Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Xeroderma pigmentosumin komplementaatioryhmä F (

XPF

tai

ERCC4

) on keskeinen rooli DNA: n korjaukseen, joka suojaa geneettistä epävakautta ja syövän syntymistä. Sarja epidemiologisissa tutkimuksissa on tarkasteltu assosiaatioita

XPF

polymorfismien ja syövän riskiä, ​​mutta havainnot ovat edelleen epäselviä.

Menetelmät /Principal Havainnot

Tässä meta-analyysissä 47639 syöpätapausta ja 51915 valvontaa, etsimällä kolme sähköisiin tietokantoihin (eli MEDLINE, EMBASE ja CNKI), me tiivistää 43 tapausverrokkitutkimukset 29 julkaisujen neljän yhteisesti tutkittu polymorfismia

XPF

(eli rs1800067, rs1799801 , rs2020955 ja rs744154), ja emme löytäneet tilastollista todettu merkittäviä yhdessä yleistä syöpäriskiä. Kuitenkin kerrostuneisuus analyysit, löysimme merkittävä yhdistys

XPF

-rs1799801 pienemmällä syöpäriskin valkoihoinen väestö (4845 tapausta ja 5556 valvontaa; väistyvä malli: OR = 0,87, 95% CI = 0,76-1,00

P

= 0,049,

P

= 0,723 varten heterogeenisyys testissä,

I

2

= 0). Edelleen genotyyppi-fenotyyppi korrelaatio analyysi osoitti, että homotsygoottinen variantti CC genotyyppi kantajia oli korkeampi

XPF

ekspressiotasoja kuin TT genotyypin kantajia (Opiskelijan

t

testi väistyvä malli:

P

= 0,046). Julkaisua ei bias löytynyt käyttäen suppilon juoni ja Egger testi.

Johtopäätös

Tämä meta-analyysi viittaa puute tilastollista näyttöä yhdistyksen välillä neljän

XPF

SNP ja yleinen riski syöpiä. Kuitenkin

XPF

-rs1799801 saattaa liittyä syöpäriskin valkoihoinen väestö, joka on edelleen validoitu yhden suuren, hyvin suunniteltu tulevaisuudentutkimusta.

Citation: Shi TY, hän J Qiu LX, Zhu ML, Wang MY, Zhou XY, et ai. (2012) välisestä assosiaatiosta

XPF

polymorfismit ja syöpäriski: meta-analyysi. PLoS ONE 7 (7): e38606. doi: 10,1371 /journal.pone.0038606

Editor: Julian Pieni, University of Ottawa, Kanada

vastaanotettu: 12 tammikuu 2012; Hyväksytty: 7. 2012 Julkaistu: 02 heinäkuu 2012

Copyright: © 2012 Shi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat varat Kiinan leiviskää Program Fudanin yliopistossa. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

nukleotidi- Leikkauskorjauksessa (NER) on monipuolisin, hyvin tutkittu DNA korjautumismekanismi ihmisillä, pääasiassa vastuussa korjaamisesta vieviä DNA-vaurioita, kuten DNA-addukteja aiheuttamaa UV-säteily, mutageenisia kemikaaleja tai kemoterapeuttiset lääkkeet [1 ]. Korjausprosessi sisältää leikkaamalla ja poistamalla vaurioitunut nukleotidit ja syntetisointi täyttämään tuloksena kuilu käyttämällä komplementaarisen DNA-juostetta templaattina [1]. Siksi alennettu DNA korjaus kapasiteetti (DRC) saattaa johtaa genomin epästabiilisuuden ja syövän synnyn, ja geenit osallistuvat NER-reitin ehdokas syöpää alttiusgeenit [1] – [3]. NER osallistuu vähintään neljä vaihetta (kuvio 1A): (a) vahinkoa tunnustaminen monimutkainen sitoutuneiden proteiinien kuten XPC; (B) purkautuminen DNA jonka TFIIH monimutkainen, joka sisältää XPD; (C) poistetaan vaurioituneesta yksijuosteinen fragmentti, jonka molekyylit mukaan lukien ERCC1 /XPF kompleksin; ja (d) synteesi DNA-polymeraasien [4].

(A) NER osallistuu vähintään neljä vaihetta: (a) vahinkoa tunnustaminen monimutkainen sitoutuneiden proteiinien kuten XPC, (b) purkautuminen DNA TFIIH kompleksi, joka sisältää XPD, (c) poistamalla vahingoittunut yksijuosteinen fragmentti, jonka molekyylit mukaan lukien ERCC1 /XPF kompleksin, ja (d) synteesin DNA-polymeraaseja; (B)

XPF

geenikartta merkitty 11 eksonit, ja neljä polymorfismit, joita on yleisesti tutkittu niiden yhdistysten syöpäriskiä (ts rs1800067, rs1799801, rs2020955 ja rs744154); (C) XPF-proteiini koostuu 916 aminohaposta, jotka sisältävät ERCC4 domain. Lyhenne: NER, nukleotidin Leikkauskorjauksessa; Kegg, Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomit.

