Krooninen sairaus

tiivistelmä

Merkityksen

EGFR: n estäjien (EGFR-I) setuksimabin ja panitumumabin ja angiogeneesin estäjät (AIS) bevasitsumabi ja aflibersepti ovat osoittaneet vaihtelevaa tehokkuutta metastasoituneen kolorektaalisyövän.

tavoite

dokumentoida kokonaisvaikutusta erityisiä kemoterapiahoitojen tehosta kohdennettujen aineita hoidettaessa potilaita, joilla metastasoituneen kolorektaalisyövän. Tietolähteet: MEDLINE-, EMBASE ja Cochrane tietokantoja etsittiin 2014 täydennettynä käsin etsimistä ASCO /ESMO konferenssissa tiivistelmiä.

Tutkimus Selection

Julkaistu RCT of Histologisesti vahvistetuilla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää otettiin tutkimukseen, jos ne tutkitaan joko 1) kemoterapian kanssa tai ilman biologisen tekijän tai 2) eri solunsalpaajahoitojen kanssa samaa biologista ainetta. EGFR-I kokeet rajoitettu

KRAS

eksoni 2 villityypin (WT) populaatioissa.

Data Extraction ja Synthesis

Aineisto itsenäisesti otetun kaksi tekijöiden ja oikeudenkäynti laatua arvioidaan mukaan Cochrane kriteerien. Päätulosmuuttuja oli kokonaiselinaika kanssa tutkituissa etenemistä elinaika (PFS), yleinen (ORR) ja myrkyllisyyttä.

Tulokset

EGFR-I lisätään irinotekaania kemoterapiaan vaatimattomasti parantunut OS HR 0,90 (95% luottamusväli 0,81-1,00, p = 0,04), mutta enemmän PFS HR 0,77 (95% CI ,69-,86, p 0,00001). Ei hyöty näkyi EGFR-I lisätään oksaliplatiinipohjaisen kemoterapiaa (OS HR 0,97 (95% CI +0,87-1,09) ja PFS HR 0,92 (95% CI 0,83-1,02)). Merkittävät oksaliplatiinia irinotekaania alaryhmä vuorovaikutukset olivat läsnä PFS I

2 = 82%, p = 0,02. Lisäanalyysit oksaliplatiinin + EGFR-I tutkimukset osoittivat parempaa tehoa infuusiona annettavaa 5FU hoito (PFS HR 0,82, 95% CI 0,72-0,94) verrattuna kapesitabiinia (HR 1,09; 95% CI 0,91-1,30) ja boluksen 5FU (HR 1,07; 95 % CI 0,79-1,45); alaryhmä vuorovaikutus oli läsnä I

2 = 72%, p = 0,03. Oksaliplatiini-irinotekaania vuorovaikutus ei ollut ilmeistä infuusiona 5FU hoito. AIS, OS etu havaittiin sekä oksaliplatiinipohjaisen (HR 0,83) ja irinotekaania sisältävien (HR 0,77) ohjeet, joiden mukaan ilman merkittävää alaryhmä yhteisvaikutuksia. Oksaliplatiini + AI tutkimuksissa ei ilmennyt alaryhmä yhteisvaikutuksia tyypin FP, kun vuorovaikutus oli läsnä irinotekaanin + AI tutkimuksissa vaikka aflibersepti käytettiin vain infuusiona annettavaa FP (I

2 = 89,7%, p = 0,002).

Päätelmät ja osuma

lisäys EGFR-I irinotekaania kemoterapiaan on johdonmukainen tehoa riippumatta FP hoito, kun taas EGFR-I ja oksaliplatiinipohjaisessa hoidossa olivat aktiivisimpia infuusiona annettavaa 5FU. Mitään tällaista ero aktiivisuutta havaittiin vaihteleva kemoterapiaa aikatauluja yhdistettynä Aitousvarmennuksilla.

