Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet useita yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) populaatiossa, jotka liittyvät vaihtelut riskejä monien eri sairauksien kuten syöpien, kuten rinta-, eturauhas- ja peräsuolen. Munasarjasyöpä, tunnetut erittäin tunkeumanesteen alttiusgeenit (

BRCA1

ja

BRCA2

) ovat luultavasti vastuussa vain 40% siitä osuudesta familiaalinen munasarjasyöpä riskejä, mikä viittaa siihen, että muut alttiusgeenit alemman penetraation olemassa.

Methods

Olemme ottaneet ehdokas tapa tunnistaa kohtalainen riski alttiusalleelien munasarjasyöpään. Tähän mennessä olemme genotyyppi 340 SNP 94 kandidaattigeenit tai alueita, jopa 1491 invasiivisen epiteelin munasarjasyöpä tapauksissa ja 3145 ennallaan valvonnan kolmesta eri väestöpohjainen tutkimukset Britanniassa, Tanskassa ja Yhdysvalloissa.

Tulokset

Kun tulos korjattiin väestön jaottelu genomista kontrolli, 18 SNP (5,3%) oli merkitsevä 5% tasolla, ja 5 SNP (1,5%) oli merkitsevä 1%: n tasolla. Merkittävin yhdistys oli SNP rs2107425, sijaitsee kromosomissa 11p15.5, joka on aiemmin tunnistettu alttiusalleelin rintasyövän peräisin genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (P-trendi = 0,0012). Kun SNP /geenejä ositettu 7 eri reittejä tai ryhmiä validointi SNP, rintasyöpä liittyvä SNP olivat ainoat ryhmään SNP jotka liittyivät merkittävästi munasarjasyövän riski (

P

-heterogeneity = 0,0003;

P

-trend = 0,0028, oikaistu (väestön kerrostuneisuus)

P

-trend = 0,006). Emme löytäneet tilastollisesti merkitseviä, kun yhdistetyt tiedot kaikista SNP analysoitiin aineella maksimi todennäköisyys (AML) koe-viisasta testi yhdistyksen (

P

-heterogeneity = 0,051;

P

-trend = 0,068).

Johtopäätös

Nämä tiedot viittaavat siihen, että osa SNP arvioimme liittyivät munasarjasyövän riski, mutta että vaikutus koot olivat liian pieniä havaita assosiaatioita yksittäisten SNP.

Citation: Quaye L, Tyrer J, Ramus SJ, Song H, Wozniak E, DiCioccio RA, et al. (2009) välisestä assosiaatiosta Yhteinen Ituradan Geneettinen vaihtelu 94 kandidaattigeenit tai alueiden ja riskit invasiivisen Epiteelin munasarjasyöpä. PLoS ONE 4 (6): e5983. doi: 10,1371 /journal.pone.0005983

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 13 helmikuu 2009; Hyväksytty: 08 toukokuu 2009; Julkaistu: 19 kesäkuu 2009

Copyright: © 2009 Quaye et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: LQ on rahoittama MRC. SJR rahoittaa Mermaid komponentti Eve Appeal, HS rahoitetaan avustusta hyvinvoinnin Naiset, DFE on Principal Research Fellow Cancer Research UK, PDpp on vanhempi kliininen tutkija. Tutkimusta rahoittivat jonka Cancer Research UK hankeapurahaa (no. C8804 /A7058). Lisätukea tarjosi Roswell Park Alliance ja National Cancer Institute (CA71766 ja Core Grant CA16056). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Yksi vahvimmista riskitekijöitä invasiivisen epiteelin munasarjasyöpä on suvussa tauti; nainen yhdellä ensimmäisen asteen sukulainen diagnosoitu munasarjasyöpä on 2-3 kertainen riski [1]. Familiaalinen yhdistäminen syöpä saattaa johtua joko jakamiseen ympäristö- tai elintapoihin liittyviä riskitekijöitä perheissä, tai perintöosasta geneettisiä riskitekijöitä. Korkeampi hinnat syövän monozoygotic kaksoset, verrattuna dizygotic kaksoset tai muuta sisarusta yksilöiden syöpä, viittaa siihen, että geneettiset tekijät olla suurempi rooli [2].