Yksi NER geenien, xeroderma pigmentosum komplementaatioryhmä F (

XPF

), jota kutsutaan myös Leikkauskorjauksessa rajat sisältyy ryhmä 4 (

ERCC4

), sijaitsee kromosomissa 16p13.12, sisältää 11 eksonia ja ulottuu noin 28,2 kb (kuvio 1 B) [5]. Se on keskeinen tekijä osallistuu 5 ’viillon aikana NER [2]. XPF proteiini koostuu 916 aminohaposta, jotka sisältävät ERCC4 domain (kuvio 1 C), joka on yksi nukleaasia perhe, jossa olennainen meioottisiin endonukleaasi 1 (EME1) toimii olennaisena komponenttina Holliday risteyksestä resolvaasia vuorovaikutuksessa MUS81 [6 ], [7]. ERCC4 domeeni on tarpeen myös muodostaa tiukan kompleksin ERCC1 kuin rakenne-spesifisen DNA: n korjaus endonukleaasilla vastaa 5’-aluke viillon aikana DNA Leikkauskorjauksessa (kuvio 1C) [8], [9]. Lisäksi NER, tämä kompleksi ehdotetaan olevan rooli DNA: n poistuman säikeiden- ristisidosten (ICL) [10] ja DNA double-säikeen katkoksia (DSB) sekä [11].

Toistaiseksi yhteensä 580 yhden nukleotidin polymorfismien (SNP)

XPF

geeni on raportoitu mukaan dbSNP tietokantaan (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ref. cgi? choosers = kaikki go = locusId = 2072), joista osa on esitetty alttiuslokukset useiden syöpätyyppien, mukaan lukien rinta, kohdun limakalvo, ja colorectum [12] – [15]. Esimerkiksi, on tärkeä ja usein

XPF

polymorfismi – rs1800067 (Arg415Gln), mikä johtaa arginiini-to-glutamiinia siirtyminen kodonissa 415 (kuvio 1 B), voi vaikuttaa proteiinien vuorovaikutusten, vähentää aktiivisuutta ERCC1 /XPF monimutkainen ja muuttavat geneettistä alttiutta syöpään [16].

XPF

-rs1799801 (Ser835Ser) polymorfismi (kuvio 1 B), mutta ei muuttamatta aminohappoja, on raportoitu olevan syöpäriskin [17]. Toinen yleisesti tutkittu

XPF

SNP, (rs2020955) on seriini-to-proliini siirtyminen kodonissa 662, mikä on vähemmän usein, mutta mahdollisesti vaikuttaa geenin toimintaan. Mielenkiintoista, toinen yleisesti tutkittu

XPF

SNP (rs744154) sijaitsee intronin 1, ja sen toimivuus on tuntematon (kuvio 1 B). Tähän mennessä näiden yhteenliittymät neljän SNP syöpäriskiä on tutkittu useilla raportoidussa tutkimuksessa [12] – [15], [17] – [41], mutta tulokset eivät ole ratkaisevia, osittain siksi mahdollisen heikon vaikutuksen polymorfismien syöpäriskiin tai tutkimuksen suunnittelu on suhteellisen pieni otoskoko havaita tällaiset heikko yhdistysten kussakin julkaistuja tutkimuksia. Siksi teimme meta-analyysi, joka kokoonpanoihin suuri otoskoko johtaa tarkempien riskien arvion yleisesti tutkittu

XPF

polymorfismien (kunkin tutkimuksen vähintään neljä julkaistuissa tutkimuksissa), jossa on parannettu tilastotieto voima havaita niiden yhteenliittymien syöpäriskiä.

Methods

Literature Etsi strategia

käytettiin ensimmäisen tietokoneohjelmat (MEDLINE ja EMBASE) tunnistamaan kaikki tapausverrokkitutkimukset julkaistu tähän mennessä yhdistyksen välillä

XPF

polymorfismien ja syövän riskiä (edellinen haku päivitys 16. joulukuuta 2011 käyttäen hakusanat ”

XPF

” tai ”

ERCC4

”; ” syöpä ”,” neoplasia ”,” maligniteetti ”tai” karsinooma ”;” polymorfismi ”tai” variantti ”). Jotta laajentaa kattavuutta meidän hakuja, me edelleen etsitään Kiinan kansallisen Knowledge Infrastructure (CNKI) tietokanta (https://www.cnki.net) (1979-), käyttäen termejä ”

XPF

” tai ”

ERCC4

”; ”Syöpä” kiinaksi. Muita julkaistuja tutkimuksia tästä aiheesta viittaukset kunkin julkaisun myös käsin uudelleen. Olemme edelleen yhteyttä tutkimuksessa tutkijat tunnistaa joitakin julkaisemattomia tai toimitettu tutkimuksiin. Vain tutkimuksissa, joissa koko teksti artikkeli otettiin mukaan. Kirjoittajat julkaistuja otti myös yhteyttä suoraan, jos keskeisiä tietoja ei ilmoitettu alkuperäisessä papereita. Kun useampi kuin yksi saman potilasryhmät olivat mukana eri julkaisuissa, vain viimeisin tai täydellistä tutkimusta, jolla on suurin näytekoko sisällytettiin tähän meta-analyysiin.

