Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Useat EGFR-tyrosiini- estäjät (EGFR-TKI) sisältäen erlotinibin, gefitinibi, afatinib ja icotinib hetkellä saatavilla hoito potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka satama EGFR mutaatioita. Ei kuitenkaan mies miestä tutkimuksissa näiden TKI in mutatoitunut populaatioissa on raportoitu, mikä antaa tilaa epäsuoria ja integroitujen vertailuja.

Methods

Etsimme sähköisiin tietokantoihin tukikelpoisten kirjallisuudessa. Yhdistettiin tiedot objektiivinen hoitovaste (ORR), elinaika ilman taudin etenemistä (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS) laskettiin. Asianmukaiset verkoista erilaisiin tuloksiin perustettiin sisällyttää kaikkia todisteita. Useita-hoidot vertailut (MTCS), joka perustuu Bayes-verkko integroidut tehoa ja erityiset toksisuudet kaikki mukana hoitoja.

Tulokset

Kaksitoista faasin III satunnaistetun että tutkittu EGFR-TKI mukana 1821 osallistujille EGFR-mutaatio olivat mukana. Sillä mutantti potilaille, painotettu yhdistetyssä ORR ja 1 vuoden PFS EGFR-TKI olivat merkittäviä parempi kuin tavanomaisen kemoterapian (ORR: 66,6% vs. 30,9%, OR 5,46, 95% CI 3,59-8,30,

P

0,00001, 1 vuoden PFS: 42,9% vs. 9,7%, OR 7,83, 95% CI 4,50-13,61;

P

0,00001) suoraan meta-analyysi. Verkossa meta-analyysejä ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja tehon välillä ei havaittu näiden neljän TKI suhteessa kaikkiin tulosmittareita. Trend analyysit listalla todennäköisyydet paljasti, että kumulatiivinen todennäköisyydet on kaikkein tehokas hoidot olivat (ORR, 1 vuoden PFS, 1 vuoden OS, 2-vuosi OS): erlotinibi (51%, 38%, 14%, 19%) gefitinibin (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) ja icotinib (19%, 29%, NA, NA), vastaavasti. Kuitenkin afatinib ja erlotinibi osoittivat merkittäviä ankarammat ihottuma ja ripuli verrattuna gefitinibin ja icotinib.

Johtopäätökset

Nykyinen tutkimus osoitti, että erlotinibin, gefitinibi, afatinib ja icotinib jaettu vastaava teho, mutta esitetään eri efficacy- myrkyllisyys malli EGFR-mutatoitunut potilaille. Erlotinibi ja afatinib paljasti mahdollisesti tehokkaammaksi mutta aiempaa suurempi toksisuuksia verrattuna gefitinibin ja icotinib.

Citation: Liang W, Wu X, Fang W, Zhao Y, Yang Y, Hu Z, et al. (2014) Verkko meta-analyysi Erlotinibi, Gefitinibin, Afatinib ja Icotinib potilailla, joilla Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer kätkeminen EGFR mutaatioita. PLoS ONE 9 (2): e85245. doi: 10,1371 /journal.pone.0085245

Editor: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 10 elokuu 2013; Hyväksytty 24. marraskuuta 2013 Julkaistu: 12 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Liang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syövän liittyvän kuolleisuus kaikkialla maailmassa, jossa noin 85% potilaista, jotka kärsivät ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [1]. Diagnoosin, yli 80% NSCLC tapauksista ovat edenneet hyvin (IIIB tai IV) ja systeemistä kemoterapiaa pysyy tavanomaiseen hoitoon, mutta tarjoaa marginaalinen parannus eloonjääminen [2]. Epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) -riippuvaista reitti, joka on aktivoitu yli puolet potilaista NSCLC, on tärkeä rooli kehittymisessä ja etenemisessä epiteelisolujen [3]. Pienimolekyylisiä EGFR-tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) voisi kilpailevasti estää EGFR-riippuvaisen reitin [4]. Viime vuosikymmenellä, useita RCT ovat vahvistaneet kuin huonompi tehokkuus ja lievästi myrkyllisiä erlotinibin ja gefitinibin lääkehoitoa saamattomien tai aikaisemmin hoidettu pienisoluista keuhkosyöpää verrattuna tavanomaisen kemoterapian [5] – [13]. Samaan aikaan, ennalta suunnitellun tai post-tutkimuksessa biomarkkereiden osoittivat, että läsnäolo EGFR-mutaatio, joka tarkoittaa lähinnä poistot eksonin 19 tai L858R korvaaminen eksonissa 21, oli vahvin ennustaja tehon EGFR-TKI. Siten erlotinibin ja gefitinibi on sisällytetty NCCN suuntaviivat vuodesta 2010 ensilinjan hoitovaihtoehto kehittyneen pienisoluista keuhkosyöpää, jotka satama EGFR-mutaatio [14]. Äskettäin kaksi uutta pienimolekyylisiä EGFR-TKI kehitettiin. Icotinib on kiinalainen alkuperäiskansojen uusi EGFR-TKI joka on hyväksynyt SFDA varten toisen linjan asetukset perustuvat suurelta faasin III RCT [15]. Afatinib pidetään toisen sukupolven TKI, joka sitoutuu irreversiibelisti EGFR sekä reseptorit kuljettaa T790M-mutaatio [16]. Vaiheen II yhden haaran tutkimus esiteltiin afatinib NSCLC EGFR aktivoivia mutaatioita [17] ja tehoa afatinib verrattiin kemoterapiaa tai erlotinibin sarjassa faasin III satunnaistetun nimeltään LUX-Lung [18]. Kuitenkin suhteellinen vaikutus tahansa näistä TKI verrattuna toiseen mutatoitunut potilailla jäi epäselväksi puutteessa todisteita head-to-head RCT.

