiteltiin edelleen topografia ja morfologia ryhmät (taulukot S1 ja S2). Kasvaintyypeissä vähintään kaksi potilasta FCR oli mukana, mikä johtaa 846 yhdistelmiä topografia ja morfologia (taulukko S3). Saadakseen tietoja potilaan sukunimiä syntyessä ja kunnat syntymä, me liitti 878593 potilaalla on PIC NPR.

Kunkin kasvaimen tyyppi, systemaattinen klustereiden suoritettiin perustuen syntymäkunta ja sukunimi syntymähetkellä (MN-klusterit). Havaittu potilaiden määrä (O) jokaisen kasvaimen tyypin FCR oli laskettu ositteessa määritelty kunnan (M), sukunimi (N), sukupuoli, ja syntymävuosi. Osuus henkilöiden kussakin M, N, sukupuoli ja syntymävuosi luokan koko väestön samaa sukupuolta ja syntymävuosi laskettiin sama versio NPR tietokanta, joka oli yhdistetty FCR potilaita. Kun tämä osuus oli kerrottu koko sukupuoli ja syntymä-vuosi tietty määrä syöpätapauksia syövän tyyppiä kyseessä NPR-sidottu osajoukko FCR, odotettu tapausten määrä (E) kussakin ositteessa saatiin. Stratum-erityinen havaittujen ja odotettujen numeroiden lisättiin ylös yli sukupuoli ja syntymävuosi luokkia. O /E-luvut laskettiin kullekin MN luokan, ja niiden 95%: n luottamusväli määriteltiin olettaen Poisson jakauma havaittujen numeroita.

Arvio Perinnöllinen esiintyminen kanssa Cluster Score

arvioimiseksi familiaalinen esiintyminen eri kasvaintyypeille, klusteri pisteet laskettiin. Jokaisen kasvaintyyppi

i

, valitsimme klustereiden kanssa alaraja luottamusväli (CI-matala) suurempi tai yhtä suuri kuin a, ja laskettiin niiden potilaiden määrä (X

i

α) näissä klustereissa.

Määrittelemme klusterin pisteet kasvaimen tyyppi

i

olevan X

i

α jaettu kokonaismäärällä potilaita, joilla on sama kasvaimen tyyppi (Y

i

) kohden 100000 henkeä Suomessa. Esimerkiksi klusterin ottelun α = 10 Kaposin sarkooma laskettiin seuraavat (X = 19 ja Y = 537 taulukosta 1):

Voit arvioida, onko X

i

α /Y

i

oli erilainen kuin odotettua suhde Y

i

* X

α /Y (jossa X

α /Y on vastaava suhde kaikkien kasvaintyyppien Suomessa; 0,0029 varten α = 10), kaksipuolinen Poisson testi laskettiin 95%: n luottamustasolla. P-arvot korjattiin useita testi vertailuja vääriä löytö rate [14].

Vahvistus sukulaisuus on Clustered Kaposin sarkooma asiat

sukulaisuus potilaista KS klustereissa vahvistettiin käyttäen tietoa NPR ja PRS. NPR sisältää linkin vanhemmille syntyneillä vuodesta 1950 ja jotka eivät olleet kuollut ennen PIC otettiin käyttöön 1960-luvulla. Muilta potilaista, käytimme PR: tunnistaa ensimmäisen asteen sukulaisten ja heidän lapsensa. PR: Myös hyödyntää perusteellisempaa sukututkimusta. Sukulaiset ryhmittyneet KS tapaukset jäljittää vähintään kolmen sukupolven ajan. Varata lisää vaikutti tapauksia perheissä, syöpä historian tarkastettiin FCR yksilöiden tunnistettu sukututkimusta.

Maantieteellinen kuva Kaposin sarkooma vuonna Suomessa

O /E suhdeluvut Kaposin sarkooma tapausten kussakin syntymäkunta laskettiin kuten aiemmin on kuvattu MN-klustereiden ja kuvitettu käyttäen pienen alueen kartoituksen kehitetty menetelmä FCR [15]. Kahdenkymmenenyhden Suomen suurimpien kaupunkien, kuten Viipurin (nykyisin osa Venäjää), on esitetty ympyröitä, joiden halkaisija suhteessa E, ja sävytystyylejä osoittaa O /E-luku tuossa kaupungissa. Loput kartta-alue on esitetty kelluva keskiarvoja O /E-luvut viereisen kuntien ilman suurimmissa kaupungeissa. Kartan perustui Suomen rajojen ennen vuotta 1940, koska suuri osa KS potilaista syntyivät ennen sitä.