Valintaperusteet

Opiskelu sisältyvät nykyiseen meta-analyysissä oli täytettävä seuraavat kriteerit: arviointi

XPF

polymorfismien ja syövän riskiä; yli kolme tutkimukset olivat saatavilla tietyn SNP; kirjoitettu Englanti tai Kiinan; tapauskontrollitutkimuksessa suunnittelu; riittävät tiedot, jotta voitaisiin arvioida kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95% luottamusväli (CI); ja riippumaton muista tutkimuksista kaksinkertaisen painotus arvioissa peräisin samasta tutkimuksessa. Lisäksi tutkimuksissa verrokeilla syöpäpotilaiden tai poistuminen Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) jätettiin pois kädessä.

Data Extraction

Kaksi tekijää (STY ja HJ) itsenäisesti kopioi tietoa ja pääsivät yhteisymmärrykseen kaikista kohteita. Seuraavat tiedot kustakin uutettiin raportti: ensimmäinen tekijä, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, syöpä tyyppi, tutkimus tyyppi (takautuva ja mahdolliselle), ohjaus lähde [väestöpohjainen (PB), sairaala-pohjainen (HB) ja perhe-pohjainen (FB)], DNA lähde (esim veren lymfosyytit, ja poskeen solut), ja genotyypitysmenetelmiä, kokonaismäärät tapausten ja kontrollien vähäisiä alleelin taajuus (MMM) ja numerot tapausten ja kontrollien kanssa villin tyyppi, heterotsygoottinen ja homotsygoottinen genotyypit. Tutkimuksia varten myös aiheita eri rotua laskujen ja ottaa täydelliset Genotyyppaustulokset kunkin rodun, tiedot poimittiin erikseen jokaiselle etninen ryhmä (luokiteltu valkoihoinen, Afrikkalainen Amerikan, Aasian tai muut). Kun tutkimus ei esitettävä yksityiskohtaiset genotyypityksen tulos kunkin etnisen ryhmän tai jos se oli mahdotonta erottaa osallistujat mukaan Esitettyjen tietojen näyte kutsutaan nimellä ”mixed”. Jos numerot genotyypitysmenetelmiä tutkimuksessa oli yli kolme ja yksityiskohtaista menetelmää tietoja annettiin, menetelmät määriteltiin ”yhdistetyt”. Lisäksi viittaukset mukana eri etnisten ryhmien, eri syöpätyyppien ja eri toimielinten jaettiin useisiin yksittäisen tutkimuksen näytteitä alaryhmäanalyyseissa.

Quantitative Data Synthesis

numerot tapauksissa ja valvonnan luonnossa tyyppinen, heterotsygoottinen ja homotsygoottinen genotyypit kerättiin kunkin tutkimuksen arvioida riskiä sairastua syöpiin (syrjäisimmille alueille ja 95% CI). Olemme edelleen suorittaa ositus analyysejä syövän tyyppi (jos syöpätyypin tutkittiin alle kolmessa tutkimuksessa se sulautetaan ”muiden syöpien” ryhmä), tutkimus tyyppi (takautuva ja mahdolliselle), etnisyyden (valkoihoinen, Afrikkalainen Amerikan, Aasian tai muut), ohjaus lähde (HB, PB ja FB) ja otoskoko (numerot tapausten 500, 500-1000 ja 1000).

HWE arvioitiin verrokeilla jokaisen tutkimuksen, käyttäen hyvyys-of-fit χ

2-testi, ja

P

0,05 katsottiin edustavan poikkeamista HWE. Raaka syrjäisimmillä alueilla 95% CI arviointiin käytettiin vahvuus assosiaatioita

XPF

polymorfismien ja syöpäriskiä. Yhdistetty syrjäisimpien laskettiin käyttäen homotsygoottinen mallin (variantti homotsygoottinen

vs.

Villityypin) ja väistyvä malli (homotsygoottinen

vs.

