Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

onkogeeninen mutaatioita

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

), ja

BRAF

on tunnistettu oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, ja aktivoi PI3K /AKT /mTOR ja RAS /RAF /MEK reittejä vastaavasti. Molemmat reitit ovat keskeisessä asemassa tumorigeneesin.

Methods

Kasvain kudoksissa 504 potilasta, jolla on erilaisia ​​syöpiä viittasi Clinical Center for Kohdennettu Therapy MD Anderson Cancer Center alkaen lokakuussa 2008 analysoitiin

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

), ja

BRAF

mutaatioita käyttäen polymeraasiketjureaktio-pohjainen DNA-sekvensoinnilla.

tulokset

PIK3CA

mutaatiot löydettiin 54 (11%) 504 potilaasta, jotka testattiin;

KRAS

vuonna 69 (19%) 367;

sääntelyviranomaisten

19 (8%) 225; ja

BRAF

31 (9%) 361 potilaalla.

PIK3CA

mutaatiot olivat yleisintä levyepiteelin kohdunkaulan (5/14, 36%), kohdun (7/28, 25%), rintojen (6/29, 21%), ja peräsuolen syöpiä (18/105 , 17%);

KRAS

haiman (5/9, 56%), peräsuolen (49/97, 51%), ja kohdun syöpiä (3/20, 15%);

sääntelyviranomaisten

melanooma (12/40, 30%), ja kohdun syöpä (2/11, 18%);

BRAF

melanooma (23/52, 44%), ja peräsuolen syöpä (5/88, 6%). Riippumatta histologia,

KRAS

mutaatiot löydettiin 38%: lla potilaista

PIK3CA

mutaatioita verrattuna 16% potilaista, joilla villityypin (wt)

PIK3CA

(p = 0,001). Kaikkiaan

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatiot löydettiin 47%: lla potilaista

PIK3CA

mutaatiot vs. 24%: lla potilaista paino-

PIK3CA

(p = 0,001).

PIK3CA

mutaatiot löydettiin 28%: lla potilaista

KRAS

mutaatioita verrattuna 10% paino

KRAS

(p = 0,001) ja 20%: lla

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatioita verrattuna 8% kanssa paino

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai p-

BRAF

(p = 0,001).

Johtopäätökset

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

), ja

BRAF

mutaatiot ovat yleisiä erilaisissa kasvaimissa. Vuonna monenlaisia ​​kasvaimia,

PIK3CA

mutaatioita rinnalla

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) ja

BRAF

mutaatioita .

Citation: Janku F, Lee JJ, Tsimberidou AM, Hong DS, Naing A, Falchook GS, et al. (2011)

PIK3CA

Mutaatiot Usein rinnalla

RAS

ja

BRAF

Mutaatiot Potilaat, joilla on pitkälle edenneitä syöpiä. PLoS ONE 6 (7): e22769. doi: 10,1371 /journal.pone.0022769

Editor: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 18, 2011; Hyväksytty: 29 Kesäkuu 2011; Julkaistu: 29 heinäkuu 2011

Copyright: © 2011 Janku et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin osittain Grant Number RR024148 National Center for Research Resources, komponentti NIH tiekartta for Medical Research (https://nihroadmap.nih.gov/clinicalresearch/overview-translational.asp). Ei ollut mitään ylimääräistä ulkoista rahoitusta saanut tätä tutkimusta varten. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Viime aikoina merkittäviä löytöjä molekyylibiologian ihmisen syöpien ohella lisääntynyt ymmärrys onkogeenisten mutaatioiden ja solun signalointireittejä johti menestyksekäs soveltaminen uusia kohdennettuja hoitomuotojen useissa syövissä. [1], [2], [3], [4] Näitä ovat käytön KIT kinaasiestäjinä

KIT

-mutant ruuansulatuskanavan tukikudosten kasvaimet (GIST), ABL kinaasiestäjinä

BCR-ABL

positiivisten krooninen myelooinen leukemia (KML), EGFR tyrosiinikinaasin estäjien

EGFR

-mutant keuhkosyövässä, ja BRAF estäjillä

BRAF

-mutant ihosyövän. [2], [3], [4], [5 ] Se vaikuttaa uskottavalta, että yleisimmistä syövistä on ollut vaikea hoitaa, osittain koska ne ovat heterogeenisiä, jossa kukin potilasryhmässä, joilla on erilaiset molekyyli- poikkeavuuksia. Kartoittamalla sellaiset molekyyli alatyyppiin heterogeeninen syövät on tärkeää tulevaisuuden kohdennettua terapeuttista edistystä. [6], [7]