ituradan mutaatioita suuren penetraation geenit

BRCA1

ja

BRCA2

ovat vastuussa valtaosa perheistä, jotka sisältävät useita tapauksia munasarjasyöpä ( 3 tapausta) ja kahden tai useamman asian rinta- ja munasarjasyövän [3] – [5]. Muita erittäin penetrant geenit voivat esiintyä, mutta nämä ovat todennäköisesti harvinaisia ​​ja osuus on vain murto-osa ylimääräisen familiaalinen riski. Riski munasarjasyövän ensimmäisen asteen sukulaisten munasarjasyövän potilailla verrattuna väestöön riskin arvioidaan olevan noin 2,4 [6]. Noin 60% tästä familiaalinen suhteellisen riskin ei lasketa tunnetulla suuren riskin loci [7]. Tämä jäljellä oleva riski on todennäköisesti aiheuttanut yhdistämällä yhteisen alhaisen penetraation geenien (yhteinen muunnos: yleinen sairaus hypoteesi) ja /tai harvinaisia ​​muunnoksia kohtalainen penetraation [8].

Genetic yhdistys tutkimukset, joissa verrataan taajuudet yhteisiä geneettisiä variantteja välillä tapausten ja terveiden valvontaa, on tullut ensisijainen lähestymistapa etsimään alhaisen penetraation syöpään altistavia geenejä. Kandidaattigeenillä tutkimukset ovat keskittyneet yhteisiin variantit geenejä, jotka saattavat olla rooli syövän (esim solusyklikontrollin; DNA-vaurioiden korjaus ja vasteen, leviämisen ja apoptoosin) jonkin verran menestystä [9] – [14]. Ne ovat kuitenkin usein rajoittanut pienestä otoksesta, jotka vähentävät voima havaita yhdistyksille erittäin tiukat tasoilla merkitys. Consortium perustuvat tutkimukset on käytetty lisäämään näytteiden kokoa ja yrittää vahvistaa alustavat tulokset [15] – [19]. Äskettäin genomin laajuinen yhdistys tutkimukset, lähestymistapa, joka vertaa taajuus satojen tuhansien SNP tasaisesti kaikkialle genomin, on onnistuttu tunnistamaan alhaisen penetraation alttius variantteja rintasyövän, peräsuolen ja eturauhasen syöpiä [20] – [25] . On toistaiseksi ilman julkaistu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset munasarjasyövän hoitoon. Siksi olemme jatkaneet ottamaan kandidaattigeeni lähestymistapa tunnistaa munasarjasyöpään alttius markkereita. Olemme pääasiassa empiiristä lähestymistapaa, jossa minimaalinen joukko ”koodaus” yhden nukleotidin polymorfismien (SNP), joka tehokkaasti tallentaa kaikki yhteistä geneettinen vaihtelu geenissä, löytää geneettinen alttius markkereita munasarjasyöpä [11] – [14] . Ehdokas geenit Tässä tutkimuksessa olivat mukana useissa syöpään liittyvien reittejä; mutta olemme myös analysoitu ehdokas SNP päässä munasarjasyöpä Association Consortium (OCAC) validointitutkimuksia ja kahdesta hiljattain valmistunut rintasyöpä genomin laajuinen yhdistys tutkimukset [20], [21].