Verkko meta-analyysi, joka tunnetaan myös usean hoitojen vertailu, voimme yhdistää tietoja sekä suorat (vajaan-tutkimus vertailut) ja epäsuora vertailuja (inter-tutkimus Hoitovertailu yhteisellä vertailuhoidossa) erilaisten hoito [19]. Lisäksi, Bayes lähestymistapa antaa mahdollisuuden arvioida listalla todennäköisyys, että kukin käsittelyistä on paras, toiseksi paras, jne [20]. On erittäin suositeltavaa, että tutkijat olisi otettava huomioon kaikki mahdollisesti merkitykselliset tiedot verrattaessa hoitoja ja MTC on sopusoinnussa todellisen tilanteen antaessaan laajan verkoston tutkimuksia, valitaan sopivasti [21]. Niinpä nykyisessä tutkimuksessa olemme pyrkineet tarjoamaan hyödyllistä tietoa vertailua näiden neljän aineita sisällyttämällä ja epäsuorien menetelmien odottaen tämä viesti on hyödyllinen lääkäreille ja potilaille päätöksenteossa.

Methods

haku strategia

Haimme PubMed, EMBASE ja keskusrekisterissä Controlled Trials, että Cochrane käyttämällä yhdistelmä hakutermejä ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä”, ”epidermaalinen kasvutekijä” OR EGFR, jA mutaatio rajoitus raja ”satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa” (määräaika oli maaliskuu 2013). Tunnistaa päivitetyt lopputulokset sisältyvät tutkimuksiin tai julkaisemattomista tutkimuksista, jotka oli esittänyt tarkasteli tietoja, myös tarkistettava abstrakti kirjoja ja esityksiä Merkittävä viimeaikainen kokousten American Society of Clinical Oncology (ASCO), European Society for Medical Oncology (ESMO) ja maailmankonferenssin Lung syöpä vuosina 2008-2012. Lopuksi viiteluettelot mukana tutkimuksissa tarkasteltiin sen lisänä. Ei kieli rajoja sovellettiin.

kelpoisuusvaatimukset

tukikelpoisia arvioinnit lienevät faasin III satunnaistetun, että verrattuna yksi TKI (kuten erlotinibi, gefitinibi, afatinib ja icotinib) toiseen tai tavanomaisen kemoterapian ensilinjan tai toisen linjan hoitoja potilaille, joilla on kehittynyt NSCLC että esittelee aktivoivia EGFR mutaatioita. Koska hallitseva histologinen tyyppi potilaita, joilla EGFR-mutaatio oli nonsquamous karsinooma jossa pemetreksediliuos osoittautunut saatiin teholtaan verrattuna muihin kolmannen sukupolven kemoterapeuttisten aineiden, me myös tutkimuksia, joissa verrattiin pemetreksediin perustuva hoito pemetreksedillä vapaa hoito optimoimiseksi verkko. Erityisesti kehittynyt NSCLC määriteltiin vaiheen III tai IV sairaus, joka ei ollut mahdollista leikkaushoitoa tai sädehoitoa. Vaiheen III RCT määriteltiin tutkimuksia, joiden teho on suurempi kuin 0,80 havaita eroa selviytymisen. EGFR mutaatioita pääasiassa tarkoitettu poistot eksonin 19 tai L858R korvaaminen eksonissa 21. Standard kemoterapiaa määriteltiin Platinapohjaisen kolmannen sukupolven dupleteiksi ensilinjan hoitoja tai pemetrxed /doctaxel varten toisen vaiheen hoitoja. Tapauksissa päällekkäisyyksiä raportteja, me mukana vain uusimmat tulokset. Tutkimukset eivät täyttäneet mukaanottokriteerinä hylätään.