Citation: Chan DL, Pavlakis N, Shapiro J, hinta TJ, Karapetis CS, Tebbutt NC, et al. (2015) Onko Kemoterapia selkäranka Vaikutus tehon kohdistettua Agents metastasoitunut kolorektaalisyöpä? Järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi kirjallisuuden. PLoS ONE 10 (8): e0135599. doi: 10,1371 /journal.pone.0135599

Editor: Rafael Rosell, katalaani syöpäinstituutti, ESPANJA

vastaanotettu: May 1, 2015 Hyväksytty: 23 heinäkuu 2015; Julkaistu: 14 elokuu 2015

Copyright: © 2015 Chan et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: DC on saanut palkkiot Rochen ja matka-apurahan Sanofi. NP on saanut palkkioita Bayer, Roche ja Sanofi, edellyttäen neuvoja Roche, Merck, Bayer, Sanofi ja Amgen, ja sai matka-apurahan Roche. JS on tarjonnut neuvoja Merck Sanofi ja Roche. TP on tarjonnut neuvoja Merck, Amgen Sanofi ja Roche. CK on tarjonnut neuvoja Merck, Amgen ja Roche. ES on tarjonnut neuvoja Merck, Amgen Sanofi ja Roche. Tämä ei muuta tekijöiden sitoutumista kaikkiin PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

biologisia on tutkittu laajasti metastaattisessa kolorektaalisyövässä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää), molemmat yhdistettynä kemoterapiaa [1-21] ja ainoana lääkkeenä. [22, 23] Ristiriitaiset tulokset yhdistelmähoidosta tutkimuksissa on oletettu liittyvän vuorovaikutusta kemoterapiaa kumppaneiden sekä suhteessa epidermaalisen kasvutekijän reseptorin estäjät (EGFR-I) [24], [ ,,,0],25] ja anti-angiogeneesin estäjät (AIS) [26]. Lupasimme järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi arvioida kokonaisvaikutus kemoterapiaa kumppanin valinta yhdistetään biologisten tekijöiden käytetään rutiini kliinisessä kärsivien potilaiden hoidon metastasoitunutta kolorektaalisyöpää eli EGFR-I setuksimabi [2, 3, 12, 18-20, 27 ] ja panitumumabipitoisuus [16, 21], samoin kuin AIS bevasitsumabi [1, 4-9, 11, 13, 15, 17, 28], ja aflibersepti [14, 29]. Vaikutus tyypin FP, onko suun (kapesitabiini), infuusiona tai boluksena myös tutkittu.

Methods

Haku strategia

Julkaisu tietokannat (MEDLINE, EMBASE ja Cochrane Trials Registry-31. lokakuuta 2014) etsittiin (S1 menetelmät) ja menettely suurten konferenssien (ASCO, ASCO GI, ESMO tammikuu 2015) oli handsearched. Tämä tutkimus ei prospektiivisesti rekisteröity keskeinen rekisteriä. Julkaisemattomia tietoja haettiin tekijöistä.

Soveltuvuusvaatimukset

Julkaistu satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksissa tahansa kielellä tai vuonna olivat oikeutettuja pääsemään. Osallistujat mukana olivat Metastasoivassa (tai kehittyneitä, leikkaushoitoon) peräsuolen syöpä.

interventiot tutkittu olivat EGFR-I: n tai AIS. EGFR-I kokeet rajoitettu

KRAS

eksoni 2 villityypin (WT) populaatioissa. Tukikelpoiset vertailut olivat 1) kemoterapian kanssa biologisen tekijän verrattuna kemoterapiaa yksinään tai 2) eri solunsalpaajahoitojen kanssa samaa biologista ainetta.

Hakutulokset arvioitiin itsenäisesti kaksi tekijää (DC, NP /ES), jolla on erimielisyyksiä kelpoisuus ratkaistu yksimielisesti jälkeen viittaamalla koko artikkelin teksti. Data uutettiin pilotoitiin muotoihin ja tarkistanut toisen tekijän tarkkuuden varmistamiseksi.

Endpoints

Ensisijainen päätepiste oli kokonaiselinaika (OS); toissijaisia ​​muuttujia olivat ilman taudin etenemistä (PFS), yleinen (ORR) ja myrkyllisyyttä. Elämänlaatu (QoL) data uutettiin missä saatavilla.

Muita tietoja uuttaa mukana PICOS, laatu /kuvaus satunnaistamista, ja kaikki asianomaiset rahoituslähteet. Vaara bias tehtiin tutkimuksen tasolla, käyttäen Cochrane riski bias työkalu, jossa on yhteenveto riski bias kohti Cochrane suosituksia.

Keskeiset yhteenveto toimenpiteet olivat riskisuhde (HR) OS /PFS ja kertoimet tunnusluvut ORR ja myrkyllisyyttä. Meta-analyysi suoritettiin käyttäen yleisiä käänteistä variantti menetelmä, jossa kiinteiden vaikutusten analyysi ja laskenta HR /TAI kuin niitä sovelletaan 95%: n luottamusväli (CI).

