Krooninen sairaus

tiivistelmä

Eturauhassyöpä alttius on aiemmin liittynyt lyhennetty ituradan variantit geenin

TP53AIP1

(tuumoriproteiinia p53 säännelty apoptoosin indusoiva proteiini 1). Kahden ilmeisesti toistuva mutaatiota (p.Q22fs ja p.S32X) merkittävä TAI 5,1 ilmoitettiin eturauhassyövän riskiä. Koska nämä löydökset eivät ole validoitu toistaiseksi, me genotyyppi p.Q22fs ja p.S32X Kahden saksalaisen sarjaan yhteensä 1207 eturauhassyövän tapauksista ja 1495 tarkastuksia. Truncating variantit eivät merkittävästi yhteydessä eturauhassyöpä kumpikaan kohorttien, eikä yhdistetyssä analyysissä [kerroinsuhde (OR) = 1,16; 95%: n luottamusväli (CI 95%) = 0,62-2,15; p = 0,66]. Varustamot eivät osoittaneet merkittäviä eroja suvussa eturauhassyöpää, ikä diagnoosin, Gleason pisteet tai PSA diagnoosin verrattuna ei-operaattorin eturauhassyöpä tapauksia. Suuri otoskoko yhdistetyn kohortin hylkää suuren riskin vaikutus on suurempi kuin 2,2 ja osoittaa rajallinen rooli

TP53AIP1

eturauhassyövän alttiuden.

Citation: Luedeke M, Coinac I, Linnert CM, Bogdanova N, Rinckleb AE, Schrader M, et al. (2012) Eturauhassyöpä Risk ei muuta

TP53AIP1

Ituradan Mutaatiot saksalainen tapaus-verrokki-sarjan. PLoS ONE 7 (3): e34128. doi: 10,1371 /journal.pone.0034128

Editor: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italia

vastaanotettu: 18 tammikuu 2012; Hyväksytty: 22 helmikuu 2012; Julkaistu: 23 maaliskuu 2012

Copyright: © 2012 Luedeke et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Eturauhasen syöpägenetiikka projekti Ulm on tukenut National Cancer Institute alihankintasopimuksen otsikolla ”Eturauhassyöpä Herkkyys: ICPCG tutkimus” – avustus # CA089600 – https://cancer.gov/. AM on tukenut Hannelore Munke apurahan sisäinen tutkimus tuo esille Hannover Medical School. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PRCA) on yleisin kasvain ja kolmanneksi yleisin syy syövän liittyvän kuoleman miehillä läntisissä teollisuusmaissa maailmassa [1]. Etiologiassa PRCA huomattavan periytyvyys oletetaan olevan mukana [2]. Tähän mennessä yli 30 kohtalaisen riskin liittyvän yhden emäksen monimuotoisuus on tunnistettu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset, jotka selittävät pienen osan periytyvyys [3]. Sen sijaan korkean riskin geenejä, jotka voisivat olla vastuussa pääosasta havaitun familiaalinen klusterointi ovat vielä tuntemattomia.

On yhä enemmän todisteita siitä, että geenien DNA-vaurioita vastaus olla altistavia rooli PRCA [4]. Tämä sisältää DNA korjauksen prosessit sekä niihin liittyviä mekanismeja, kuten apoptoottisia reittejä. TP53AIP1 (tuumoriproteiinia p53 säännelty apoptoosin indusoiva proteiini 1) on keskeinen rooli kasvaimen p53 riippuvainen apoptoottisia signalointi. TP53AIP1 on lokalisoitu mitokondrion kalvon ja välittää apoptoosia sytokromi

c

julkaisu [5]. Ilmaus

TP53AIP1

laukeaa, kun vakavia vaurioita fosforylaatio p53 Ser46 [6].

TP53AIP1

havaittiin mutatoitunut PRCA kudoksen tuoreessa tutkimuksessa [7]. Kaksi tunnistettujen lyhennetty mutaatiota p.Q22fs ja p.S32X osoittautui toistuva ituradan variantteja ja olivat yhteydessä PRCA riski (OR 5,1), mikä viittaa siihen

TP53AIP1

lupaavana alttius geenin. Tässä tutkimuksessa olemme arvioineet riskiä vaikutus näiden kahden

TP53AIP1

mutaatioita kahdessa itsenäisessä saksalaisen punasoluaplasian ikäryhmät.