määritys HHV8 seropositiivisuuden vuonna Suomessa

Voit arvioida Human herpesvirus 8 (HHV8) tartuntojen määrä Suomessa, serologisissa kokeissa tehtiin iän ja sukupuolen Hyväksytty seeruminäytteistä 200 Itä- ja 200 Länsi suomalaiset saatu Kansanterveyslaitoksen Terveys 2000 kohortissa. Serologisiin analyysit tehtiin HUSLAB (Helsinki, Suomi) on suora HHV8 IgG-vasta-Enzyme immunosorbenttimääritys.

Tulokset

ryhmittyneet 878593 tapauksissa FCR arvioida familiaalinen yhdistäminen eri kasvaintyypeissä määritelty topografia ja morfologia. Klusterijärjestelyssä suoritettiin perustuen kasvaimen tyyppi, syntymäkunta ja sukunimi syntymähetkellä (MN-klusterit). Tämän seurauksena tunnistimme 25910 MN-klustereita, jotka edustavat 183 yhdistelmiä topografia ja morfologia (katso taulukko S3 jakeluun tapauksista). Kaikki klusterit täytti että tapausten määrä klusterissa oli suurempi kuin odotettu määrä perustuu jakelu sukunimien ja syntyvyyden kuntia Suomessa, jossa CI-low≥1.

Pyrimme myös arvioida kasvaintyypeissä joka osoitti vahvinta näyttöä familiaalinen esiintymistä, ja että laskimme klusterin sijoituksen kasvain tyypit, jotka tuottivat merkittäviä MN-klustereita. Klusterit vahvin luottamusta, CI-low≥10, katsottiin, johon kuuluu 4,7% kaikista MN-klustereiden ja edustavat 169 kasvaintyypeissä (taulukko S3). Tämä vastaa 0,3%: lla potilaista FCR.

kasvaintyyppeihin ja kunkin klusterin tuloksiasi FDR säädetty p-arvot 0,0001 näkyvät taulukossa 1. Cluster tulokset ja p-arvot kaikille kasvain tyypit on lueteltu Taulukko S3. Suurin osa tärkeimmistä pisteytyksen kasvaintyypeissä ilmoitettu harvinainen syöpä taipumus oireyhtymiä. Yleisin ryhmittyneet kasvaintyypistä oli hemangioblastooma, yleinen löydös potilailla, joilla on Von Hippel-Lindaun oireyhtymä (VHL [MIM ​​# 193300]) (cluster pisteet 4,98). Toiseksi eniten ryhmittyneet kasvaintyyppi oli medullaarinen kilpirauhassyövän osoituksena potilaalla on useita hormonaalisia neoplasia tyyppi 2 (MEN2A [# 171400] ja MEN2B [# 162300]) (cluster pisteet 3,55). Yleisimpiä kasvaintyypeissä osoittaa vahvaa näyttöä familiaalinen esiintyminen oli papillaarinen kilpirauhasen adenokarsinooma (cluster pisteet 0,56), krooninen lymfaattinen leukemia (cluster pisteet 0,48), ja levyepiteelisyövän huulen (cluster pisteet 0,35), joissa kaikissa on yli 7000 rekisteröity potilasta in FCR (taulukko 1).

Kaposin sarkooma

familiaalinen esiintyminen KS, kolmanneksi useimmin ryhmittyneet kasvaintyyppi (cluster pisteet 1,91), tutkittiin edelleen läpi sukututkimuksen esimerkkinä menettelyn noudatettava lupaavia klustereita systemaattisesti. Niistä 23 KS potilaista MN-klustereita, 16 (70%) on osoitettu olevan ensimmäisen asteen sukulaiset klusterissa, ja 14 näistä kuului klustereiden CI-low≥10 (Fig. 1). Sukututkimussivustoa paljasti perheen viittä yksilöiden KS kahden sukupolven (Fig. 2). Kaksi perheenjäsenet kuuluivat samaan MN-klusteri, ja kolmas sisarus ja vaikuttaa serkku oli yhteydessä perheeseen kautta sukututkimukseen työtä. Pystyimme vahvistaa äidin KS diagnoosi (hän ​​oli kuollut vuonna 1962) alkaen sädehoidon kirjaa kun se oli suullisesti raportoinut tyttärensä.