Trials leimasi tyypin biologiset ja kemoterapia selkäranka. Kaksi ryhmää Biologisten terapia tutkittu olivat:

EGFR-I: oksaliplatiinin (ox) selkärangan vs irinotekaanin (IRI) selkäranka.

Aitousvarmennuksilla: härän selkäranka vs kanssa iri selkäranka vs FP yksin.

Alaryhmäanalyysissä suoritettiin tyypin FP: kapesitabiinin, infuusiona tai boluksena. MIFL hoito on katsottu myös boluksen ryhmässä.

Koska kasvava kirjallisuutta parantunut tehokkuus EGFR-I laajennettu RAS asetukset, suoritimme lisäanalyysi OS tutkimuksissa raportoiduista tämä tulos laajennetun RAS villityypin populaatiot .

heterogeenisuus tutkittiin kun I

2 50% ja p 0,10. Herkkyysanalyysit ja suppilo tonttien tehtiin selvittämään mahdollisia bias.

Tulokset

Tutkimus valinta

kirjallisuudesta tunnistettiin 256 mahdollisesti oikeutettuja lainaukset 2827 hakutuloksista. Kolmekymmentäyhdeksän paperit edustavat 23 tutkimuksesta, johon 10478 potilaat olivat oikeutettuja pääsemään (taulukko 1, kuvio 1). EPIC-tutkimuksessa [30] suljettiin pois, koska analyysi KRAS eksoni 2 tila oli käytettävissä vain 300/1298 potilasta, joilla riittämätön OS ja PFS tiedot. Kun selvennystä kanssa pääkirjoittaja, olemme vahvistaneet, että ei ollut riittävästi tietoa tällä hetkellä saatavilla, jotta meta-analyysi ja että ei ollut aktiivisia suunnitelmia tämän analyysin tehtävä tulevaisuudessa. PEAK tutkimuksessa verrattiin FOLFOX + setuksimabia FOLFOX + bevasitsumabia ensilinjan asetusta, ei ollut mukana kvantitatiivisen analyysin, koska se ei ole tutkinut aktiivisuutta joko setuksimabin tai bevasitsumabin yksin lisäksi kemoterapia vaan verrattuna sen vaikutuksia. Lisäksi molemmat kädet sai saman kemoterapian selkäranka, mikä tarkoittaa, että se ei käsittele tutkimus kysymykseen. Toinen tutkimuksissa verrattiin anti-EGFR jotta Antiangiogeneesiaineita samalla selkäranka (SPIRITT, FIRE-3) ei lueta samasta syystä.

Mistä

: Moherin D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG Prisma Group (2009).

P

tarkoitettua

R

eporting

I

miä varten

S

ystematic arvostelut ja

M

eta-

nalysis: PRISMA Statment. PLoS Med 6 (6): e1000097. doi: 10,1371 /journal.pmed1000097 Lisätietoja osoitteesta www.prisma-statement.org.

Ye tutkimuksessa [20] (tutkivat lisäys setuksimabin FOLFOX /FOLFIRI) täytti asetetut vaatimukset , mutta jätettiin pois analyysin tuloksia ei ollut saatavilla erikseen FOLFOX ja FOLFIRI aseita. PACCE ja CAIRO2 jätettiin koska molemmat kädet sisälsivät ainakin yhden biologisen aineen (bevasitsumabi).

vaara Bias

Yleinen tutkimusten laatu oli hyvä (taulukko 1). Suppilo tontteja PFS osoittavat mahdollista julkaisemista bias AIS (S2 Kuva).

1. Vaikutus kemoterapiaa kumppani tehosta EGFR-I.

1.1 Oksaliplatiini selkäranka + EGFR-I. Viisi tutkimukset (COIN [12], OPUS [2], PRIME [21], UUSI EPOC [27] ja NORDIC VII [18]), joissa 2061 potilasta, tutkittiin lisäämällä EGFR-I oksaliplatiinipohjaisen kemoterapiaa. Lisääminen EGFR-en parantaa OS (HR 0,97, 95% luottamusväli 0,87-1,09, p = 0,62, kuvio 2) eikä PFS (HR 0,92, 95% luottamusväli 0,83-1,02, p = 0,13, kuvio 3). Kokonaisvasteeseen (ORR) parani 7,5% kanssa kerroinsuhde (OR) 1,36 (95% luottamusväli 1,12-1,64, p = 0,002). Merkittävät heterogeenisyys oli läsnä PFS analyysissä (I

2 = 69%, p = 0,006), mahdollisesti johtuen eroista kliinisen asetukset ja käyttää eri fluoropyrimidiini selkäranka kaikissa tutkimuksissa.