Heterotsygoottinen + villityypin). Jokaisessa tutkimuksessa arvioimme tilastollinen voima havaita OR = 1,50 (varten riskin vaikutus) tai sen vastavuoroista 0,67 (suojaavaa vaikutusta), jossa α tasolla yhtä suuri kuin havaittiin

P

arvo [42] . Χ

2-pohjainen Q Testi suoritettiin arvioimiseksi Tutkimusten välisten heterogeenisuus ja katsotaan merkittäväksi, jos

P

0,05 [43].

heterogeenisuus oli myös määrällisesti kanssa

I

2

tilastotieto, arvo, joka ilmaisee, mikä osuus kokonaismäärästä vaihtelua tutkimuksissa on kuin mahdollisuus. Erityisesti 0% kertoo ole missään heterogeenisyys, ja suuremmat arvot muuttuneet heterogeenisemmiksi [44]. Kun

P

arvo heterogeenisyys testi oli ≥0.05, kiinteän vaikutukset malli, joka perustuu Mantel-Haenszelin menetelmää käytettiin, joka olettaa sama tasalaatuisuus vaikutuksen suuruuden kaikissa tutkimuksissa [45]. Muutoin random-vaikutusten malli, joka perustuu Dersimonian ja Laird menetelmällä, oli tarkoituksenmukaista, jolla on taipumus tarjota laajempi 95% CI koska tulokset osatekijän tutkimukset eroavat keskenään [46]. Alaryhmäanalyyseissa suoritettiin myös syövän tyypin, etnisyys, ohjauslähteen ja otoskoko. Vaikutusten arvioimiseksi yksittäisten tutkimusten yleiseen syöpäriskiä, ​​herkkyys analyysi suoritettiin jättämällä Kunkin tutkimuksen kerrallaan erikseen ja lasketaan uudelleen syrjäisimpien alueiden ja 95% CI. Mahdolliset julkaisu bias arvioitiin käännetyn suppilon juoni, jossa keskivirhe log (OR) kukin tutkimus piirrettiin sen log (OR) [47], ja epäsymmetrinen juoni ehdottaa mahdollista julkaisu bias. Suppilo juoni epäsymmetria arvioitiin menetelmällä Egger n lineaarisen regression testi, lineaarinen regressio lähestymistapa mitata suppilo juoni epäsymmetria on luonnollisen logaritmin asteikolla syrjäisimpien alueiden [47]. Merkitys siepata määritettiin

t

testiä ehdottamalla Egger, ja

P

0,05 katsottiin edustavan tilastollisesti merkitsevä julkaisun bias [47]. Jos julkaisu bias olemassa, Duval ja Tweedie nonparametric ”leikata ja täytä” menetelmää käytettiin säätämään sitä [48].

genotyyppi-fenotyyppi Korrelaatiotutkimus

arvioimiseksi biologinen uskottavuus havainnoistamme käytimme tiedot

XPF

polymorfismi genotyypit ja

XPF

transkriptin (mRNA) ekspressiotasot sekä saatavilla 270 lymfoblastisolulinjoissa by SNPexp online-työkalu (http: //app3.titan.uio .no /biotools /help.php? app = snpexp), joka tarjoaa kätevän ja alustasta riippumaton tapa laskea ja visualisoida korrelaatio HapMap genotyyppien genomisen alueen kiinnostavia ja geeni-ilmentymisen tasoja [49]. Genotyyppaustulokset tiedot olivat peräisin kansainvälisestä HapMap vaiheen II julkaisu # 23 aineisto (https://www.hapmap.org) koostuu 3960000 SNP että genotyypattiin käyttämällä genomista DNA: ta 270 yksilöitä neljästä globaali väestö [CEU: 90 Utah asukkaille jossa syntyperä Pohjois- ja Länsi-Euroopassa; CHB: 45 etuyhteydettömille han-kiinalaisten Pekingissä; JPT: 45 etuyhteydettömille Japani Tokiossa; YRI: 90 Yoruba Ibadan, Nigeria] [50], [51]. Data-geenin ilmentymisen tasoa samalla 270 HapMap yksilöt olivat GENEVAR (Gene Expression vaihtelu https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/) ja havaittiin käyttämällä genomin laajuinen ilmentymisen paneelit ( 47294 selostukset) EBV-transformoituja lymfoblastoidisolulinjat [52]. Opiskelijan

t

testi ja varianssianalyysi testiä käytettiin arvioimaan eroja suhteellisen mRNA ekspressiotasot eri genotyyppiryhmien. Kaikki analyysit tehtiin käyttäen STATA versio 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) ja SAS versio 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia kanssa merkitsevyystasolla

P

0,05.