Tulokset

Molemmat typistymävariantit havaittiin meidän ikäryhmät. Vaikka Kehyksenvaihto alleeli p.Q22fs oli läsnä 1,8% tapauksista ja 1,6% valvonta, nonsense-mutaatio p.S32X näytti olevan vertailukelpoisella harvinaisia ​​(0,1% kantajia molemmissa tapauksissa ja tarkastukset). Kaiken p.Q22fs ja p.S32X ei liittynyt eturauhassyövän riskiä, ​​eikä yhdistetyssä sarja Ulm ja Hannover, eikä yksittäisistä näytteistä (taulukko 1). Mitään todisteita vastaan ​​tasalaatuisuuden havaittiin keskuudessa Ulm ja Hannover sarja (p = 0,39). Kertyminen familiaalinen eturauhassyöpätapauksia voisi osoittaa suuri riski vaikutus välittyy variantit. Tämä hypoteesi testattiin Ulm sarjaan, joka sisälsi kokoelman PRCA tapauksissa positiivinen suvussa. Kuitenkin väkevöimättömien mutaatioista havaittiin familiaalinen tapauksissa (6 out of 377 (1,6%)) verrattuna satunnaisia ​​tapauksia (7 ulos 325 (2,1%)). Lopuksi, kliininen alaryhmiä tapauksista määriteltiin selventämiseksi suuntauksesta aggressiivinen kasvain muotoja. Mutaatio kantajia ei todettu merkitsevää eroa ei-kantajia vakavuudeltaan eturauhassyövän, määritettynä puhkeamisikä, Gleason pisteet, tai PSA taso ennen hoitoa (taulukko 2).

Keskustelu

TP53AIP1

on ehdotettu PRCA alttius geenin, koska kaksi toistuvaa ituradan mutaation (p.Q22fs ja p.S32X) havaittiin merkittävästi yliedustettuina PRCA potilaiden sisällä aiemman tapauskontrollitutkimuksessa [7]. Varten vahvistuksen, olemme genotyyppi p.Q22fs ja p.S32X noin 1200 eturauhassyöpätapauksia ja 1500 tarkastuksia, mutta emme onnistuneet jäljitellä yhdistys Näiden varianttien kanssa punasoluaplasian riski.

eroja läsnä ja alustavan tutkimuksen voisi selittyä sillä useat tekijät, kuten muuttuva etniseltä taustaltaan, eri näytekokoa ja erilaisista kriteerit. Population-erot ovat käyneet ilmeisiksi, kun kyseessä on p.S32X, koska tämä variantti on havaittu harvoin saksaksi probands, ja näin ei voitu arvioida tautien -alueella. Selvin ero tutkittavat näytteet on taajuus variantin p.Q22fs, joka ilmestyi paljon pienempi kontrolliryhmään Wang ja työtovereiden verrattuna meidän kontrolleihin (0,3% vs. 1,6%, vastaavasti). Huomionarvoista, Wang et al. rekrytoineet terve, ikä verrokeilla, mikä voisi olla tehokkaampi havaita assosiaatioita eturauhassyövän riskiä, ​​vaikka niiden 4,5-kertaisesti pienempi otoskoko. Sen sijaan valitsematta säätimet vertailuissamme saattavat sisältää luokitellut väärin eturauhassyövän tapausten väestön levinneisyys, jotta todellinen tauti näyttäisivät hieman aliarvioitu. Kuitenkin teho arviot viittaavat siihen, että tehohäviö valitsemalla väestö ohjaa sijasta ”super valvonta” olisi pieni sairaus, jossa on noin 10% ilmaantuvuus, ja että tämä menetys voidaan tehokkaasti kompensoida pientä nousua otoskoko [ ,,,0],8]. Se, että havaitsimme käytännössä yhtä suuri kantoaallon taajuuksia molemmissa tapauksissa ja valvontaa voimakkaasti kiistelee yhteenliittymän p.Q22fs kanssa PRCA. Perustuen otoskoot ilmoittautunut tässä, tuloksena intervalli luottamuksen sulkee pois kaikki riskiä suurempi vaikutus 2.2 p.Q22fs ja p.S32X.

alaryhmäanalyyseissa olemme harkinneet altistavia roolit

TP53AIP1

mutaatioita erityisesti familiaalinen ja aggressiivinen PRCA. Ei kertymistä p.Q22fs ja p.S32X havaittiin familiaalinen tapauksissa hylättiin hypoteesi suuren penetraation näistä mutaatioista. Lopuksi puute genotyyppi /fenotyyppi korrelaatio suhteessa kliinisiin parametreihin puolla alttius vakavampia muotoja punasoluaplasian mutaation kantajia.

lisäksi lyhennetty mutaatioita tutkittiin tässä tutkimuksessa, missensemutaatio korvaaminen (s. A7V) in

TP53AIP1

on aiemmin tutkittu Hannover sarjassa. Samoin p.A7V variantti myös ollut osoittanut useammin eturauhassyövässä tapauksissa [9]. Voimme päätellä, että on olemassa vähän tukea tällä hetkellä pitää

TP53AIP1

kuin eturauhasen syöpäalttiusgeeniksi.