Laadunarviointi- ja Data Extraction

Tietojen keruu ja arviointi menetelmien laadun seuraa QUORUM ja Cochrane Collaboration ohjeet (http: //www .cochrane.de). Tiedot merkittävistä kliiniset piirteet, kokonaiseloonjääminen (OS), elinaika ilman taudin etenemistä (PFS), objektiivinen hoitovaste (ORR) ja haittavaikutuksia (ihottuma, arvosana 3-4 ihottuma, ripuli, arvosana 3-4 ripuli) uutettiin kahdella tutkijat (LW ja WX) itsenäisesti. Luvut olivat sähköisesti digitoitu ja Kaplan-Meier -käyrät ladata sopiva ohjelmisto (Engauge Digitointilaite, ver 2,12, Mark Mitchell, 2002, vapaa ohjelmisto alas ladattu https://sourceforge.net). Me arvioivat laatua kunkin tukikelpoisten tutkimuksen JADAD pisteet [22]. Poikkeamia keskusteltiin kaksi tutkijaa päästä yksimielisyyteen.

TILASTOANALYYSI

Ensin teimme pareittain meta-analyysit satunnainen vaikutusten malli syntetisoimiseksi tutkimuksessa verrattiin saman parin hoitojen . Tulokset ilmoitettiin yhdistettiin syrjäisimmät alueet vastaavan 95%: n luottamusväli (CI). Tilastollinen heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin kanssa metsään juoni ja epäjohdonmukaisuutta tilastotieto (I

2). Tilastollinen merkittävyys harkita P 0,05. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen KATSAUS MANAGER (versio 5.0 Windows, Cochrane Collaboration, Oxford, UK).

Toiseksi rakensimme random-vaikutus verkon sisällä Bayes puitteissa käyttämällä Markovin ketju Monte Carlo menetelmiä ADDIS 1.15 (Drugis.org) [23]. Olemme verkottuneet käännettyä binary tulokset selviytyminen analyysin ja binary tulosten ORR sisällä tutkimuksia ja määriteltyjen suhteiden joukossa syrjäisimpien alueiden eri tutkimuksissa tekemällä erilaisia ​​vertailuja aiemmin raportoidun [24]. Tämä menetelmä yhteenlaskettu suora ja epäsuora todiste minkä tahansa parin hoitoja. Käytimme P 0,05 ja 95% Cl yli nolla arvioida merkitystä.

myös arvioitu, todennäköisyys, että kukin käsittely oli paras hoito, toiseksi paras, kolmanneksi paras, ja niin edelleen, laskemalla OR kullekin lääkkeelle verrattuna mielivaltaiseen yhteisen kontrolliryhmään, ja laskemalla osuus toistojen Markovin ketju, jossa kukin lääke oli suurin OR, toiseksi korkein, ja niin edelleen. Olemme sijoittui hoitoja tehokkuuden kannalta ja hyväksyttävyys samoilla menetelmillä.

varianssi laskenta ja solmu-halkaisu analyyseihin ohjelmiston ADDIS 1.15 levitettiin arvioida epäjohdonmukaisuus verkon sisällä meta-analyysi. Jos ero sattumanvaraiset vaikutukset varianssi ja epäjohdonmukaisuus varianssi oli suuri tai P 0,05 eri mieltä suoria ja epäsuoria todisteita oli täytetty, merkittävää epäjohdonmukaisuutta osoitettiin. Mukaan määrällistä arviointia, voisimme muuttaa tutkimuksen osallisuutta ja lopulta saada ihanteellinen verkon yhdenmukaisuutta.