punainen ja sininen edustavat alempaa luottamus raja (CI-matala) ja MN-klustereita. Suomen rajojen perustuvat ne ennen vuotta 1940.

ikä diagnoosi KS näytetään erikseen jokaiselle yksilölle.

maantieteellinen jakauma KS ilmaantuvuuden mukaan että kunta syntymän 537 KS potilaiden FCR oli silmiinpistävän epätasainen kuvio (Fig. 3). Potilaat kertyy lähes kokonaan maaseudulla Länsi-Suomessa. Toinen yhdistäminen KS-potilailla nähdään Koillis Suomessa, kun taas Itä-Suomessa näyttää paljon vähemmän KS tapauksissa odotettua sattumalta. Mielenkiintoista, perheen viisi potilasta (Fig. 2) on peräisin Itä-Suomessa, kun taas useimmissa muissa selville familiaalinen tapauksissa peräisin Länsi-Suomen (Fig. 1).

syntyneet maaseudulla Länsi-Suomessa ovat paljon suuremmat esiintyvyys KS kuin syntyneillä Itä-Suomessa. Kaksikymmentäyksi suurimmat kaupungit on merkitty ympyröillä. Valkea vuori on päällekkäin värit harvaan asutuilla alueilla Pohjois-Suomessa (alle 1 asukasta kohti km

2). Suomen rajojen perustuvat ne ennen vuotta 1940.

Human herpesvirus 8, joka tunnetaan myös Kaposin sarkooma liittyvä herpesvirus, on tunnettu etiologic tekijä KS. Tutkia, epätasainen kasautumiseen KS tapauksista johtui epätasainen jakautuminen HHV8 infektioiden Suomessa, tutkimme seropositiivisuus on HHV8 400 yksilöiden Itä- ja Länsi-Suomessa. Neljä 400 yksilöiden (1%) oli HHV8 positiivisia. Kaksi niistä peräisin Itä-Suomessa ja kaksi Länsi-Suomen, mikä viittaa samanlainen seropositiivisuuden of HHV8 Itä- ja Länsi-Suomessa. Kuitenkin luvut ovat aivan liian pieniä asianmukaisen päätelmä maantieteellisesti mahdollisimman vaihtelu HHV8 infektio Suomessa.

Keskustelu

Tässä on käytetty lähestymistapa systemaattisesti analysoimaan familiaalinen yhteen kaikki kasvaintyypeissä maanlaajuisesti rekisterin tietoon. Toisin kuin useimmat perinteiset epidemiologisia työkaluja, lähestymistapamme on voinut saada todisteita familiaalinen esiintyminen sekä yhteisiä ja harvinainen kasvain tyypit. Kasvaintyypeille osoittaa suurimmat mahdollisuudet familiaalinen esiintyminen olivat ne, jotka ovat pääasiassa nähdään harvinainen syöpä taipumus oireyhtymää sairastavilla – proof of concept, että menetelmä toimii hyvin arvioitaessa familiaalinen esiintyminen. Yllättäen yksi alkuun pisteytyksen kasvaintyypeissä oli Kaposin sarkooma vahvojen familiaalinen yhdistäminen ja epätasainen maantieteellinen jakautuminen. Pystyimme tunnistamaan seitsemän perhettä kahden ensimmäisen asteen sukulaiset KS, ja perheen viisi KS tapauksissa josta tietomme on kolmanneksi suurin raportoitu KS perhe maailmanlaajuisesti [16], [17].

kuvattu klusterointi menetelmä on suunniteltu tunnistamaan syöpätapausta samanlaisia ​​fenotyyppi ja yleinen sukunimi syntymähetkellä, jolloin kyseinen menetelmä pystyy havaitsemaan myös mahdollisten sukulaisten ulkopuolella ydinperheen. Menetelmää voidaan soveltaa myös muille rekisteröidyille sairauksiin kuin syöpä. Ensisijainen vaatimus on saada tietoa sukunimet ja kunnat potilaiden, kun taas väestö mitoitetaan data tarvitaan laskemiseen tilastollista merkittävyyttä. Populaatiot tarpeeksi monimuotoisuutta sukunimien soveltuvat samankaltaisia ​​klusterointi ponnisteluja ja sallimaan tilastollisesti merkitsevä klustereita. Johtuen siitä, että sukunimi on Suomessa yleensä peritty isältä, syntymän nimi-kunnan perustuva klusterointi menetelmä rajoittuu löytää perhesiteet vain isän puolelta.