analyysi geneettiset assosiaatiotutkimuksiin väistämättä liittyy suuri määrä tilastollisia testejä, ja on ollut paljon keskustelua siitä, miten korjata useita hypoteesin testaukseen. Tämä on yleensä pidetty hypoteesin testaus tehtävässä, jossa tavoitteena on valvoa yleistä ”kokeilu-viisas” tyypin I virhe. Nollahypoteesi on, että ei ole yhdistyksen välillä tahansa SNP testataan sairauden, ja tavoitteena on testata, onko tämä globaali nollahypoteesi ei yhdistys voidaan hylätä. Erilaisia ​​menetelmiä on ehdotettu testata maailmanlaajuisen nollahypoteesin [26] – [30]. Yksi näistä, sekoittumisen suurin todennäköisyys (AML) testi, samanaikaisesti arvioi osuus liittyvien SNP ja niiden tyypillisiä tehon suuruuteen. Voima AML testi on havaittu olevan samanlainen tai parempi kuin kaikki muut kokeet (sijoitus katkaistu tuote, rajoittamaton suurimman uskottavuuden, rajoitetusta tilasta suurimman uskottavuuden, merkittävin SNP, Global χ2, Best osajoukko χ2) laajalla skenaarioita vaihtoehtoiselle hypoteesille [31]. Yksinkertainen Bonferroni korjailut parhaiten vain, kun määrä liittyvien SNP oli pieni (tyypillisesti ≤3 tai alle 5% of SNP testattu, kumpi on pienempi).

AML menetelmää on käytetty arvioimaan yleistä näyttöä yhdistymis- välillä 710 yhteinen variantit 117 kandidaattigeenit ja rintasyövän riskiä [32]. Tulokset Tämän tutkimuksen osoitti, että osa SNP näiden kandidaattigeenien liittyi rintasyövän riskiä, ​​mutta sen vaikutukset yksittäisten SNP: iden oli todennäköisesti pieni. Nykyisessä tutkimuksessa käytämme AML menetelmää arvioida tietoja 12 aikaisempien tutkimusten [9] – [19] maailmanlaajuisen todisteita assosiaatioita riskiä invasiivisen epiteelin munasarjasyövän ja 340 SNP 84 geeneistä ja 10 eri kromosomialueita – SNP näillä alueilla eivät sisällä tunnettuja geenejä tai avointa lukukehystä. Kolme väestöpohjainen tutkimukset käsittää noin 1500 invasiivista epiteelin munasarjasyövän ja 3100 ennallaan valvonta analysoitiin.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

eettinen toimikunta hyväksyntä saatiin kerääminen ja geneettinen analyysi kaikista näytteistä, ja tietoisen kirjallisen suostumuksen saatiin kaikille osallistujille. Etiikka hyväksynnät myöntänyt; Tanskan eettiset komiteat Kööpenhamina ja Frederiksberg (MALOVA), Anglia ja Oxford Multi Centre Research eettisen komitean (ETSI) ja Institutional Review Boards Stanfordin yliopiston School of Medicine ja Roswell Park Cancer Institute (GEOCS).

Tutkimus yksilöt

kolme väestöpohjaiset munasarjasyöpä tapaus-verrokki sarjan käytettiin tässä tutkimuksessa [9]: MALOVA (446 tapausta, 1221 valvonta) Tanskasta, ETSI (719 tapausta, 855 valvonta) Iso-Britanniasta, ja GEOCS (325 tapausta, 429 valvonta) Yhdysvalloista. Tapaus mallisto MALOVA ulottui vuodesta 1994 vuoteen 1999 Tanskan kreivikunnissa gynekologinen sairaalan osasto. Tapauksia naiset diagnosoitu invasiivisen epiteelin munasarjasyöpä vuotiaista 30-80 vuotta. Kontrollit olivat samanikäisiin (3 vuotta) ja satunnaisesti peräisin Tanskan syntyneiden naisten tutkimusalueella avulla tietokoneistetun Tanskan Väestörekisterikeskuksen. ETSI alkoi rekrytointi vuonna 1998 ja se kattaa alueita palvelee Itä-Englannin ja West Midlands syöpärekisterien Britanniassa. Tukikelpoisia naiset joilla on diagnosoitu vuodesta 1991 invasiivisen epiteelin munasarjasyöpä alle 70 vuotta. Controls, iältään 45-74 vuotta, alkaen samalla maantieteellisellä alueella kuin tapauksissa olivat Norfolk ainesosa tulevaisuuteen suuntautuva eurooppalainen tutkimus of Cancer (EPIC) kohortti. Genetic Epidemiology munasarjasyöpä Study (GEOCS, joka tunnettiin aiemmin nimellä FROC) rekrytoitiin osallistujia 6 läänissä San Franciscon lahden alueella USA 1997- 2002. Potilaat, iältään välillä 23-64 vuotta, invasiivisen epiteelin munasarjasyöpä tunnistettiin kautta nopeasti tapaus toteaminen kautta Suur Bay Area Syöpärekisteri liikennöi Pohjois-Kalifornian Cancer keskuksen osana näkijä Program. Ohjaus naiset tunnistettiin käyttämällä satunnaisia-numeroinen dial ja olivat taajuus-sovitettu tapauksissa rodun /etnisyyden ja viiden vuoden ikäryhmässä. Tapaukset MALOVA kerättiin takautuvasti, GEOCS takautuvasti ja hakea sekä etu- että jälkikäteen. Kaikkien kolmen tutkimuksen, DNA-näytteet uutetaan verestä Whatman International. Lisätietoja näistä tutkimuksista on julkaistu aiemmin [9] – [14].