Tulokset

Flow Mukana Studies

Kuten osoitti kuvassa 2, yhteensä 88 julkaistiin ja unduplicated levyjä MEDLINE ja EMBASE tietokannat, 17 levyjä CNKI tietokannasta ja yksi toimitettu kirjaa haettiin käyttämällä avainsanoja mainitut menetelmät, joista 39 tutkimuksissa tarkasteltiin yhdistyksen yhteisesti tutkittu

XPF

polymorfismien [eli rs1800067 (Arg415Gln, eksoni 8), rs1799801 (Ser835Ser, eksoni 11), rs2020955 (Ser662Pro, exon10) ja rs744154 (introni 1); Kuviossa 1 B] syöpäriskiä. Niistä 39 julkaisut, neljä [53] – [56] jätettiin, koska heidän potilasryhmät sisältyivät muissa tutkimuksissa [12], [15], [31], yksi tapauskontrollitutkimuksessa sulkeminen johtui verrokeilla oli syöpäpotilaita [57], yksi jätettiin pois, koska mitään variantti alleeli havaittu [58], yksi tutkimus jätettiin pois lähtöä perimän jakelusta HWE [33], ja kolme sulkeminen johtui käytettävissä tietojen poimia syrjäisimmille alueille ja 95% CI jälkeenkin ottaa yhteyttä kirjoittajat [59] – [61]. Loput 29 julkaisut tapausverrokkitutkimukset sisälsi 43 tapausverrokkitutkimukset, joissa on yhteensä 47639 syöpätapauksista ja 51915 valvonnan eri etnisten ryhmien tutkimiseen neljä polymorfismien.

Studies Ominaisuudet

taulukossa 1 luetellaan olennaiset tiedot kaikista tutkimuksista, kuten ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, syövän tyypistä, maa, etnisyys, tutkimus tyyppi, lähde ohjaus, numerot tapausten ja valvonnan, MMM hallintalaitteiden, tilastollinen voima, lähde DNA ja genotyypitysmenetelmiä, ryhmitelty eri polymorfismien. Sillä

XPF

-rs1800067 SNP, kädessä mukana yhdeksän rintasyöpätutkimuksissa [13], [21], [23], [27], [29], [31], [32], neljä kolorektaalisyöpä tutkimuksissa [14], [22], [24], [28], kolme syöpä tutkimukset pään ja kaulan [18], [25], [41], kaksi keuhkosyöpä tutkimuksissa [15], [20], ja viisi tutkimukset muiden syöpien [12], [19], [26], [30]. Kaiken kaikkiaan 17 tutkimusta käytetään valkoihoiseen kolme käytetty Afrikkalainen amerikkalaiset, yksi käytetty Latinot, ja kaksi käytetään sekoitetaan etnisen väestön. Oli 12, yhdeksän, yksi ja yksi -tutkimukset PB, HB, PB /HB ja FB suunnittelu, vastaavasti. Sillä

XPF

-rs1799801 SNP, kädessä mukana kolme eturauhassyövän tutkimuksessa [19], [34], kolme virtsarakon syöpä tutkimuksissa [33], [35], [39], kaksi rintasyöpätutkimuksissa [ ,,,0],17], [37] ja kolmessa tutkimuksessa muiden syöpien [12], [36], [38]. Niistä kuusi tutkimusta käytetään valkoihoisten, kaksi käytetty Afrikkalainen amerikkalaiset, ja kolme käytetty aasialaiset. Kuusi tutkimukset olivat PB suunnittelu ja viisi HB muotoilu. Lisäksi oli viisi ja neljä tutkimusta, joiden tutkittu rs2020955 [27], [30], [33], [34] ja rs744154 SNP [39], [40], vastaavasti.

Melkein kaikki tapaukset histopatologisesti vahvistettiin, lukuun ottamatta kuusi tutkimusta [13], [15], [20], [34], [36], [40]. Kontrollit olivat pääosin sovitettu tapauksissa iän ja /tai muut muuttujat lukuun ottamatta viidestä tutkimuksesta [22], [24], [26] – [28]. Kaikissa tutkimuksissa saavutti 50% teholla havaitsemaan assosiaatioita

XPF

polymorfismien ja syövän riskiä, ​​paitsi viisi tutkimusta [19], [26], [27], [39]. Veri ja lymfosyytit olivat yleisimpiä lähde DNA, ja muista lähteistä sisältyvät poskeen soluja, valkosolukerros ja suuvesi näytteitä. PCR-pohjainen menetelmiä käytetään yleisimmin genotyypitys näistä tutkimuksista.

Meta-analyysin tulokset

Taulukossa 2 luetellaan tärkeimmät tulokset meta-analyysin neljälle polymorfismien

XPF

geeni. Koska xeroderma pigmentosum (XP) oireyhtymät aiheuttamia XP ituradan mutaatioita sopivat resessiivinen geneettinen malli, jossa hetero- ei vaikuta [62], testasimme hypoteesin, että

XPF

polymorfismien liittyi yleiseen syöpään riski, olettaen resessiivinen geneettinen malli (eli vain variantti homotsygoottinen genotyyppi pidettiin riskiä genotyyppi).