Key signaaleja, jotka oletettavasti aktivoituvat eri kasvaintyypeissä ovat fosfatidyyli 3-kinaasi (PI3K) /AKT /mTOR ja RAS /RAF /MEK signalointireittejä, jotka säätelevät solujen lisääntymistä ja kasvua, apoptoosin, autophagy, invaasio, ja muuttoliike. [8], [9] aktivointi usein välittyy mutaatioita p110α alayksikössä

PI3K, PIK3CA

, useimmat mutaatiot ( 80%), jotka ilmenevät joko eksonissa 9, joka koodaa kierteiset verkkotunnus tai eksonin 20, joka koodaa kinaasialue. [8] Prekliiniset tutkimukset ehdotti, että

PIK3CA

mutaatiot voivat ennustaa vastaus PI3K-estäjien, vaikka samanaikaisesti mutaatiot

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

voisi sovitella vastus. [10]

Vaikka useissa prekliinisissä tutkimuksissa mukaan poikkeamia PI3K /AKT /mTOR ja MAP-kinaasin reitti voi rinnakkain vain rajallinen tutkimukset ovat tehty, ja ovat enimmäkseen keskittynyt peräsuolen syöpä. [8], [10], [11] Me siis tutki

PIK3CA, RAS

(

KRAS

ja

sääntelyviranomaisten

) ja

BRAF

mutaatio asema suuri joukko potilaita (N = 504) kehittyneitä syöpiä viittasi Clinical Center for Kohdennettu Therapy (CCTT) The University of Texas MD Anderson Cancer Center (MD Anderson). Osoitamme, että kaikkialla kasvaintyypit, potilailla on usein samanaikaisesti satama

PIK3CA

mutaatioita ja

RAS Twitter /

BRAF

mutaatioita. Nämä havainnot kliinisessä ympäristössä on merkittäviä vaikutuksia kliinisten kokeiden suunnitteluun ja hoitoja PI3K /AKT /mTOR ja BRAF tai MEK estäjiä.

Methods

Potilaat

tutki

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

),

BRAF

mutaatio aseman joilla on pitkälle edennyt kasvaimia ja käytettävissä kudoksen viittasi MD Anderson CCTT (vaihe I klinikka) alkaen lokakuussa 2008. rekisteröinti potilaiden tietokantaan, patologian arviointi, ja mutaatio analyysi suoritettiin MD Anderson. Sopivaa potilasta tarkoitettuja vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa kohdennettujen terapeuttisten aineiden, jotka oli riittävästi kasvainkudoksen käytettävissä

PIK3CA

ja, mikäli mahdollista, muiden mutaatio analyysejä. Tutkimus toteutettiin alaisuudessa IMPACT-protokollan, joka hyväksyttiin Teksasin yliopiston MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board I.

kudosnäytteitä ja mutaatio analyysien

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

),

BRAF

mutaatioita tutkittiin arkistointi formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut kudosblokeista tai materiaalia hieno neula pyrkimys biopsia saadaan diagnostisten ja /tai terapeuttisten menettelyjen. Kaikki histologialtaan olivat keskitetysti tarkistetaan MD Anderson. Mutaatio testaus suoritettiin Clinical Laboratory Improvement Tarkistuksen-sertifioitu Molecular Diagnostic Laboratory sisällä osasto patologian ja laboratorio lääketieteen MD Anderson. DNA uutettiin mikropaloitelluista parafinoidut kasvaimen osat ja analysoitiin käyttäen polymeraasiketjureaktio-pohjainen DNA-sekvensoinnin menetelmä

PIK3CA

mutaatiot kodoneissa [c] 532-554: n eksonin 9 (kierukka domain) ja c1011-1062 eksonin 20 (kinaasidomeenia). Tähän sisältyi mutaatio hot spot alueella

PIK3CA

esikasvaintekijän merkitään Sangerin sekvensoinnilla, amplifikaation jälkeen 276 emäsparin ja 198 emäsparin amplikonien, vastaavasti; alukkeiden käyttöön suunnitellut MD Anderson Molecular Diagnostic Laboratory. Aina kun mahdollista, lisäksi

PIK3CA

, mutaatio Analyysi tehtiin

KRAS

ja

sääntelyviranomaisten

c12, c13, ja C61 mutaatiot eksonien 1-2; ja

BRAF

kodonin 595-600 mutaatioiden eksonin 15 pyrosekvensointi kuten aikaisemmin on kuvattu. [12]

Tilastollinen

Fisherin testiä käytettiin arvioimaan yhdistys keskuudessa kategorinen muuttujat ja mutaatio asema. Kaikki testit olivat kaksipuolisia, ja P-arvo alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SPSS 17 tietokoneohjelmiston (SPSS Chicago, IL).