Gene ja tag SNP valinta

Candidate geenin valinta perustui pääasiassa biologisiin polkuja, jotka ennustetaan olevan osallisena munasarjojen syövän synnyn. Tärkeimmät reitit arvioitiin olivat DNA kaksijuosteisen tauon korjaus, solusyklikontrollin ja DNA mismatch korjaus (MMR). Analysoimme myös useita tunnettuja tai ehdokas kasvain ja onkogeeneihin munasarjasyövän ja joukon geenejä, jotka me tunnistaa analyysin olevan

in vitro

toimintamallin munasarjasyöpä [33]. Lopuksi analysoidaan SNP jotka ovat aiemmin osoittaneet heikkoa näyttöä yhdessä munasarjasyövän riskejä ja SNP, joiden tiedetään liittyvän rintasyövän riskiä. Reitit, geenit ja SNP analysoitiin on lueteltu taulukossa S1. Lisätietoja joitakin näistä geeneistä ja SNP, ja niiden yhteydessä munasarjasyöpään on julkaistu [9] – [14].

Useimmissa geenit, tunniste- SNP lähestymistapaa käytettiin valita tunnettujen yhteistä variantteja. Haploview ja Tagger käytettiin valittaessa yhteisen variantteja viittaus CEPH genotyypit. Lähestymistapa mukana koodaus yhteisten SNP kanssa koodaus SNP (tSNP) vähintään r

2 0.8. Jos SNP oli huonosti korreloi muiden SNP, sitten 2- tai 3-markkerin haplotyyppien käytettiin, (lähestymistapa nimeltään ”aggressiivinen koodaus”), jos haplotyyppien tagged SNP (t), jossa on vähintään r

2 0,8 . SNP koodaus määrä vähenee SNP jotka vaativat genotyypityksen assosiaatiotutkimuksissa. MMR-geeni Tutkimus valmistui merkintäteknologian SNP lähestymistapoja käytettiin laajalti puutteen vuoksi käytettävissä olevien tietojen Kansainväliseltä HapMap Project; ja niin me analysoitiin SNP vaihtelevia taajuuksia valitaan julkisista tietokannoista, kuten dbSNP tietokanta (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP) ja päässä NIEHS Environmental Genome Project (EGP) (http: //EGP .gs.washington.edu /) [12].

genotyypin menetelmät näissä tutkimuksissa on kuvattu aikaisemmin (9-14). Kaikki määritykset suoritettiin 384-kuoppalevyille ja mukana 12 kahtena näytettä per levy (3%). Genotyypit pois, jos kahtena konkordanssin hinnat tutkimuksesta olivat 98%. Levyt myös ei-malliin negatiivinen testi valvontaa. Lopuksi genotyypit jätettiin pois analyysistä, jos puhelun hinnat olivat 90% per levy. Keskimääräinen puhelun hinnat näille SNP oli 94% tapauksissa ja 96% vuonna valvontaa. Luettelo SNP genotyyppi tässä tutkimuksessa on esitetty taulukossa S1.