Materiaalit ja menetelmät

Probands

Kaksi sarjaa tapausten ja kontrollien yhdistettiin tähän tutkimukseen, palvelukseen yliopistojen Ulm ja Hannover, Saksa. Kaikki probands oli valkoihoisia. Tutkimuksen hyväksyi Institution Review Board of Ulm (Ethikkommission der Universität Ulm – äänestys numero 87/97) ja Institution Review Board of Hannover (Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover – äänestys numero 3894/05). Kirjallinen tietoon perustuva suostumus, mukaan toimielimen Review Boards, saatiin.

Vuodesta Eturauhassyöpä Genetics Project of Ulm kokonaismääräksi 377 familiaalinen ja 325 satunnaisia ​​tapauksia olivat mukana. Rekrytointi järjestelmä Näiden potilaiden on kuvattu muualla [10]. Mediaani-ikä diagnoosin oli 63 vuotta (vaihteluväli 40-84 vuotta), ja suurin osa hoidettiin eturauhasen. Sillä yhdistys testaa 995 populaatiokontrolleja Ulmista käytettiin.

Hannover Eturauhassyöpätutkimuksessa (HaPCS) muodostuu sairaalan johdolla sarjan 505 valitsemattomat potilaalla on PRCA jotka saivat brakyhoidoksi vuoden 2000 lokakuun ja syyskuun 2007 Hannover Medical School [9]. Kaikilla potilailla oli biopsialla adenokarsinooman eturauhasen. Merkintä pysyvään tyköhoidon kliinisesti lokalisoitu alhaisen riskin varhainen PRCA (cT2a tai pienempi ja PSA seerumipitoisuuden 10 ng /ml ja Gleason pisteet 7). Mediaani-ikä diagnoosin ajankohtana oli 67 vuotta (vaihteluväli 42-82 vuotta). Vertailun vuoksi 504 genomista DNA kerättiin aikuinen mies verenluovuttajien Hannover Medical School vuosien 2006 ja 2007

genotyypin

Genominen DNA, uutettu ääreisveren lymfosyyteissä toiminut mallina genotyypitys . Ulmin kohortti kirjoitettu varten p.Q22fs kanssa korkean resoluution sulamisen (HRM) menetelmällä. Lyhyesti: PCR suoritettiin AmpliTaq Gold Mastermix (Applied Biosystems, Foster City, USA). PCR-monistuksen jälkeen 1,0 ui EVA-Green (Biotium, Hayward, USA) lisättiin kuhunkin näytteeseen ja dissosiaatiokäyrä mitattiin 96-7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, USA). HRM Aineisto analysoitiin High Resolution Melt ohjelmisto v1.1 (Applied Biosystems, Foster City, USA). S32X variantti kirjoitettu käyttäen Custom SNP genotyypin määritys (Applied Biosystems, Foster City, USA) yhdessä TaqMan genotyypin Mastermix (Applied Biosystems, Foster City, USA) kokonaistilavuudessa 5 ui on 384-kuoppaisen 7900HT Fast Real- aika PCR System (Applied Biosystems, Foster City, USA). Sillä positiiviset kontrollit käytimme plasmideja vastaavat lyhennetty alleelin p.Q22fs tai p.S32X vastaavasti ja normaali alleeli. Normaali alleeli ja mutantti plasmidit sekoitettiin 01:01 jotta jäljitellä heterotsygoottinen genotyyppejä. Genotyypitys Hannoverin sarja suoritettiin restriktiofragmenttipituuspolymorfismin analyysit käyttämällä

Bgl

I p.Q22fs ja

BFA

I p.S32X, PCR-monistamisen jälkeen. Primer ja koetin sekvenssit sekä PCR-olosuhteet annetaan pyydettäessä. Näytteitä, jotka tunnistettiin kantamaan p.Q22fs tai p.S32X variantti millä tahansa käytössä seulontamenetelmiä varmistettiin Sangerin sekvensoinnilla.

Tilastolliset analyysit

Associations välillä genotyyppien ja tautistatuksen arvioitiin SAS-9.2 (SAS, Cary, USA). Kerroin suhteet ja tarkka 95% luottamusvälit annetaan yhdessä p-arvoja Fisherin testiä. Yhdistetyn analysoi homogeenisuus kertoimet suhdeluvut jossa tarkastetaan Breslow’in päivän testi ja yhdistetty ristitulosuhteen laskettiin Mantel-Haenszelin testiä. Paritonta t-testiä käytettiin vertailun kliinisten parametrien mutaation kantajia ja ei-kantajia ja laskettiin StatView 5.01 (SAS, Cary, USA).

Kiitokset

Manuel Luedeke on osallistuja kansainvälisen Graduate School in Molecular Medicine Ulm.