Tulokset

hyväksyttävät tutkimukset

Havaitsimme 1572 kirjaa hakuehdon mukaan strategia ja lopulta mukana 12 vaiheen III RCT että verrattuna elotinib, gefitinibi, icotinib, afatinib tai kemoterapiaa chemo-naiivi tai aikaisemmin käsitelty kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää [5] – [13], [15], [25], [26]. Koska LUX-keuhko 3 verrattuna afatinib pemetreksedille yhdistelmänä sisplatiinin taas muut tutkimukset verrattuna TKI perinteisiin hoito ilman pemetreksediin, olemme mukana neljä RCT että verrattuna Pemetreksedin perustuva pemetreksedille vapaa hoito voimistuvan nonsquamous karsinoomapotilaista täydennyksenä optimoida verkko [27] – [30]. Kuva 1 yhteenvetona vuokaavion. Kaikkiaan 1821 potilasta oli mukana, joista 1066 potilasta sai kohdennettua huumeita. Ensimmäisen SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG 3405 [8], OPTIMAL [11], EUTRAC [12] ilmoittautunut EGFR-mutatoitunut väestöstä vain taas muut mukana tutkimuksissa toimittanut tietoa potilaista, joilla on mutaatio kuin ennalta suunniteltua alaryhmäanalyyseissa tai takautuva biomarkkereiden analyysejä. IPASS [5], ensimmäisen SIGNAL [6], NEJ002 [7], WJTOG3405 [8], OPTIMAL [11], ICOGEN [15] ja LUX-lung6 [26] pääasiassa osallistui Aasian potilaat taas EUTRAC [12] ja TITAN [ ,,,0],13] pääasiassa ilmoittautunut valkoihoinen. LUX-lung3 [25] on maailmanlaajuinen tutkimus, joka sisälsi sekä Aasian ja valkoihoisia. Suurin osa mukana tutkimuksissa tarkasteltiin TKI ensilinjan hoitoon paitsi ETU [9], V 15-32 [10], TITAN [13] ja ICOEGN [15], jossa tutkittiin toissijaisena hoidot. Taulukko 1 tiivistää ominaisuudet kaikkien mukana tutkimuksissa.

Yhdistetty painotettu Outcomes ja Direct Meta-analyysi

muuntunut potilaille, painotettu yhdistetyssä ORR ja PFS EGFR-TKI olivat merkittävä korkeampi kuin tavanomaisen kemoterapian. Yhdistetty ORR oli 66,6% (95% CI, +0,596-+0,729) varten TKI vs. 30,9% (95% CI, 0,245-0,381) ja kemoterapia, jossa OR = 5,46 (95% CI, 3,59-8,30;

P

0,00001). Kannalta tautien torjunnan, TKI saatiin 42,9% 1 vuoden PFS (95% CI, +0,366-,494), joka oli suurempi kuin kemoterapiaa 9,7% (95% CI, +0,058-,158) ja OR = 7,83 (95% CI , 4,50-13,61;

P

0,00001). Koska OS tiedot ICOGEN mutaation väestölle ollut käytettävissä, OS ei laskettu icotinib. Yhdistetyistä 1 vuoden ja 2 vuoden OS TKI oli 79,2% (95% CI, ,745-,833) ja 49,7% (95% CI, 0,432-0,563) vastaavasti. Toisaalta, OS tulokset kemoterapiaan oli 78,9% (95% CI, +0,709-0,852) ja 51,0% (95% CI, 0,432-0,563) 2-vuotta. Ristiriidassa tulosten ORR ja PFS, OS data oli samanlainen TKI ja kemoterapiaa (1-vuosi: OR 1,04, 95% CI, 0,79-1,36,

P

= 0.79; 2 vuotta: OR 0,95, 95% CI, 0,76-1,17,

P

= 0,62). Taulukko 2 ja kuvio 2 esitetään kaikki yhdistettiin laskelmat ja suora meta-analyysit.

a. Objektiivinen vaste; b. 1 vuoden ilman taudin etenemistä; c, 1-vuoden kokonaiselinaikaa; d, 2-vuoden eloonjäämiseen.

Verkot Multiple Hoitovertailu

Olemme perustettu kaksi verkkoa, jotka sisältyvät hieman erilaista tutkimuksista, joita pidetään herkkyysanalyyseja samoin ( katso kuvio 3). Verkko 1 oli kaikkein laajennettu yksi kaikkien asianomaisten todisteet mukana. Verkko 2 pidetään joissa tutkitaan vain ensilinjan hoitoon.

Kiinteä linjojen välillä huumeiden edusti olemassaolon suoran vertailun. PEM, pemetreksedi; * Toisen linjan tutkimukset.

Verkko Meta-Analyysit Tehoa ja toksisuusa

Taulukko 3 4 yhteenvetona tulokset usean hoitoja meta-analyysejä ORR, 1 vuoden PFS, 1 vuoden OS ja 2 vuoden OS mukainen verkko 1 ja 2, vastaavasti. Tulosten mukaan verkon 1 ja 2, elotinib, gefitinibi, icotinib ja afatinib jaettu vastaava teho kaikissa tulosmittareita näyttämällä ole merkittäviä eroja syrjäisimmillä alueilla, kun taas kaikki TKI olivat parempia kuin kemoterapiaa (arvio icotinib ei ollut saatavilla eikä verrattuna OS data eikä verkkoon 2). Johdonmukaisuus suora ja epäsuora perustuvat vertailut verkoissa vahvistettiin. Valitsimme ihottuma ja ripuli, jotka ovat yleisimpiä TKI-erityisiä toksisuuden edustajana hoitoon liittyviä toksisuuksia. Potilailla, jotka saivat afatinib kokivat enemmän vaikea ripuli verrattuna muihin kolmeen TKI. Mitä ihottuma, afatinib on merkittävä ankarammat kuin gefitinibi kun mikään muu havaittu merkittävää eroa joukossa loput vertailuja. Afatinib ja erlotinibin oli merkittävää enemmän asteen 3 ja 4 ripulia tai ripulia verrata gefitinibin ja icotinib.