Tässä tutkimuksessa pystyimme kattamaan huomattavasti enemmän tapauksia ja yksityiskohtaisempi kasvaintyypeissä verrattuna edelliseen familiaalinen klustereiden pyrkimyksiä, kuten suoritettu Islanti [18] tai Utah väestön tietokannoista [19], [20]. Yksi rajoitus pyrimme on puute näin laajaa sukututkimusta tiedot tutkittujen yksilöiden tutkimuksissa Islannissa tai Utahissa. Kuitenkin monimuotoisuus sukunimien Suomessa (~100,000) ja suhteellisen vähän maahanmuutto ennen toista maailmansotaa – ajanjakso, kun suurin osa syöpätapausten FCR syntyi – optio etsiessämme familiaalinen esiintyminen MN-klusterointi. Esimerkkitapauksessa KS, pystyimme varmistamaan perhesuhteet kautta NPR ja PRS 70% tapauksista MN-klustereita, ja 88% näistä klustereiden oli korkea tilastollisesti merkitsevä alemman luottamustasolla yli kymmenen. Siten laskemalla tilastollista merkitystä klustereiden, ja valitsemalla klustereiden kanssa korkea O /E ja CI-matalat arvot ilmeisesti lisäävät todennäköisyys todeta totta sukulaisia.

keskittyneet merkittävimmät MN-klusterit arvioida familiaalinen esiintyminen kasvaimen tyypit käytetään klusterin pisteet. Top kaksi kasvaintyypeille osoitti tunnettu harvinainen syöpä oireyhtymiä, eli Von Hippel-Lindaun oireyhtymä ja Multiple Endocrine neoplasiaa tyypin 2, mikä viittaa siihen, että lähestymistapamme on toteutettavissa tunnistaa perheet korkean penetrance syöpä taipumus. Yksi mielenkiintoisimmista fenotyyppejä on korkea klusterin tilanne oli KS, joka osoitti korkean taipumus klusterin kanssa taajuus ylittää, esimerkiksi, että nähdään Wilmsin kasvain. Toinen fenotyyppi joukossa kasvaintyypeissä ilman tunnettua geneettistä etiologiaa oli neuroendokrii- syöpä ohutsuolessa, sillä suuri familiaalinen riski on kuvattu aiemmin [3], [21].

Twin tutkimukset ja systemaattinen rekisteri-pohjainen tutkimusten kaikista syövistä on rajoitettu osoittamiseksi perinnöllinen vaikutus koskee yleisin syöpä sivustoja. Tutkimuksessamme Vahvimmat todisteet familiaalinen esiintymisen yleisimpiä kasvaintyypeissä osoitettiin papillaarinen kilpirauhasen adenokarsinooma, krooninen lymfaattinen leukemia, ja levyepiteelisyövän huuleen, joista jokaisella on yli 7000 rekisteröity potilasta FCR. Aivan sama syöpä sivustoja, tosin ilman yksityiskohtaista morfologia määritelmät, osoittivat merkittävää sukulaisuutta myös kaukaisilla perhesuhteiden (lähempänä kuin ensimmäinen serkut) Utah [20].