Tulokset

Potilaat

Kaikkiaan 504 potilasta monipuolista pitkälle edenneitä syöpiä analysoitiin läsnäolo

PIK3CA

mutaatioita. Näistä 504 potilasta, 367 (73%) potilaista testattiin myös

KRAS

mutaatioita, 225 (45%) läsnäolo

sääntelyviranomaisten

mutaatioita, ja 361 (72%) ja

BRAF

mutaatioita. Kaksisataa-ja-yhdeksänkymmentä (58%) oli naisia ​​ja 214 (42%) oli miehiä. Mediaani-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli 13-91 vuotta). Sadan ja viisi (21%) potilaalla oli paksusuolen ja peräsuolen syöpiä, 62 (12%) munasarjasyövistä, 55 (11%) melanoomia, 34 (7%), okasolusyöpä syöpien pään ja kaulan, 29 (6%), rintojen syöpiä, 28 (6%) kohdun syöpiä, 26 (5%) sarkoomat, 22 (4%) ei-pienisoluisen keuhkosyövässä (NSCLC), 16 (3%) kilpirauhassyövän, 15 (3%) ei-levyepiteeliperäinen syöpiä pään ja kaulan, 14 (3%) levyepiteelisyöpä kohdunkaulan syöpiä, 12 (2%) adenokarsinoomat ruokatorven ja mahan, 11 (2%) haimasyövistä, 8 (2%) kohdunkaulan adenokarsinoomat, 8 (2%) munuaisten syövistä ja 59 (11%) oli muita kasvaimia. Potilaan ominaisuudet on lueteltu taulukossa 1.

PIK3CA mutaatioita

PIK3CA

proto-onkogeenin mutaatioista havaittiin 54 (11%) ja 504 potilasta.

PIK3CA

mutaatiostatus ei merkittävästi liittynyt iän, sukupuolen tai rodun. Kasvaimen tyypit, joissa on enemmän kuin 10 potilaasta, jotka testattiin,

PIK3CA

mutaatiot olivat yleisimpiä okasolusyöpä kohdunkaulan syövän, 5 (36%), ja 14 potilasta. Mutaatiot olivat läsnä myös 7 (25%) ja 28 potilasta, joilla kohdun syöpä, 6 (21%) 29 potilailla, joilla on rintasyöpä, 18 (17%) 105 potilasta, joilla peräsuolen syöpä, 5 (15%) 34 potilaalla levyepiteelisyöpä syövät pään ja kaulan alueen syöpä, 7 (11%) 62 munasarjasyöpäpotilaalle, 1 (9%) 11 potilaasta, joilla haimasyöpä, 1 (6%) 16 potilaasta, joilla kilpirauhassyöpä, 1 (5%) 22 potilasta NSCLC ja 1 (2%) 55 Melanoomapotilaiden (kuvio 1A). Niistä tauti yhteisöihin yli 10 potilaalla testattu, ei

PIK3CA

mutaatioita löydettiin sarkoomaa ja adenokarsinoomat mahan ja ruokatorven.

.

PIK3CA

mutaatioita. B.

KRAS

mutaatioita. C.

sääntelyviranomaisten

mutaatioita. D.

BRAF

mutaatioita.

Mutaatiot eksonissa 9 koodaava kierteisen domain (E545K, E542K, E545G, E545K /D549H, Q546K) löydettiin 28 potilasta. Eksoni 20 mutaatiot koodaavan kinaasidomeenissa (H1047R, H1047L, G1049R, M1043V, M1043I) löytyi 26 potilaalla. Yleisimpiä mutaatiot olivat H1047R (mutaatio kodonissa 1047

PIK3CA

joka muuttaa koodatun aminohapon histidiinin arginiini) ja E545K (mutaatio kodonissa 545

PIK3CA

, joka muuttaa koodatun aminohapon glutamiinihappo ja lysiini) kukin esiintyy 16 (30%) 54 potilaalla, joilla

PIK3CA

mutaatioita (kuvio 2A). Kasvaimen tyypit, joissa on vähintään 5

PIK3CA

mutaatiot tunnistettiin analyysi taajuus mutaatioita kierteisen vs. kinaasidomeeni suoritettiin. Vallitsevana kierteisen verkkotunnuksen

PIK3CA

mutaatioita havaittiin potilailla, joilla kohdunkaulan levyepiteelikarsinooma (100% vs. 0%), peräsuolen (67% vs. 33%), ja okasolusyöpä pään ja kaulan (60% vs. 40%), kun taas

PIK3CA

kinaasidomeenin mutaatiot olivat hallitseva potilailla, joilla on kohdun (86% vs. 14%), rintojen (83% vs. 17%), ja munasarjasyöpä (71% vs. 29%; p = 0,002).

.

PIK3CA

mutaatioita (n = 54). B.

KRAS

mutaatioita (n = 69). C.

sääntelyviranomaisten

mutaatioita (n = 19). D.