XPF

-rs1800067 SNP, saimme Genotyyppaustulokset 20 julkaisut koostuu 14632 syöpätapauksista ja 15545 valvontaa. Kuten osoitti taulukosta 2, jolloin kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi, huomasimme, että

XPF

-rs1800067 polymorfismi ei merkittävästi liittynyt yleistä syöpäriskiä, ​​tilastollinen teho 98% (homotsygoottinen malli: OR = 1,21, 95% CI = 0,73-1,99,

P

= 0,020 varten heterogeenisyys testissä,

I

2

= 45,2%; väistyvä malli: OR = 1,20, 95 % CI = 0,73-1,98,

P

= 0.022 heterogeenisyyden testissä,

I

2

= 44,6%). Kerrostuneisuus analyysejä syövän tyypin, etnisyys, lähde hallintalaitteiden tai näytteen koko, ei ollut merkittävää yhdistyksen

XPF

-rs1800067 SNP syöpäriskiä missään alaryhmiin (taulukko 2, kuvio 3A, B).

(A) AA

vs.

GG on homotsygoottinen malli ja (B) AA

vs.

(AG + GG) on peittyvästi mallin random-vaikutukset kunkin 23 julkaistuja tutkimuksia. Jokaisessa tutkimuksessa arvioiden OR ja sen 95%: n luottamusväli piirrettiin kanssa laatikko ja vaakasuora viiva. Symboli täynnä timantti viittaa yhdistettiin OR ja sen 95%: n luottamusväli. Mitään merkittävää assosiaatiota

XPF

-rs1800067 polymorfismia syöpäriskiä todettiin.

XPF

-rs1799801 SNP, Genotyyppaustulokset of 5979 syöpätapauksista ja 6633 valvonta saatiin 10 julkaisua. Kaiken

XPF

-rs1799801 polymorfismi ei merkittävästi liittynyt syöpäriskiä (homotsygoottinen malli: OR = 0,91, 95% CI = 0,79-1,04,

P

= 0,783 varten heterogeenisyys testissä,

I

2

= 0; väistyvä malli: OR = 0,89, 95% CI = ,78-+1,01,

P

= 0,764 varten heterogeenisyys testissä,

I

2

= 0; taulukko 2). Kuitenkin kerrostuneisuus analyysit, löysimme merkittävä yhdistys

XPF

-rs1799801 SNP pienemmällä syöpäriskin valkoihoinen väestö, tilastollinen teho oli 100% (4845 tapausta ja 5556 valvontaa; väistyvä malli: OR = 0,87, 95% CI = 0,76-1,00,

P

= 0,049,

P

= 0,723 varten heterogeenisyys testissä,

I

2

= 0; Taulukko 2 kuvio 4A, B). Sen jälkeen stratifioitu syöpä tyyppi, lähde tarkastusten tai otoskoon, ei ylimääräisiä merkittäviä assosiaatiosta

XPF

-rs1799801 SNP kokonaiskäyttöaste syöpäriski todettiin missään alaryhmien.

(A) CC

vs.

TT on homotsygoottinen malli ja (B) CC

vs.

(CT + TT) on peittyvästi mallin mukaan kiinteiden vaikutusten kullekin 11 julkaistuja tutkimuksia. Jokaisessa tutkimuksessa arvioiden OR ja sen 95%: n luottamusväli piirrettiin kanssa laatikko ja vaakasuora viiva. Symboli täynnä timantti viittaa yhdistettiin OR ja sen 95%: n luottamusväli. Merkittävä assosiaatiosta

XPF

-rs1799801 SNP kanssa rajatapaus syöpäriskin valkoihoinen väestö havaittiin (4845 tapausta ja 5556 valvontaa; väistyvä malli: OR = 0,87, 95% CI = 0,76-1,00,

P

= 0,049,

P

= 0,723 varten heterogeenisyys testissä,

I

2

= 0).

XPF

-rs2020955 ja rs744154 SNP: yhteensä 2835 syöpätapauksista ja 2670 valvontaa ja yhteensä 29328 syöpätapauksista ja 31999 kontrollia sisällytettiin vastaavasti. Ei merkittävää yhteyttä näiden kahden SNP syöpäriskiä löydettiin väistyvä mallia (OR = 1,07, 95% CI = 0,72-1,60,

P

= 0,897 varten heterogeenisyys testissä,

I

2

= 0%, tilastollinen teho = 97%, ja OR = 0,98, 95% CI = 0,92-1,04,

P

= 0,140 varten heterogeenisyys testissä,

I

2

= 45,2%, tilastollinen teho = 100%, vastaavasti, taulukko 2). Koska rajoitettu määrä julkaistujen tutkimusten näiden kahden polymorfismien sisällytettiin, enää kerrostumista analyysi.