Tilastolliset menetelmät

Associations välillä invasiivisen epiteelin munasarjasyöpä ja kunkin SNP arvioitiin käyttäen kaksi testiä; yhden vapausasteen Cochran-Armitage suuntaus testi ja yleistä kahden vapausasteen χ

2 testi (epäyhtenäisyys testi). Molemmat testit ositettu tutkimuksen huomioon mitään eroja näytejoukoille. Yleisenä näyttöä ylimäärä assosiaatioita yhteistä variantteja ja munasarjasyövän riski arvioitiin kanssa AML menetelmällä, joka on kuvattu yksityiskohtaisesti Tyrer et al [31]. Lyhyesti, AML menetelmä muotoilee vaihtoehtoinen hypoteesi kannalta todennäköisyys (α), että tietty SNP liittyy taudin ja mitatun tehon suuruuteen. Kun SNP liittyy tautiin, lasketun χ

2 tilastollinen jaetaan, asymptoottisesti, ei-keskeinen χ

2 jakautuminen tavallista vapausasteet ja ei-keskeisyys parametri η. Ei-keskeinen parametri on mitta koon vaikutuksen SNP, ja liittyy läheisesti osuus SNP geneettistä varianssia piirre. Ei-keskeisyys parametri oletettiin olevan sama kaikille SNP tehdä mallin enemmän nuuka. Tämä oli approksimaatio mutta paranee voimaa, jos ei-keskeisyys parametri on suunnilleen sama liittyvien SNP kuin vähemmän parametrit on optimoitu. Jos η oletetaan olevan sama kaikissa liittyvän SNP, molemmat α ja η voidaan arvioida suurimman todennäköisyyden, ja testi nollahypoteesi voidaan sitten saatu uskottavuusosamäärä. Tapauksissa, kuten tämä, jossa jotkut SNP korreloivat, pseudo-suurimman uskottavuuden estimaatit voidaan edelleen tuottaa samaa menettelyä kuin jos SNP olivat riippumattomia. Siksi pseudo-maksimi-todennäköisyyden menetelmää sovellettiin osuus LD SNP: iden välillä. Simulointi voidaan tämän jälkeen käyttää laatia tilastolliset merkityksen testin. Olemme soveltaneet AML menetelmää käyttäen sekä suuntaus ja heterogeenisuustesteistä. Kaikki analyysit oikaistiin arvoituksellisesti väestön kerrostuminen käyttämällä kuvaamaa menetelmää Devlin

et al

[32], [33]. Genotyypin tietoja 280 satunnaisesti valittua, linkitys SNP käytettiin säätämään väestön kerrostuminen käyttämällä genomisia ohjaustapa [33]. Nämä genotyypin tiedot olivat peräisin tapausten ja kontrollien johdettu rintasyöpään genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa [20]. Inflaatio Testimuuttuja käytimme perustui inflaatio nähdään genomista kontrolli näytteitä rintasyövän tutkimusta ja valittiin olevan jonkin verran korkeampi kuin arvioitu inflaatio ”konservatiivinen” korjaus. Siksi säätää p-suuntaus 10% (1,1) ja p-heterogeenisuus 5% (1,05) keinona konservatiivisesti ottaen huomioon kaikki arvoituksellinen väestön kerrostumista. Tilastollinen merkitys on 5% tasolla, ellei toisin mainita.

Tulokset

Olemme genotyyppi 340 SNP jopa 1491 invasiivisen epiteelin munasarjasyöpä tapauksissa ja 3145 ennallaan valvonnan kolmesta eri väestöpohjainen tutkimukset Britanniassa, Tanskassa ja Yhdysvalloissa. SNP: tä joko koodaus SNP sijaitsee 84 kandidaattigeenit alkaen reittejä osallisena munasarjasyövän kehittämiseen, tai ehdokas SNP sijaitsee 10 eri alueilla kromosomeissa 2, 3, 5, 8, 11, 12 ja 17, jotka oli valittu validointi Munasarjojen Cancer Association Consortium (OCAC) tai oli tunnistettu rintasyövän genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa [9] – [21]. Genotyyppi taajuuksia nämä SNP tapausten ja kontrollien esitetään taulukossa S1.