BRAF

mutaatioita (n = 31).

Analysoimme taajuudet

PIK3CA

mutaatioita eri sairauksissa, joissa tiettyjä mutaatioita tunnistettiin ainakin 5 tuumorinäytteessä. Kolorektaalisyövässä, yleisin mutaatio oli E545K (8/18, 44%); kohdun syöpä, H1047R (4/7, 57%); munasarjasyövän, H1047R (3/7, 43%), rintasyövässä H1047R (4/6, 67%), kohdunkaulan syövän E545K (4/5, 80%) ja okasolusyöpä pään ja kaulan E542K (2/5, 40%). Pieni määrä potilaita kunkin alaryhmän esti pitämästä suorittamalla tarkempi tilastollinen analyysi.

KRAS mutaatioita

KRAS

esikasvaintekijän mutaatioita havaittiin 69 (19%) ja 367 potilasta testattiin.

kasvaintyypeille yli 10 potilasta testattiin,

KRAS

mutaatiot olivat yleisimmät kolorektaalisyövässä, 49 (51%) 97 testattujen potilaiden.

KRAS

mutaatiot olivat läsnä myös 3 (15%) 20 testattu potilaiden kohdun syöpää, 5 (11%) ja 46 testattiin munasarjasyöpäpotilaalle, 2 (9%) 22 arvioitiin potilailla, joilla on NSCLC , 1 (6%) 17 testattu potilailla, joilla on rintasyöpä, 1 (5%) 22 testattiin potilaalla on melanooma, ja vuonna 1 (4%) 28 testattiin potilaalla on okasolusyöpä pään ja kaulan (kuvio 1 B). Niistä tauti yhteisöihin yli 10 potilaalla testattu, ei

KRAS

mutaatioita löydettiin sarkoomaa ja adenokarsinoomat mahan ja ruokatorven.

KRAS

mutaatiostatus ei merkittävästi liittynyt iän, sukupuolen tai rodun.

Mutaatiot c12 havaittiin 53 potilaalla, C13 mutaatiot 10 potilaalla, ja C61 mutaatioita 6 potilasta. Yleisin mutaatio oli G12D (mutaatio kodonissa 12

KRAS

joka muuttaa koodatun aminohapon glysiinin asparagiini) havaittiin 21 potilaalla (kuvio 2B). Analysoimme taajuudet erityisten

KRAS

mutaatioita eri sairauksissa, joissa mutaatiot tunnistettu vähintään 5 kasvainnäytteestä. Kolorektaalisyövässä, yleisin mutaatio oli G12D (15/49, 31%); munasarjasyövän Q61H (2/5, 40%) ja haimasyövän G12V (2/5, 40%) ja G12R (2/5, 40%). Pieni potilas numerot kunkin alaryhmän esti pitämästä suorittamalla varmemmalla tilastollista analyysiä.

sääntelyviranomaisten mutaatioita

sääntelyviranomaisten

esikasvaintekijän mutaatiot löydettiin 19 (8%) 225 potilaat analysoitiin. Vuonna kasvaintyypeille yli 10 potilasta testattiin,

sääntelyviranomaisten

mutaatioita sattui eniten melanoomaa, 12 (30%) 40 testattujen potilaiden. Mutaatiot olivat läsnä myös 2 (18%) 11 testattu potilaiden kohdun syöpä ja 2 (6%) ja 31 testattiin potilaalla on peräsuolen syöpä (kuvio 1 C). Niistä tauti yhteisöihin yli 10 potilaalla testattu, ei

sääntelyviranomaiset

mutaatioita löydettiin munasarjasyövän, ja okasolusyöpä pään ja kaulan.

sääntelyviranomaisten

mutaatiostatus ei merkittävästi liittynyt iän, sukupuolen tai rodun.

Mutaatiot c61 havaittiin 18 potilaalla, ja 1 potilas oli c13 mutaatio. Yleisin mutaatio oli Q61R (mutaatio kodonissa 61

sääntelyviranomaisten

joka muuttaa koodatun aminohapon glutamiinin arginiinia) havaittiin 10 potilaalla (kuvio 2C).

BRAF mutaatioita

BRAF

proto-onkogeenin mutaatioista havaittiin 31 (9%) 361 potilaasta, jotka testattiin. Vuonna kasvaintyypeille yli 10 potilasta testattiin,

BRAF

mutaatioita sattui eniten melanoomaa, 23 (44%) 52 testattujen potilaiden. Mutaatiot olivat läsnä myös 1 (8%) 12 testattu potilaiden kilpirauhassyöpä, 5 (6%) ja 88 testattiin potilaalla on peräsuolen syöpä ja 2 (5%) 43 testattu munasarjasyöpäpotilaalle (kuvio 1 D) . Niistä tauti yhteisöihin yli 10 potilaalla testattu, ei

BRAF

mutaatioita löydettiin levyepiteelisyövän syöpiä pään ja kaulan, kohdun syöpien, rintasyöpiä, NSCLC, sarkoomat, ja adenokarsinoomat mahan ja ruokatorven.