heterogeenisuus ja herkkyysanalyysi

Huomattava erilaisuuteen havaittu joukossa tutkimuksia varten assosiaatiota

XPF

-rs1800067 polymorfismi ja syövän riskiä (homotsygoottinen malli: χ

2 = 31,02, df = 17,

P

= 0,020; väistyvä malli: χ

2 = 30.66, df = 17,

P

= 0.022). Siksi käytimme random-vaikutukset malli, joka syntyy laajempi CI. Muiden kolmen SNP

XPF

geeni (eli rs1799801, rs2020955 ja rs744154), ei heterogeenisuus todettiin niiden joukossa tutkimuksia tai kerrostumista analyysit väistyvä malleissa (χ

2 = 6,58, df = 10

P

= 0,764; χ

2 = 0,02, df = 1,

P

= 0,897, ja χ

2 = 5,47, df = 3,

P

= 0,140, ​​vastaavasti), ja kiinteiden vaikutusten malli suoritettiin. Lomaa-one-out herkkyys analyysi osoitti, että yksikään tutkimus muuttui yhdistetyistä syrjäisimmät alueet laadullisesti (tuloksia ei ole esitetty).

Julkaisu Bias

muodot suppilo tonttien tuntui symmetrinen, ja Egger testi ehdotti, että ei julkaistu bias tutkimuksiin

XPF

-rs1800067, rs1799801, rs2020955 ja rs744154 SNP yhdistysten syöpäriskiä nykyisessä meta-analyysi [resessiivinen malli:

P

= 0,445 , 0,205, mitään arvoa (eli vain kaksi tutkimusta mukaan, kun oletetaan resessiivinen geneettinen malli, joka ei aiheuttanut arvoa Egger testi) ja 0,663, vastaavasti]. Nämä havainnot osoittivat, että bias julkaisuista, jos sellainen on, ei ehkä ole merkittävää vaikutusta tuloksiin meidän meta-analyysi yhdistyksen välisen neljän yhteisesti tutkittu

XPF

polymorfismien ja yleistä syöpäriskiä.

Korrelaatio välillä

XPF

-rs1799801 genotyypit ja

XPF

Transcript eksressoitumistasojen

Koska

XPF

-rs1799801 SNP, joka sijaitsee eksonissa 11, osoitti merkittävää yhteyttä syöpäriskin valkoihoinen väestö, käytimme SNPexp verkkotyökalua edelleen arvioida biologinen uskottavuus taustalla havaitut yhdistys tutkimalla korrelaatio tunnetun

XPF

-rs1799801 genotyypit ja suhteellinen ekspressiotasot on

XPF

selostukset. Sillä 270 henkilöitä, joiden genotyypityksen ja ilme oli saatavilla analyysiä varten, oli 172 TT kantajia, 77 CT kantajia ja 15 CC harjoittajat (kuvio 5A). Homotsygoottinen variantti CC-genotyyppi kantajia oli merkittävästi korkeammat

XPF

transkriptio ekspressiotasoja kuin villityypin TT kantajia ja TT + CT harjoittajat (Opiskelijan

t

testi,

P

= 0,032 ja 0,046, vastaavasti, kuvio 5A, B). Sillä 90 valkoihoisilla vapaaehtoisilla, 53 TT kantajia, 27 CT kantajia ja seitsemän CC kantajia havaittiin, mutta ero

XPF

transkriptioekspressiokuvio tasojen variantti CC genotyyppi, TT ja TT + CT genotyyppejä ei saavuttanut tilastollista merkitys (Opiskelijan

t

testi,

P

= 0,063 ja 0,127, vastaavasti, kuvio 5C, D).

Homozygous variantti CC-genotyyppi harjoittajien osoitti merkittävästi lisätä suuntaus

XPF

mRNA ekspressiotasot yleisen väestön verrattuna (A) villityypin TT genotyyppi niitä, ja (B) resessiivinen viite TT + CT genotyyppi niitä (Opiskelijan

t

testi,

P

= 0,032 ja 0,046, tässä järjestyksessä); mutta ero

XPF

transkriptio ekspressiotasot välinen muunnos CC genotyyppi ja (C) villin tyypin TT genotyyppi, ja (D) TT + CT genotyyppejä ei ollut tilastollisesti merkitsevä (Opiskelijan

t

testi,

P

= 0,063 ja 0,127, tässä järjestyksessä).

keskustelu

mekanismit syövän synnyn ovat monitekijäinen, ja yksi geneettinen muunnos ei yleensä riitä ennustaa syöpäriskiä, ​​monimutkainen sairaus fenotyyppi luonteeltaan [63]. On kuitenkin todennäköistä, että optimaalinen DNA korjaus voi olla epäspesifistä vaikutusta syöpäriskiä, ​​joka on peräisin DNA-vaurioita ja myöhemmin mutaatio kiinnittäminen [64]. Tässä meta-analyysissä, me tiivistää kaikki saatavilla julkaistua tietoa assosiaatioita yleisesti tutkittu

XPF

polymorfismien ja yleistä syöpäriskiä. Koska ituradan mutaatioita XP geenien aiheuttaa harvinainen perinnöllinen ihmisen oireyhtymien, kuten XP, cockaynen oireyhtymä (CS) ja trichothiodystrophy (TTD) seuraava väistyvä geneettinen malli [65] – [67], jossa mutanttihomotsygootit ilmenevät taudin mutta heterotsygootit on normaali fenotyyppi [62]. Siksi arvioimme assosiaatiot

XPF

polymorfismien ja syöpäriski olettamalla XP väistyvä geneettinen malli.