Käyttämällä suuntaus testi yhdistys, 22 SNP (6,5%) oli merkitsevä 5% tasolla, ja 5 SNP (1,5%) oli merkitsevä 1%: n tasolla. Säätämisen jälkeen väestön jaottelu genomista kontrolli, 18 SNP (5,3%) oli merkitsevä 5% tasolla, ja 5 SNP (1,5%) oli merkitsevä 1%: n tasolla (taulukko 1). Testitulokset jokaista SNP on esitetty taulukossa S2. Kuvio 1 havainnollistaa tulokset yhden muuttujan suuntaus testi esitetty kvantiili-kvantiili (Q-Q) juoni, jossa tilattu testisuureen piirretään odotettu tilastotiedot annetaan listalla. Q-Q juoni noudattaa linjaa vastaavuuden ensimmäistä 240 SNP ja sitten alkaa poiketa, kuten olisi odotettavissa, jos vaatimaton osuus SNP liittyivät tautiin.

määräsi testisuureen piirretään vasten odotetaan tilastotiedot annetaan listalla.

Niistä 22 SNP jotka olivat merkitsevä 5% tasolla, kolme oli SNP, jotka oli valittu, koska ne yhdessä rintasyövän genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (16 kyseisessä ryhmässä), kahdeksan oli solusta-Syklikontrollin polun (101), kaksi oli DNA mismatch korjaus koulutusjakson (43), yksi oli DNA kaksinkertainen lohkon murtuma korjaukseen liittyvän reitin (28.), kaksi oli peräisin MMCT-18 (funktionaalinen kandidaattigeenifragmenttikloonien) ryhmä (63) ja viisi oli peräisin OCAC ryhmästä SNP (55). Kuitenkin yksikään SNP saavuttanut tason merkitys antaa lopullisia todisteita yhdistyksen – merkittävin yhdistys oli rintasyöpä liittyvä SNP, rs2107425, sijaitsee kromosomissa 11p15.5 (oikaisemattomat

P

-trend = 0,0012 ). SNP oli vielä merkitsevästi yhteydessä munasarjasyöpään riski oikaistu väestön kerrostuminen (

P

-trend = 0,0019).

Taulukko 2 esittää tulokset AML kokeen-viisasta testien yhteenveto varten täydellinen SNP luokitellaan sen mukaan, funktionaalinen ryhmä, biologinen polku tai genotyypitys ryhmä. Testi yleisestä yhdistys oli merkittävä rintasyövän liittyvä ryhmä SNP tunnistaa genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (

P

-het. = 0,0003,

P

-trend = 0,0028; oikaistu

P

-trend = 0,0059). Mikään muu ryhmä SNP oli merkittävä. Kun kaikki tiedot on yhdistetty, AML koe-viisasta testi yhdistys ei ollut merkittävä sekä heterogeenisuus testi (

P

= 0,051) ja suuntaus testi (

P

= 0,068). Tämä viittaa siihen, että vaikka ei ole tilastollisesti merkitsevä, on suuntaus kohti osuutta SNP arvioitiin liittyessä tautiin ja että vaikutus koot olivat liian pieniä havaita yksittäisten SNP.

Keskustelu

on monia tutkimuksia julkaistusta kirjallisuudesta kuvaavat ehdokas SNP /geeni lähestymistapaa etsimään yhteisiä, ituradan geneettisiä variantteja liittyvä epiteelin munasarjasyöpä riskiä. Nämä tutkimukset todisteita siitä yhdessä sairauden riskin noin SNP [9] – [19], [34], [35]. Nykyisessä tutkimuksessa olemme käyttäneet dataa 12 Näiden tutkimusten kolmesta väestöpohjainen munasarjasyöpä tapaus-verrokki-sarjassa. Kaikkiaan 340 SNP 94 geenejä tai alueita analysoitiin noin 1500 tapausta ja 3100 tarkastuksia. Tulosten perusteella yhden muuttujan analyysien, löysimme rajatapaus todisteita yhdistyksen useita SNP, mutta ei alttiusalleelien merkitsevä