BRAF

mutaatiostatus ei merkittävästi liittynyt iän, sukupuolen tai rodun.

Kaikki mutaatiot olivat C600. Yleisin mutaatio oli V600E (mutaatio kodonissa 600

BRAF

joka muuttaa koodaus aminohapon valiinin glutamiinihappo) 26 potilaalla (kuvio 2D).

Samanaikainen PIK3CA ja RAS (KRAS, NRA) tai BRAF mutaatioita

Joko

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatiot olivat yleisempiä potilailla, joilla mutantti

PIK3CA

kuin ne, joilla on villityypin (wt)

PIK3CA

(p = 0,001) (kuvio 3A). Nämä mutaatiot löydettiin 24 (47%) 51 potilaalla mutantti

PIK3CA

, joka testattiin myös

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatiot, mutta vain 94 (24%) 385 potilasta, joilla paino

PIK3CA

, joka testattiin myös

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatiot (taulukko 2). Samanlaisia ​​assosiaatioita osuus

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatioita mutantti

PIK3CA

ja

wtPIK3CA

, vaikkakaan ei aina tilastollisesti merkitsevä, havaittiin tautikohtaista ala-analyysissä kolorektaalisyövässä (14/18 [78%] vs. 42/86 [49%]; p = 0,04), munasarjasyöpä (5 /7 [71%] vs. 2/43 [5%]; p 0,001), ja kaikki testattiin syövät ilman peräsuolen (10/33 [30%] vs. 52/299 [17%]; p = 0,1) ( Kuva 3B-D) Meillä myös analysoi taajuus

PIK3CA

mutaatioita potilailla, joilla mutantti

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

verrattuna potilaisiin ilman

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatioita. Potilaat, joilla on

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatioita oli korkeampi taajuus

PIK3CA

mutaatioita (24 118 potilasta, 20%) verrattuna ilman

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatioita (27 318 potilasta, 8%; p = 0,001).

Wild-type

RAS

(

KRAS, kansallisten sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

(sininen palkki) ja mutantti

RAS

(

KRAS, kansallisten sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

(punainen palkki) in: A. Kaikki kasvaintyypit (testattu, n = 436); B. Kaikki syövät paitsi peräsuolen syöpiä (testattu, n = 332); C. peräsuolen syöpiä (testattu, n = 104); D. Munasarjojen syöpiä (testattu, n = 50).

Kun analysoidaan

KRAS

yksin, nämä mutaatiot havaittiin 19 (38%) 50 potilasta, joilla

PIK3CA

mutaatioita, jotka testattiin myös

KRAS

. Potilailla, joilla

wtPIK3CA

,

KRAS

mutaatioita havaittiin 50 (16%) 317 potilaasta, jotka testattiin sekä onkogeenien (taulukko 2). Ero oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,001) (kuvio 4A). Samanlaisia ​​assosiaatioita osuus

KRAS

mutaatioita potilailla, joilla mutantti

PIK3CA

ja paino

PIK3CA

, vaikkakaan ei aina tilastollisesti merkitsevä ehkä siksi pienempi määrä potilaita, havaittiin kohteena olevan taudin aiheuttaman ala-analyysissä kolorektaalisyövässä (13/18 [72%] vs. 36/79 [46%]; p = 0,07), munasarjasyöpä (4/7 [57%] vs. 1/39 [3%] ; p = 0,001), ja kaikki testattiin syövät lukuun ottamatta paksu- ja peräsuolen (6/32 [19%] vs. 14/238 [6%]; p = 0,02) (kuvio 4B-D). Olemme myös analysoineet taajuus

PIK3CA

mutaatioita potilailla, joilla mutantti

KRAS

vs. potilaat

wtKRAS

. Potilaat, joilla on

KRAS

mutaatioita oli korkeampi taajuus

PIK3CA

mutaatioita verrattuna

wtKRAS

(19/69 [28%] vs. 31/298 [10%] ; p = 0,001). Lopuksi analysoidaan assosiaatioita eksoni 9

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioiden ja välillä eksonissa 20

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita. Eksoni 9

PIK3CA

mutaatioita olivat yhteydessä

KRAS

mutaatioita (12/62 [19%] vuonna

KRAS

mutantti vs. 16/283 [6%] vuonna p-

KRAS

; p = 0,001), kun taas yhdistyksen välillä eksonissa 20

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatiot eivät saavuttaneet tilastollista merkittävyyttä (7/57 [12%] vuonna