Tässä meta-analyysi assosiaatioita neljän yhteisesti tutkittu

XPF

polymorfismit ja syövän riskin varalta väistyvä geneettinen malli, emme löytäneet tilastollista näyttöä yhteenliittymien

XPF

-rs1800067, rs2020955 ja rs744154 SNP syöpäriskiä, ​​eikä kerrostumista analyysejä. Yksi mahdollinen selitys on, että nämä variantit, erityisesti rs1800067 ja rs744154, ovat todennäköisesti alhaisen penetraation SNP hyvin heikko vaikutus, joka tarvitsee paljon suurempi otoskoko havaita [63]. Vaihtoehtoisesti nämä SNP ei saa olla mitään vaikutusta syöpäriskiin, koska tämä meta-analyysi yhdistää kaikki käytettävissä tutkimuksissa oli mukana suhteellisen suuri otoskoko. Oli kaksi ilmeisiä eroja analyysimme ja toinen viime meta-analyysi yhdistyksen välisen

XPF

-rs1800067 SNP ja rintasyövän riskiä Ding [68]. Ensinnäkin, Ding et al. esitettiin vain yksi

XPF

SNP sen yhdessä rintasyövän riskiä, ​​kun taas, analyysimme sisältyi neljä

XPF

SNP niiden yhdistysten riski useiden syöpien kanssa paljon suurempi otoskoko, joka antoi tarkempi arvio yhdistysten riski syöpiä, mukaan lukien rinta-, peräsuolen ja muita syöpiä. Toiseksi esillä olevassa meta-analyysi, me myös yksi rintasyövän tutkimuksessa 1145 tapauksia ja 1142 tarkastuksia Valkoihoisilla riskin yhdessä

XPF

-rs1800067 [13]. Lisäksi aiheita Crew tutkimus 1018 rintasyövistä ja 1065 tarkastukset ovat pääasiassa valkoihoisista [21], mikä johtaa näytteen koko yli 2000 valkoihoiset lisätty uusi analyysi, mikä lisäsi painoa valkoihoisilla ja tutkimaan valtaa, vaikka emme löytäneet näyttöä siitä assosiaation

XPF

-rs1800067 SNP ja yleinen riski syöpiä, kuten rintasyöpää.

XPF

-rs1799801 SNP, joka on yhteensä 5979 syöpätapauksista ja 6633 tarkastuksia 10 riippumatonta julkaisua olivat mukana. Ilmeisesti tutkimuksia näistä valkoihoinen väestö oli varsin homogeeninen, verrata

XPF

-rs1800067 SNP. Vaikka emme löytäneet merkittävää yhteyttä syöpäriskiin, että kerrostuneisuus analyysien, löysimme merkittävä assosiaatio

XPF

-rs1799801 SNP ja syöpäriskin valkoihoinen väestö, mutta ei muissa etnisissä ryhmissä. Edelleen genotyyppi-fenotyyppi korrelaatio analyysi osoitti, että homotsygoottinen variantti CC-genotyyppi harjoittajat olivat lisääntyneet voimakkaasti

XPF

transkriptio ilmentymistason kaikissa 270 aiheita, mutta ei 90 valkoihoisilla. Tämä epäjohdonmukaisuus johtuu todennäköisesti vähenemisestä otos valkoihoinen (n = 90), verrattuna koko vaikutus genotyyppejä kaikista 270 aiheista. Toinen syy voi olla heterogeenisyys tutkimusten mukaan analyysiin että kokonaisriskiä, ​​kuten erilaiset painot etnisten ryhmien mukana yleisen analyysin, jotka ovat saattaneet sekoitti tuloksia. Esimerkiksi kahden muun etnisten ryhmien, erityisesti Afrikkalainen Amerikan, alle 500 yksilöä olivat mukana riittämätön tilastollinen voima (44,4%) havaitsemaan tällaisen yhdistyksen, joka saattaa aiheuttaa harhaa yhdistetyssä analyysissä yhdistyksen välillä

XPF

-rs1799801 ja syöpäriski kaikki populaatiot.

XPF

rs1799801 on erittäin liittyy useita muita mahdollisesti toiminnallisia SNP

XPF

, kuten rs2276466