Rank Todennäköisyydet

Kuva 4 oli ranking ilmaisee todennäköisyyden olevan paras hoito, toiseksi paras, kolmanneksi paras, ja niin edelleen, kaikkien hoitoyhdistelmien. Agents enemmän arvoa histogrammissa liittyivät suurempaan todennäköisyyksiä parantaa tuloksia. Joka perustuu verkon 1, kumulatiivinen todennäköisyys olla tehokkaimmalla hoidot olivat (ORR, 1 vuoden PFS, 1 vuoden OS, 2 vuoden OS): erlotinibi (61%, 38%, 14%, 19%), gefitinibi (1%, 6%, 5%, 16%), afatinib (29%, 27%, 30%, 27%) ja icotinib (19%, 29%, NA, NA) (taulukko 3). Mukaan verkkoon 2 (1

st-line tutkimukset vain), tulokset olivat (ORR, 1 vuoden PFS, 1 vuoden OS, 2-vuosi OS): erlotinibi (61%, 61%, 15%, 19 %), gefitinibi (2%, 10%, 7%, 19%), afatinib (36%, 29%, 30%, 27%), kun taas tulokset icotinib eivät olleet arvioitavissa (taulukko S1 File S1). Kuten visualisoida histogrammissa kuviossa 4, voisimme nähdä, että erlotinibin sijoittui paras kaikille TKI kannalta ORR ja 1 vuoden PFS. Sen jälkeen erlotinibin, icotinib ja afatinib siinä samoilla rankingissa suhteen ORR ja 1 vuoden PFS. Afatinib ja erlotinibin paljasti ylivoimainen OS rankingissa verrattuna kahteen muuhun aineita. Gefitibiniä liittyy suhteellisen alhainen todennäköisyys listalla ensimmäinen tehoon liittyvät tulokset. Kuviossa 5 on esitetty jakelu todennäköisyydet kunkin käsittelyn sijoitus on kussakin mahdolliset sijainnit. Suurempi pinta-ala käyrän alla vasemmalla osoitti parempaa tehoa tai toleranssi. Yksityiskohtainen sijoitus todennäköisyydet kunkin TKI eri tuloksia koottiin taulukossa 4 ja taulukossa S2 File S1.

A C luokiteltiin lääkkeet; B D luokiteltiin tuloksia.

Keskustelu

Koska Yhdessä tutkimuksessa yleensä vertaa vain kaksi tai muutaman hoitoja (esim vs. B, B vs. C), on vaikea integroida tietoa suhteellisesta tehokkuudesta kaikkien testattujen hoito samaa merkintää. Vastaavasti tavanomainen suora meta-analyysi ei myöskään mitata suhteellisen vaikutuksen välillä erilaisia ​​hoitoja se vain syntetisoi kokeissa saman parin vertailuvalmisteita. Useita-hoidot vertailu (MTC), tai niin kutsuttu verkko meta-analyysi voisi verrata joukko hoitoja tietyn taudin samanaikaisesti yhteisellä vertailuhoidossa [19]. Esimerkiksi tutkimuksessa verrataan hoidon A B ja toinen vertaa B C, verkko koostuu ABC- (A) voitaisiin vahvistaa MTC, sekä välillisesti tilastollinen suhteellinen vaikutus A- versus C. Kun lisää hoitoja ovat mukana (esim D, E, F), tai todisteita tietyistä paria hoidot ovat riittävät suorittamaan suoraan meta-analyysit (esimerkiksi kaksi tai useampia kokeita A- vs. B), verkko saa entistä parempaa ja lähestyi todellisuuteen. Lisäksi Bayes ketju voisi auttaa meitä sijoittamaan nämä hoidot päättelemään, mikä on todennäköisimmin paras tai huonoin mittaamalla vastaava todennäköisyys [20]. Saat perusteet yksityiskohtaisesti MTC ja Bayesian lähestymistapa, katso https://drugis.org/gemtc. Useiden tyypillinen tutkimukset osoittavat hyvää välisen MTC ja reaalimaailman tilannetta, MTC on hyväksytty luotettavana ja tehokas tapa verrata eri hoitojen [24], [31]. Siksi on erittäin suositeltavaa, että kun otetaan huomioon kaikki mahdollisesti merkitykselliset tiedot silloin, kun eri hoitoja tarkoitettu samaan tautiin [21].