1.1.1. Vaikutus FP tyyppiä Oksaliplatiini + EGFR-I: analyysi tyypin FP suoritettiin edellä tutkimuksissa. Mitään merkittäviä vuorovaikutus oli läsnä OS (S3 kuvassa), mutta merkittäviä eroja ei havaittu PFS (I

2 = 72%, p = 0,03, kuvio 4), jossa infuusiona 5FU ryhmä osoittaisivat PFS etu (HR 0,82 (95 % CI 0,72-0,94)), toisin kuin kapesitabiinin (HR 1,09, 95%: n luottamusväli 0,91-1,30) ja boluksen FP (HR 1,07, 95% CI 0,79-1,45) ryhmiä. Ainoastaan ​​kahdessa arvioitaessa kapesitabiinin (n = 529 potilasta) oli mukana PFS arvioitiin FP, mutta vain yhdessä tutkimuksessa (COIN) sisällytettiin OS analyysiin, koska tietoja NEW EPOC Study for OS ollut käytettävissä sisällyttää.

1.2 Irinotecan selkäranka + EGFR-I. Neljä tutkimuksissa (CRYSTAL [19], Study 181 [22], PICCOLO [16] ja New EPOC [27]), joissa 1431 potilasta, tutkittiin lisäämällä EGFR-I irinotekaania kemoterapiaan. Lisäksi EGFR-I parantunut OS (HR 0,90, 95%: n luottamusväli 0,81-1,00, p = 0,01, kuvio 2) sekä PFS (HR 0,77, 95%: n luottamusväli 0,69-0,86, p 0,00001, kuvio 3). ORR paransi + 21,3% OR 3,09 (95% luottamusväli 2,47-3,86, p 0,00001). Merkittävät heterogeenisyys oli läsnä ORR analyysissä (I

2 = 85%, p 0,0001), mutta ORR oli edelleen parantunut random-vaikutusten analysointi (OR 3,53, 95% CI 1,88-6,65). Analyysi FP tyypin ei esiintynyt tutkimuksissa käytettiin vain FOLFIRI tai ainoana lääkkeenä irinotekaani runkoverkot.

1.3 Vuorovaikutus oksaliplatiinia ja irinotekaania EGFR-I. Verrattaessa tutkimuksissa yhdistyvät EGFR-I ox niihin yhdistetään EGFR-I iri, merkittävä vuorovaikutus oli läsnä PFS (I

2 = 71,2%, p = 0,06, kuvio 2) ja ORR (I

2 = 96,7%, p 0,00001), muttei OS (I

2 = 0%, p = 0,32). Kun analyysi rajoitettiin niihin hyödyntäen infuusiona FP hoito (eli FOLFOX ja FOLFIRI), vuorovaikutus PFS enää ollut läsnä (PFS I

2 = 0%, p = 0,49, S4 kuvassa), vaikka ORR vuorovaikutus säilyi (I

2 = 90,5%, p = 0,001), mikä viittaa siihen, että valinta FP voi olla vastuussa vuorovaikutuksen oksaliplatiinia sisältävän v irinotekaania sisältävä hoito. Voit korostaa tässä vaiheessa, voidaan nähdä, että yhdistetyssä HR PFS kaikkien oksaliplatiinia sisältävää hoitoa on 0,92 (95% CI 0,83-1,02) verrattuna irinotekaanin sisältävää hoitoa (HR 0,77; 95% CI 0,69-0,86) (kuvio 2) . Kun vain infuusiona 5FU hoito katsotaan (S4 kuvassa), yhdistettyjen PFS HR oksaliplatiinia sisältävät hoito on 0,82 (95% CI 0,72-0,94) verrattuna irinotekaanin sisältävää hoitoa (HR 0,77; 95% CI 0,67-,88). Siten suurempi PFS tehokkuus ja luottamus on havaittu infuusiona 5-FU hoito ja oksaliplatiini kuin boluksiin tai kapesitabiini perustuu oksaliplatiinia yhdistelmiä.