KRAS

mutantti vs. 15/282 [5%] vuonna paino-

KRAS

; p = 0,07). Lisäksi olemme analysoineet assosiaatioita eksoni 9

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioiden ja välillä eksonissa 20

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatiot peräsuolen ja munasarjasyöpiin , jotka olivat kaksi suurinta tauti alaryhmää. Kolorektaalisyövässä, eksoni 9

PIK3CA

mutaatioita osoittivat suuntauksen useammin potilailla, joilla

KRAS

mutaatioita (9/45; 20%) verrattuna potilaisiin, joiden paino

KRAS

(3/46; 6%) (p = 0,07), kun taas taajuus eksonin 20

PIK3CA

mutaatiot eivät merkittävästi eroa (4/40 [10%] vuonna

KRAS

mutantti vs. 2/45 [4%] vuonna paino-

KRAS

; p = 0,4). Munasarjasyövän, oli vahvan yhteyden eksoni 20

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita (3/4 [75%] vuonna

KRAS

mutantti vs. 2/40 [5%] vuonna paino-

KRAS

; p = 0,003), kun taas yhdistyksen välillä eksoni 9

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatiot eivät saavuttaneet tilastollista merkittävyyttä (1/2 [50%] vuonna

KRAS

mutantti vs. 1/39 [3%] vuonna paino-

KRAS

; p = 0,1). Kuitenkin potilaiden määrä näissä alaryhmissä olivat pieniä, mikä viittaa varovaisuutta tulkittaessa tuloksia.

Wild-type

KRAS

(sininen palkki) ja mutantti

KRAS

(punainen palkki ) in: A. Kaikki kasvaintyypit (testattu, n = 367); B. Kaikki syövät paitsi peräsuolen syöpiä (testattu, n = 270); C. peräsuolen syöpiä (testattu, n = 97); D. Munasarjojen syöpiä (testattu, n = 46).

ei ollut merkitsevää eroa esiintyvyys

sääntelyviranomaisten

mutaatioiden välillä

wtPIK3CA

ja mutantti

PIK3CA

ryhmät kuitenkin pieni määrä potilaita testattu mutantti

PIK3CA

ryhmä esti pitämästä piirustus lopullisia päätelmiä.

osuus

BRAF

mutaatioita oli samanlainen (8-9%) sekä

wtPIK3CA

ja mutantti

PIK3CA

ryhmiä. Alhainen potilas numeroita mutantti

PIK3CA

ryhmä teki ongelmalliseksi päästä lopullisia johtopäätöksiä.

Keskustelu

Across kasvaintyypit, osoitimme muita yleisemmin

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

) tai

BRAF

mutaatioiden (47%) ja

KRAS

mutaatioita (38%) potilailla, joilla mutantti

PIK3CA

verrattuna niihin, joilla

wtPIK3CA

(mutantti

RAS

tai

BRAF

läsnä 24%, p = 0,001; mutantti

KRAS

läsnä 16%, p = 0,001). Useimmat aiemmin julkaistu joissa tutkitaan samanaikaisesti

PIK3CA

, ja

RAS

tai

BRAF

mutaatioita keskittyi peräsuolen syövän. [11], [13], [14], [15 ], [16] Jotkut tutkimukset ehdotti, että

PIK3CA

mutaatiot liittyvät

KRAS

mutaatioita, [11], [13], [15] kun taas toiset eivät ilmoittaneet, että. [16] [17] suuri retrospektiivinen tutkimus, joka analysoi 1022 kasvaimen DNA-näytteitä potilaista, joilla peräsuolen syöpä Setuksimabihoitoa saaneilla useita unionin toimielimissä paljasti yhteydestä eksoni 9

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita (14,7% in

KRAS

mutantti vs. 6,8% paino

KRAS

; p = 0,0006), mutta ei välillä eksonissa 20

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita ( 3,8%

KRAS

mutantti vs. 2,3% paino

KRAS

; p = 0,27). [11] kanssa tässä artikkelissa, kun tarkasteltiin kaikkia histologialtaan, löysimme myös vahvan assosiaatio eksoni 9

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita (19%

KRAS

mutantti vs. 6% paino

KRAS

; p = 0,001) kuitenkin taajuus eksonin 20

PIK3CA

mutaatioita osoitti myös suuntauksena on yleisempää potilailla, joiden

KRAS

mutaatioita verrattuna p-

KRAS

(12%

KRAS

mutantti vs. 5% paino

KRAS

), vaikka oli tilastollisesti merkityksetöntä (p = 0,07). Eräässä tautikohtaiset ala-analyysissä peräsuolen ja munasarjasyövän huomasimme suuntaus yhdistyksen välillä eksoni 9

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita peräsuolen syöpä (20% vuonna

KRAS

mutantti vs. 6% paino

KRAS

; p = 0,07) ja tilastollisesti merkitsevä assosiaatio eksoni 20

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita munasarjasyöpä (75% in

KRAS

mutantti vs. 5% paino

KRAS

; p = 0,003). Kuitenkin potilaiden määrä on alhainen ja peräsuolen, ja munasarjasyöpä alaryhmäanalyyseissa viittaa siihen, että lisävarmistusmenetelmää tutkimuksia tarvitaan.