Tämä verkko meta-analyysi oli ensimmäinen tutkimus asianmukaisia ​​tilastollisia menetelmiä käyttäen säätää vertaamalla epäsuorasti varten tällä hetkellä käytettävissä EGFR-TKI (erlotinibin, gefitinibi, afatinib ja icotinib) hoidettaessa potilaita, joilla on edennyt NSCLC jotka satama EGFR mutaatioita, jotka perustuvat saatavat tiedot faasi III satunnaistettu tutkimuksissa. Parempaan tehoon EGFR-TKI mutatoitunut väestön kemoterapiaan verrattuna on huomattavasti osoittautunut [32]. Kuitenkin suora mies miestä vertailuja näiden aineiden ei ole vakiintunut. Huolimatta joistakin havainnointitutkimukset, vain yhden vaiheen II satunnaistettu, yhden keskuksen, ei-vertailevassa vaiheen II tutkimuksessa, johon Kim et al. oli arvioinut tehoa ja turvallisuutta gefitinibin ja erlotinibin toissijaisena hoitona pitkälle valittu kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää mukaan kliinisiä piirteitä [33]. Toinen rekisteröity vaihe II RCT joka vertaa erlotinibin gefitinibille potilaalla on exon21 mutaatio on käynnissä (NCT01024413 https://clinicaltrials.gov). Siten ei head-to-head vertailu näiden aineiden EGFR-mutatoitunut väestö on ollut saatavilla ylivoimaisesti. Nämä tarjotaan tilaa ja tarvetta epäsuoria ja integroituja vertailuja. Tuore yhdistetty analyysi käytettävissä olevista tutkimuksista suoritettiin arvioimiseksi kliiniseen tulokseen potilailla, joilla EGFR-mutatoitunut NSCLC [34]. Ne yhdistettiin yleinen mediaani PFS ja todennut sen oli 13,2 kuukautta ja erlotinibin, 9,8 kuukauden gefitinibin, ja 5,9 kuukautta kemoterapiaa. Kuitenkin, se ei osoittanut, onko eroa erlotinibin ja gefitinibin oli tilastollisesti merkitsevä. Siksi pyrimme käyttämään uutta vertaamalla epäsuorasti tapa tehdä kattavampaa johtopäätöksiä merkittäviä eroja näiden lääkkeiden. Tämä antaisi tärkeää tietoa helpottaa sekä phycisians ja potilaat valita ryhmä aineita, jotka jakavat samaa mekanismia.

välillisiin menetelmiin perusoletuksia vaihdettavuutta tutkimusten koko verkko olisi tarkasteltava huolellisesti . Olemme mukana vain suuria faasi III satunnaistettua tutkimusta tiukat potilaiden jakamista ja optimoitu tasapaino hoito ja ohjausvarren varmistaa tutkimustenväliseen vaihdettavuutta. Sitä paitsi, EGFR-mutaatio asema oli määritetty kuten merkittävin ennustaja EGFR-TKI. Nykyisessä tutkimuksessa, vain potilaille, joilla on EGFR-mutaatio sisällytettiin, jotka takaavat homogeenisuus tutkimuspopulaatiosta. Lisäksi hoito-line saattavat vaikuttaa tehoon ja selviytymisen tulos TKI koska tuoreessa tutkimuksessa todettiin, että kemoterapia voisi vähentää EGFR-mutaatio taajuus [35]. Siksi olemme perustaneet muokattu verkkoon (2) rajoittaa sisällyttämistä ensilinjan hoitoon vain. Jotta voidaan sulkea pois vaikutuksen taustalla puolueellisuudesta retrospektiivinen biomerkkiaineiden analyysien, myös perustettu lisäverkkoyhteydellä jättää nämä tutkimukset (tietoja ei esitetty). Erityisesti me täydentää neljä tutkimusta, joissa verrattiin pemetreksedi-pohjainen hoito pemetreksedillä vapaa hoito väestön kanssa nonsquamous histologia optimoida verkon vuodesta pemetreksedin on osoittautunut ylivoimainen muihin kolmannen sukupolven aineita nonsquamous syöpä, joka on hallitseva histologinen tyyppi potilaiden EGFR-mutaatio [36]. Toisaalta, vastaavuus Pemetreksedin vapaan doublet hoito kannalta vastausprosentteja ja selviytyminen tuloksia on hyvin vakiintunut mailin kivi RCT ECOG1594 ja myöhemmät meta-analyysi [37], [38]. Siten yhdistimme ne yhtenä ryhmänä verkoissa. Näiden ponnistelujen vakiintunut malli voisi olla yhtäpitävä todellista tilannetta. Siksi hyvä johdonmukaisuus suoran ja epäsuoran vertailun sekä pieni ero satunnaisvaikutusten varianssi ja epäjohdonmukaista varianssia kunkin vertailuja havaittiin, mikä osoittaa, että yhdenmukaisuus koko verkoissa oli taattu.