KS on vallalla kasvaintyyppi etenkin HIV-tartunnan potilaiden ja Saharan eteläpuolisessa Afrikassa [22]. HHV8 on vakiintunut etiologic tekijä KS, ja se on hyvin tunnustettu, että potilaat kärsivät Immunosuppressiivista olosuhteissa on suurempi riski KS [23], [24]. Muutama raportit olemassa familiaalinen esiintymisestä KS [16], [17], [25] – [28]. Kertyvät todisteet viittaavat geneettinen tausta altistava tekijä KS. Useat tutkimukset ovat liittäneet tietyt ihmisen leukosyytti alleelit, ja geneettiset variantit muissa isäntäimmuniteettiin liittyviä geenejä, joilla alttius KS [29] – [35]. Kuitenkin mitään lopullista mutaatioita altistava familiaalinen KS on tähän mennessä raportoitu. KS on verisuoni kasvain, jonka keskimääräinen esiintyvyys 0,1-0,2 per 100000 henkilövuotta Suomessa vuonna 1963-2010, ikä- World Standard Population. Ilmaantuvuus KS mukaan syntymäkunta vaihteli voimakkaasti Suomessa. Useimmat KS-potilailla syntyivät lähelle länsirannikolla, jättäen Itä-Suomessa huomattavasti vähemmän KS tapauksissa (Fig. 3). On hyvin raportoitu, useissa seroepidemiological tutkimuksia, jotka HHV8 tartuntojen määrä eroavat maantieteellisesti [36]. Onko länsi-itä ero ilmaantuvuus johtuu esiintyvyys viruksen tai paikallinen perustaja vaikutus jää tutkittavaksi tarkemmin. Alustavien serologiset analyysit osoittivat, että HHV8 infektio on Suomessa harvinaisia, eikä näytä olevan differentiaalisesti jaettu. HHV8 levinneisyystutkimukset ei ole tutkittu Suomessa aiemmin, kun taas Suomen lähialueilla, Ruotsissa länsi ja Venäjä idässä, osoittavat seroprevalences 10-20% ja 10%: lla [22]. Riski HHV8 infektio on suurempi perheenjäsenten kesken klassista KS-potilailla, ja henkilö-to-person siirto on vahvistanut havainto, että lähes kaikissa tapauksissa sama viruksen genotyyppi jaettiin perheen sisällä [37], [38]. Vaikka intrafamilial siirto HHV8 todennäköisesti on rooli familiaalinen esiintyminen KS meidän tietoa, se ei voi selittää itsessään määrä KS-potilailla peräti viisi sisällä yhden perheen ilman ylimääräisiä alttius kehittyä kasvaimia.

on todennäköistä, että jotkut high-penetrance kasvainten altistavia geenejä – erityisesti resessiivisten perintö- ja ne, jotka eivät näy helposti tunnistettavissa oire- ominaisuuksia – jäävät tunnistamatta. Huonosti tunnettu yhdistelmiä useiden ituradan variantteja, joilla on kohtalainen penetrance todennäköisesti selittää joitakin osa perinnöllisen syövän taakkaa. Vaikka tällainen geneettinen alttius tekijät ovat olleet aikaisemmin vaikea tutkia, molekyylitason työkaluja varten perinnöllisen syövän geeni tunnistaminen ovat parantuneet huimasti viime vuosina. Seuraavan sukupolven sekvensointi on korostanut hyödyllisyyttä hyvin pieniä määriä tarkoin valittuja vaikuttaa yksilön geneettisiä analyysejä [35], [39], [40]. Meidän lähestymistapamme on hyödyllinen johtuvat arvokkain yksilöitä koko väestön analyyseihin uusien syöpäalttiutta olosuhteet, kuten arkistointia kudos lohkoja, jotka voidaan hyödyntää sukupolven korkean suoritustehon DNA tiedot alttiutta variantin havaitsemiseksi.

tukeminen tiedot

Taulukko S1.

ICD-O-3 pohjainen morfologian koodia ryhmiä käytetään syntymänimi-kunnan pohjainen klusterointi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055209.s001

(DOCX) B Taulukko S2.

ICD-O-3 pohjainen topografia koodia ryhmiä käytetään syntymänimi-kunnan pohjainen klusterointi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055209.s002

(DOCX) B Taulukko S3.

topografia ja morfologia yhdistelmät syntymänimi-kunnan perustuva klusterointi, jakelu potilaille, ja klusterin tulokset.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055209.s003

(DOCX) B

Kiitokset

Tekijät haluavat tunnustaa Kari Pasanen (yliopisto Itä-Suomen) kehittämiseksi karttaa kuvassa menetelmä, Risto Sankila n (Suomen Syöpärekisteri) ja Ari Ristimäki (Helsingin yliopisto) asiantuntemuksen patologian, Hilkka Laasanen n (Suomen Syöpärekisteri) monimutkaiset tietojenkäsittely apua, Sini Nieminen, Sirpa Soisalon, Henna Degerlund ja Minna Merikivi varten sukututkimusta, Harri Rissanen ja Laura Lund (National Institute of Health and Welfare) apua saamiseksi seeruminäytteistä, ja Maija Lappalainen (HUSLAB) asiantuntemuksen virologian. Kiitämme myös Tiia Pelkonen oikoluettavaksi ja muokkaamiseen lopullisesta tekstistä.