P

0,00001 tasolle, joka on ehdotettu kynnys kandidaattigeeni tutkimuksissa [36] . Nykyisessä analyysissä merkittävin SNP tunnistettu tässä aineisto oli rs2107425 päälle chr 11p15.5 (

P =

0,0012) ja rs3817198 in

LSP1

(

P =

0,0016), jotka molemmat on tunnistettu alttiusalleelien rintasyövän, ja rs9322336, joka sijaitsee estrogeenireseptorin (

ESR1

) geeni (

P =

0,0013). Kaikki kolme SNP säilyi merkitsevänä säätämisen jälkeen väestön kerrostuminen.

Vaikka yksikään yhdistysten löysimme oli tilastollisesti erittäin merkitsevä, emme voi sulkea pois, että yksi tai useampi näistä SNP, tai vaihtoehtoinen SNP sisällä kandidaattigeeneihin me analysoidaan liittyi munasarjojen syöpäriskiä. Yhdistetty otoskoko kolmen tapausverrokkitutkimukset ei ollut riittävästi tilastollista voima havaita assosiaatioita erittäin tiukat tasot tilastollista merkittävyyttä. Yksittäisten variantit, tilastollinen voima tutkimuksen riippuu pieniä alleelin taajuus, riskit myönnetty, ja geneettinen malli. Tätä tutkimusta varten meillä oli 97% teholla 5%: n merkitsevyystaso havaita yhteistyössä hallitseva alleeli vähäisellä alleelin taajuus 0,3, joka antaa kertoimet suhde 1,2, ja 96% teholla havaitsemaan hallitseva alleeli, jossa on pieni alleeli taajuus 0,1, joka antaa kertoimet suhde 1.3. Sillä kärkikolmikkoon SNP, käytimme Pupasuite PupaSNP (https://pupasuite.bioinfo.cipf.es/) [37] etsimään uusia todisteita siitä, että ne voivat olla mukana syövän etiologiassa, mutta en löytänyt mitään silmiinpistävää. rs2107425 sijaitsee alueella kromosomissa 11p15.5 jolla ei ole tunnettuja geenejä tai avointa lukukehystä; mutta se tagit toinen SNP (rs2251375) r

2 = 1, joka on alueella konservoitunut hiirissä. rs3817198 on lymfosyytti-spesifisen proteiinin 1 (

LSP1

) geenin, myös kromosomissa 11p15.5 ja myös alueen konservoitunut hiirissä. Heterotsygoottisuuden menetys tällä alueella on havaittu munasarja-, rinta-, keuhko-, maha- ja virtsarakon syövät, ja on kuvattu tuumorisuppressorina alueen keuhko- ja rintasyöpiä [38] – [44]. rs9322336 on introni 2

ESR1

; mitään muuta yhteistä variantteja näyttävät merkitä tämän SNP.

ESR1

on ligandi aktivoida transkriptiotekijä, joka on liitetty munasarja- ja rintasyövän [45], [46].

Yksinkertainen useita testaus korjaamiseksi menetelmiä, kuten Bonferronin tai Sidak ovat liian tiukat säätämiseksi tulokset yksittäisten SNP. Kumpikaan näistä menetelmistä otetaan huomioon korrelaatio, joka vallitsee SNP että tag geneettisen vaihtelua geeni alueilla. Siksi tulokset raportoitu ei ole mukautettu useita testejä. Nämä SNP: t eivät välttämättä ole merkittäviä säätämisen jälkeen useita testejä. Olemme äskettäin osoittaneet, että menetelmää, jossa otetaan huomioon kaikki tietojen on suurempi voima havaita järjestöjen [33]. Siksi käytimme AML menetelmä testata hypoteesia, että osajoukot SNP arvioimme, eikä yksittäisiä SNP, liittyi munasarjojen syöpäriskiä. Emme löytäneet todisteita yleisen yhteydestä yhteinen geneettinen vaihtelu 94 kandidaattigeeneihin tai alueiden ja munasarjasyövän riskiä. Kuitenkin löysimme todisteita yhdistyksen SNP jotka oli todettu rintasyöpään assosiaatiotutkimuksilla. Tämä on kiinnostava annetaan aiemmat tutkimukset, jotka ovat osoittaneet vahvaa geneettisiä yhteyksiä rinta- ja munasarjasyövän korkeasti tunkeuma geenit