Yhdistyksen välillä

PIK3CA

ja

RAS

tai

BRAF

mutaatioita on vaikutuksia syövän hoidossa. Prekliinisissä ehdotti, että solulinja johdettu ksenografteissa kanssa

PIK3CA

mutaatiot ovat herkkiä PI3K estäjä PX-866, ellei heillä ole

RAS

mutaatioita. [10] Lähes identtinen tuloksia saatiin prekliinisistä ja Varhaisissa kliinisissä kokeissa kanssa mTOR-estäjä everolimuusin. [18] Samanlaisia ​​havaintoja on raportoitu varhaisesta kliinisistä kokeista, kun

RAS

tai

BRAF

mutaatioita potilailla, joilla mutantti

PIK3CA

olivat liittyy vastustuskykyä PI3K /AKT /mTOR useissa syövissä paitsi munasarjasyöpä. [19], [20] Nämä tiedot viittaavat siihen, että

PIK3CA

mutaatioita saattaa ennustaa vastaus PI3K /AKT /mTOR-reitin inhibiittorit vain osa potilaista. Potilailla, joilla samanaikaisesti

PIK3CA

ja

RAS

tai

BRAF

mutaatioita, PI3K /AKT /mTOR esto ei välttämättä riitä saavuttamiseksi merkittävä antituumorivaikutus, ja koska

RAS

tai

BRAF

mutaatiot ovat yleisempiä potilailla, joilla mutantti

PIK3CA

on suositeltavaa selvittää mutaatiostatuksesta asema

RAS

ja

BRAF

lisäksi

PIK3CA

tila. Erityisen kiinnostavia, kliinisissä tutkimuksissa yhdistyvät MEK ja PI3K /AKT /mTOR-inhibiittorit ovat alkuvaiheessa kliinisen kehityksen. [21] Lisäksi jotkut prekliinisissä kokeissa ehdotti, että PI3K esto saattaa heikentää migraation ja adheesion kasvainsolujen ja siten estää etäpesäkkeiden pikemmin kuin primaarikasvaimen, joilla voi olla merkittäviä vaikutuksia hoitoon; kuitenkin, nämä havainnot on vahvistettava lisäkokeella. [22], [23]

Mitä tulee yksittäisiä poikkeavuuksia, onkogeeninen mutaatiot kaksi hot spot alueiden (eksonit 9 ja 20)

PIK3CA

on tunnistettu oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien yhteiset kasvaimia kuten rinta-, keuhko-, peräsuolen, munasarjojen ja kohdun. [11], [24], [25], [26], [27], [28], [29 ] tässä tutkimuksessa

PIK3CA

mutaatioita tunnistettiin 11% erilaisten kasvaintyypeille. Kasvaimet, joilla on korkea esiintyvyys

PIK3CA

mutaatiot olivat levyepiteelisyöpä kohdunkaulan (36%), kohdun (25%), rintojen (21%), peräsuolen (17%), levyepiteelisyöpä pään ja kaulan (15%) ja munasarjojen syöpien (11%). Nämä tiedot ovat samankaltaisia ​​kuin aiemmin julkaistu paitsi kohdunkaulan syöpä, joka on osoitettu olevan esiintyvyys

PIK3CA

mutaatiot vaihtelee 8% (8/98) on COSMIC tietokannan 16% (2/12) julkaissut Miyake et ai. [29], [30] ja peräsuolen ja squamous kohdunkaulan syöpiä havaittiin hallitseva E545K (eksoni 9) mutaatio (44%, 80%, vastaavasti); kohdun, munasarjojen ja rintasyöpiä, vallitseva H1047R (eksoni 20) mutaatio (57%, 43%, 67%, vastaavasti); ja levyepiteelisyöpä syövät pään ja kaulan, joka on E542K (eksoni 9) mutaatio (40%). Nämä erot voivat olla kliinistä merkitystä kuin jotkut prekliinisten syntyy hypoteesi, että kun eksoni 20 mutaatiot ovat läsnä kinaasidomeenista, he saattavat olla herkempiä PI3K /AKT /mTOR-inhibiittorit kuin eksoni 9 mutaatioita kierteisen domain. [18]