Ensinnäkin syntyy joukko mukaisesti yhdistettyjä tietoja painon kukin tutkimus, joka havainnollistaa nykyisen tilan hoidon EGFR-TKI. Perustuen tällaisia ​​tietoja, voisimme enemmän intuitiivisesti näyttää todelliset hyödyt, jotka synnyttänyt by EGFR-TKI verrattuna perinteiseen kemoterapiaan ei väliä kuluessa-kokeissa vertailun tai historiallista kontrastia, eikä pelkästään raportointi OR /HR arvo. Ylivoimaisuus EGFR-TKI: in ORR ja PFS EGFR-mutatoitunut potilaista osoitti sen spesifinen teho tukahduttamaan kasvaimen solut, jotka ohjaavat EGFR reitin. Epäonnistuminen tehdä eron OS tulosten TKI ja kemoterapia voidaan selittää vaikutus myöhempien käsittelyjen [31]. Potilaat saavat kemoterapiaa ensilinjan hoitoja taipumus ottaa TKI etenemisen jälkeen taas pienempi osa potilaista, jotka aikaisemmin saivat TKI siirtynyt kemoterapiaa johtunee intoleranssi myrkyllisyys [7], [8], [11]. Kuten Zhou et al, potilaat, jotka pystyivät vastaanottamaan sekä EGFR-TKI ja kemoterapia riippumatta tilauksen oli merkittävä pidempi keskimääräinen eloonjäämisaika verrattuna saivat joko TKI tai kemoterapiaa vain [39]. Siksi epätasapaino myöhempien hoitojen välillä TKI-ryhmä ja Chemo-ryhmä voi peittää todelliset hyödyt EGFR-TKI yleisen eloonjäämisen.

Perustuen sekä verkon 1 ja verkon 2, se ilmeni, että kaikki tällä hetkellä käytettävissä EGFR-TKI olivat vertailukelpoisia kannalta ORR, PFS ja OS (vain erlotinibin, gefitinibi ja afatinib verrattiin OS tiedot) hoitoina EGFR mutatoitunut pienisoluista keuhkosyöpää. Populaatiofarmakokineettisessä näkökulmasta, ei tilastollisia eroja aineita havaittiin. Sijoitus todennäköisyydet meille toisesta näkökulmasta tarkastelemaan tilannetta tiettyjen kohtelu kaikille, erityisesti silloin, kun suhteelliset arvot eivät tilastollisesti merkitsevä. Ranking voisi kertoa meille, mikä hoito olisi todennäköisesti paras vaihtoehto, vai onko jokin hoito on potentiaalisesti parempi kuin toinen. Nykyisessä tutkimuksessa erlotinibi oli suurin todennäköisyys sijoittua ensimmäisen joukossa kaikki neljä TKI koskevat ORR ja 1 vuoden PFS taas afatinib listalla parhaiten 1 vuoden ja 2 vuoden OS. Icotinib jaettu samanlainen rankingissa afatinib suhteen ORR ja 1 vuoden PFS. Gefitibiniä liittyy suhteellisen alhainen todennäköisyys listalla ensimmäisenä vaan osoittivat samanlaisia ​​ranking verrattuna erlotinibin 2 vuoden OS.

Suuntaus paremmuudesta erlotinibin verrattuna gefitinibin linjassa edellisten yhdistetyn analyysin [33]. Mahdollisia syitä kehitys oli eroja biologisessa annoksena ja mekanismi näiden aineiden. Mukaan vaiheen I annoksensuurentamistutkimuksessa tutkimuksia näiden lääkkeiden viittaus annokset erlotinibin (150 mg x) ja afatinib (40 mg x) saavuttivat suurin siedetty annoksilla (MTD), kun taas gefitinibin (250 mg x) annettiin noin kolmannes sen MTD [40] – [42]. MTD icotinib ei saavutettu annoksensuurentamistutkimuksessa. Toinen indeksi arvioida biologinen aktiivisuus on puolet maksimaalisesta estävä pitoisuus (IC50) arvot, joista alempi arvo osoittaa parempaa aktiivisuutta. IC