BRCA1

ja

BRCA2

[3] ja viimeaikaiset yhdistys tutkimukset viittaavat siihen, että joitakin yhteisiä variantteja voi olla alhaisen penetraation alttiusalleelien useiden fenotyyppien (ts pleiotropism). Esimerkiksi SNP alueella kromosomissa 8q24 näyttävät liittyvän rinta-, eturauhas- ja munasarjasyöpä riski [47].

Yhteenvetona ainoa merkittävä maailmanlaajuinen järjestö tunnistettu oli kanssa rintasyöpään liittyvän SNP. Kuitenkin joka tarjoaa lopullista näyttöä, että jokin näistä variantit edustaa todellista alttiusalleelin rajoittaa otoskoko ja näin ollen tilastollinen voima tunnistamaan riski alleelien jonka vaikutukset koko on todennäköisesti pieni. On myös otettava huomioon, että monet yhdistykset eivät validoitu toisessa vaiheessa tutkimuksessa. Genomin laajuinen yhdistys tutkimukset ovat onnistuneesti tunnistettu yhteisiä riski alleelit joidenkin yleisten syöpien, kuten rinta- ja eturauhasen syöpiä [20], [48]. Molemmissa tutkimuksissa otoskoot olivat paljon suurempia kuin ne, joita käytetään nykyisessä tutkimuksessa. Nämä tutkimukset osoittivat myös, että empiiriset genominlaajuisten tutkimukset ovat tehokas tapa tunnistaa matalan penetrance alttiusalleelien, mutta merkittävin alleelit vain antaa pieni suhteessa riskien ( 1,3). Se vaatii suurempia numeroita laajempia monikeskustutkimus yhteistyötä löytääkseen munasarjasyövän alttiusalleelien jotka antavat tällaisia ​​vaatimaton riskejä. Tämä on viime aikoina saatu aikaan kehityksen munasarjasyöpä yhdistyksen konsortio (OCAC), joka käsittää enemmän kuin 20 munasarjasyöpä tapaus-verrokki-tutkimuksissa kaikkialla maailmassa [49]; mutta kokemukset rinta- ja eturauhassyövän yhteenliittymät osoittavat, yhteinen riski alleelit munasarjasyöpä ovat todennäköisesti olemassa ja molempia kandidaattigeenifragmenttikloonien ja genomin laajuinen yhdistys tutkimukset on mahdollista tunnistaa ne. Kuitenkin se on toistaiseksi osoittautunut vaikeaksi määritellä erittäin merkittävä SNP munasarjasyöpään käyttämällä kandidaattigeeni lähestymistapaa. GWAS tutkimukset muiden syöpien ovat osoittaneet, että tämä osoittautuu todennäköisesti paremmin onnistunut lähestymistapa tunnistaa matalan kohtalainen riski alleelien munasarjasyövän tulevaisuudessa.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Genotype taajuudet kaikkien SNP tapausten ja kontrollien

doi: 10,1371 /journal.pone.0005983.s001

(0,07 MB XLS) B Taulukko S2.

logistinen regressio tuloksia kaikille SNP.

doi: 10,1371 /journal.pone.0005983.s002

(0,36 MB XLS) B

Kiitokset

Kiitämme: Joan MacIntosh, Hannah Munday, Barbara Perkins, Clare Jordan, Kristy Kuljettajan, Mitul Shah, paikallinen yleinen käytännöt ja sairaanhoitajien ja Itä-Englannin Syöpärekisterissä rekrytointi Search tapauksissa: EPIC-Norfolk tutkijat rekrytointi Search valvontaa; Craig Luccarini ja Don Conroy asiantuntija teknistä apua. Lopuksi haluaisimme ilmaista syvän ansiosta kaikki tutkimukseen osallistujat, jotka ovat osallistuneet tämän tutkimuksen.