KRAS

mutaatioita esiintyy eri kasvaintyypeissä, ja ovat erityisen tärkeitä peräsuolen, haiman, ja NSCLC syövän syntymistä. [11], [31], [32], [33], [34 ]

KRAS

mutaatioiden ennustaa puute terapeuttista hyötyä anti-EGFR monoklonaalisia vasta-aineita peräsuolen mutta ei vakuuttavasti, keuhkosyövässä. [35], [36], [37] Toiminnalliset RAS voi myös olla potentiaalisesti tärkeä säätelemiseksi aktiinisytoskeletonin, joka ehdotettiin olevan kriittinen kuljettaja onkogeenisten muutosta. [38] tutkimuksessamme korkea esiintyvyys

KRAS

mutaatioita havaittiin haiman (56%), peräsuolen (51% ), kohdun (15%), ja munasarjojen (11%) syövistä, joka on samanlainen kuin aiemmin julkaistu havaintojen ja tietojen COSMIC tietokannasta. [11], [29] ja peräsuolen syöpiä havaittiin hallitseva G12D mutaatio (31% ); haimasyöpä, G12V ja G12R mutaatioiden (40% kumpikin); ja munasarjasyövät, Q61H mutaatiot (40%). Nämä erot voivat olla kliinisesti merkityksellisiä, koska jotkin prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että eri mutaatiot saattavat aktivoida erilaisia ​​reittejä. Ihle et al. [39] osoitti, että G12D mutaatio aktivoi sekä PI3K /AKT /mTOR ja MAPK polkuja, kun taas G12C mutaatio aiheuttaa vankka RAL signalointia.

sääntelyviranomaisten

mutaatioita on pääosin kuvattu melanoomissa ja leukemiat ja niiden prognostiset merkitys on epäselvä, joidenkin tietojen mielikuvan kyseessä mutantin

sääntelyviranomaisten

ja huonompi ennuste melanooma. [40], [41], [42] tutkimuksessamme siellä oli korkea esiintyvyys

sääntelyviranomaisten

mutaatioita melanooman (44%), ja kohdun syöpä (15%). Esiintyvyys

sääntelyviranomaisten

mutaatioita oli korkeampi kuin raportoitu muissa tutkimuksissa tai COSMIC tietokannassa (14-20%). [29], [43]

BRAF

mutaatioita on raportoitu pääasiassa melanooma, peräsuolen, papillaarinen kilpirauhasen, ja munasarjasyöpä. [44], [45] in kolorektaalisyövän ne liittyvät synkkä ennuste, mutta toisin kuin

KRAS

mutaatioita,

BRAF

mutaatiot eivät välttämättä ennusta puute setuksimabin hyötyä. [46] Vuonna melanooma, ennustetyöväline merkitys

BRAF

mutaatioita on vähemmän ilmeinen, vaikka potilaat, joilla

BRAF

mutantti melanooma näyttävät vastata erittäin hyvin

BRAF

estäjiä. [4], [42], [47] papillaarinen kilpirauhassyöpä,

BRAF

mutaatioita havaittiin upregulate microenviromental geenejä, mikä voi lisätä kasvaimen aggressiivisuutta . [48] kanssa aiemmin julkaistu tietoja, tutkimuksemme osoitti hyvin yleisiä

BRAF

mutaatioita melanooman (44%) ja paljon vähäisemmässä määrin myös kilpirauhasen, peräsuolen, ja munasarjasyöpä (8% , 6%, ja 5%, vastaavasti). Vaikka esiintyvyys

BRAF

mutaatioita kilpirauhassyöpä oli paljon pienempi kuin 51% aiemmin julkaistu, tämä ristiriita voidaan selittää läsnäolo histologialtaan muut sitten papillaarinen. [49]

Yhteenvetona tutkimme esiintyvyys

PIK3CA

,

RAS

(

KRAS

,

sääntelyviranomaisten

), ja

BRAF

mutaatioita monipuolinen kasvain näytteet ja tunnistetaan tiheä rinnakkain elävien

PIK3CA

ja

BRAF

tai

RAS

mutaatioita. Samanaikainen aktivoituminen PI3K /AKT /mTOR ja RAS /RAF /MEK reitit voi liittyä vastustuskyvyn PI3K /AKT /mTOR-estäjät. [10], [18] Nämä tulokset ovat erityisen tärkeitä, koska monet PI3K /AKT /mTOR ja RAS /RAF /MEK kohdentamisaineita parhaillaan kliinistä testausta ja viittaavat siihen, että molekyyli profilointi ja vastaavia potilaita, joilla näiden yhdistelmät kohdennettuja lääkkeitä täytyy tutkia perusteellisesti.

Kiitokset

kiitos Ms. Joann Aaron tieteellistä tarkastelua ja muokkausta tämän artikkelin.