50 erlotinibin ja icotinib varten molekyylitasolla tai solutasolla oli samanlainen ja merkittävä pienempi kuin gefitinibi [43]. Biologinen aktiivisuus liittyi potentiaaliero kasvaimen herkkyys EGFR TKI. Farmakokineettiset tiedot oli hyvässä kanssa tehokas rankingissa havaittu nykyisessä tutkimuksessa. Toisaalta, afatinib pidetään toisen sukupolven TKI joka estää irreversiibelisti EGFR-kinaasien. Jotkin todisteet osoittivat toimintaansa hoidettaessa potilaita, joilla on sekundaarinen T790 mutaatio, joka kattaa noin 50% tapauksista kehittynyt resistenssi EGFR-TKI hoitoja [17] .Lisäksi se on ”pan-HER” estäjä, joka on tarkoitettu kaikille ErbB reseptorin perhe (HER 1-4) [17]. Siksi afatinib ei ole vain tehoaa EGFR mutaatioita kohdistetaan ensimmäisen sukupolven TKI kuten erlotinibi tai gefitinibi, mutta myös muita signalointi verkkoja, jotka eivät olleet herkkiä aiempien hoitojen. Tämä erityinen oleva mekanismi voisi olla syy tyydyttää tulosten afatinib erityisesti pitkäaikaisen OS tiedot.

Vaikka esittämällä mahdollisesti parempi tehokkuus, erlotinibi ja afatinib liittyi merkittävästi suurempi toksisuuksia verrattuna gefitinibin ja icotinib. Tarkistamalla jakelu listalla todennäköisyyksien kuvassa 5, voisimme tiivistää, että erlotinibin ja afatinib osoitti korkeaa tehon korkea myrkyllisyys kuvio taas gefitinibin ja icotinib osoitti keskipitkän teho-kohtalainen myrkyllisyys kuvio. Suvaitsevaisuus ei pidä jättää huomiotta, koska merkittävä osa potilaista saattaa tehdään hoidon lopettamisen jotka liittyvät sietämätöntä haittatapahtumia [44]. Lääkärit ovat ehdottaneet punnita huolellisesti ja tasapainottaa edut ja riskit.

Tämä on ensimmäinen useita hoidon vertailu nykyisin käytettävissä EGFR-TKI hoidettaessa EGFR mutatoitunut kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää perustuu todisteita laadukasta. Havainto, että teho oli sama joukossa nämä aineet saattavat auttaa lääkäreitä tekemään päätöksiä. On kuitenkin olemassa useita rajoituksia. Ensin OS tiedot mutanttipopulaation ICOGEN puuttuivat joten emme voineet arvioida eloonjäämisen hyödyt icotinib. Lisäksi vertailua mitattuna OS hämmästyivät myöhemmät hoidot. Toiseksi, suorituskyky icotinib ensilinjan asetusta ei ollut käytettävissä. Kolmanneksi, emme voineet arvioida joitakin tärkeitä molekyylimarkkereina lukien T790M asema väestöstä joilla voisi olla vaikutuksia tehoa TKI ja aiheuttaa harhaa. Neljänneksi vakiintuneiden verkostojen ollut riittäviä suoraa vertailua TKI. Vihdoinkin emme voineet arvioida haittatapahtumia mutanttipopulaation nykyisessä tutkimuksessa, koska mitään erityistä tietoa näistä potilaista raportoi mukana tutkimuksissa. Kuten tiedämme, yleinen data haittavaikutusten saattaa vaikuttaa osuutta mutatoitunut potilaista. Siksi tuleva head-to-head satunnaistettiin kokeita, jotka olisivat optimoida verkon ja useiden hoito vertailu perustuu potilaan tiedot ovat perusteltuja selventää edelleen näitä kysymyksiä. Novel TKI että toisen tai kolmannen sukupolven kuten canertinib, dacomitinib ja CO-1686 oli tarkoitus sisällyttää.

Yhteenvetona tämä verkko meta-analyysi osoitti, että erlotinibin, gefitinibi, afatinib ja icotinib jaettu vastaavien teho mutta esitti eri teho-myrkyllisyyttä malli EGFR-mutatoitunut potilaat mukaan nykyinen todisteita. Olemme ehdottaneet, että lääkärit täysin huomioon tehon myrkyllisyys tasapaino valita sopiva TKI potilaille.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0085245.s001

(DOC)

Tiedoston S1.

Taulukko S1, Multiple hoito vertailu tehon perustuvan verkon 2 (1.-opintoja vain). Taulukko S2, Rank todennäköisyydet kunkin TKI eri tulosten verkkoliikenteen 2 (1.-opintoja vain).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0085245.s002

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme tohtori Gert van Valkenhoef yliopistossa Groningen, joka tarjotaan tilastollista konsultointia.