1.4 Herkkyysanalyysit EGFR-I tutkimuksissa jatkettua RAS, setuksimabi /panitumumabin. Edellä mainittujen kokeiden, neljä koetta kaksi käyttäen oksaliplatiinia (OPUS, PRIME) [31, 32] ja kaksi käyttämällä irinotekaanin (CRYSTAL, tutkimus 181) [33] ovat raportoineet tuloksia mukaan laajennettu RAS tila. Lisääminen EGFR-I oksaliplatiinipohjaisen kemoterapia ei johtanut merkittävää parannusta OS (HR 0,81, 95% luottamusväli 0,65-1,00, p = 0,05, kuvio 5). Lisääminen EGFR-I irinotekaania kemoterapiaan paranikin OS (HR 0,74, 95% CI +0,63-,89, p = 0,0009). Toteamme kuitenkin, että mitään merkittäviä alaryhmä eroja havaittiin (I2 = 0%, p = 0,56).

Mitä toissijainen tulos PFS, yhdistetty analyysi suoritettiin myös. Lisääminen EGFR-I oksaliplatiinipohjaisen kemoterapiaa parantunut PFS (HR 0,70, 95% luottamusväli 0,57-0,86, p = 0,0009, S5 kuvassa). Lisääminen EGFR-I irinotekaania kemoterapiaan paransi myös PFS (HR 0,64, 95% CI +0,52-+0,78, p 0,00001). Jälleen mitään merkittäviä alaryhmä eroja havaittiin (I2 = 0%, p = 0,52). Mitään merkittäviä tilastollisia heterogeenisyys oli läsnä joko edellä analyysit.

Olemme suorittaneet lisämäärityksistä onko valinta setuksimabin tai panitumumabi voineet vaikuttaa tuloksiin analyysimme, ja totesi, että ei vaikuttanut tuloksiin. Kun vain tehdyissä tutkimuksissa setuksimabi sisällytettiin (4 oksaliplatiinia, 2 irinotekaania), lisäys EGFR-I oksaliplatiinipohjaisen kemoterapia ei parantunut OS (HR 1,02, 95% CI +0,88-+1,17, p = 0,480, S6 kuvassa) eikä PFS ( HR 0,98, 95% luottamusväli 0,87-1,11, p = 0,80, S7 kuvassa). Lisäksi EGFR-I irinotekaania kemoterapiaan parantunut OS (HR 0,80, 95%: n luottamusväli 0,67-0,95, p = 0,01) sekä PFS (HR 0,69, 95%: n luottamusväli 0,56-0,86, p = 0,0007). Oli jälleen merkittävä alaryhmä vuorovaikutus suosii irinotekaania sisältävien arm osalta OS (I2 = 77,9%, p = 0,03) ja PFS (I2 = 87,3%, p = 0,005).

Toistamalla analyysi suoritetaan 1.1 0,1 (vaikutus FP tyyppiä Oksaliplatiini + EGFR-I) rajoitettu kokeiden hyödyntämällä setuksimabista vahvistivat, ettei mitään merkittävää alaryhmä vuorovaikutusta OS analyysiin. Kohtalainen alaryhmä vuorovaikutukset olivat yhä läsnä PFS (I

2 = 40%, p = 0,19, S8 kuvassa) suosimalla infuusiona 5FU (HR 0,85, 95% CI 0,69-1,05) yli bolus 5FU (HR 1,07, 95% CI 0.79 -1,45) ja kapesitabiinin (HR 1,09, 95% CI 0,91-1,30). Koska vain 4 tutkimuksissa oli mukana kaiken kaikkiaan tässä analyysissä (OPUS, kolikko, NEW EPOC, NORDIC VII), tämä analyysi on tulkittava varoen.

Mitä tulee panitumumabi, sillä oli vain yksi oksaliplatiinia ja kaksi irinotekaania sisältävien tutkimuksissa meta-analyysi ei suoritettu.

2. Vaikutus kemoterapiaa kumppanina tehosta Antiangiogeneesiaineita.

2.1 Oksaliplatiini selkäranka + bevasitsumabi. Neljä tutkimuksessa (NO16966

15, E3200

6, TML

1 ja ITACA [13]), joissa 2675 potilasta tutkittiin lisäämällä bevasitsumabia oksaliplatiinille kemoterapiaan. Ei aflibersepti tutkimuksissa raportoitu riittävän yksityiskohtaisesti analysoitavaksi. Lisäys Bevasitsumabin merkittävästi parannettu OS (HR 0,86, 95% CI ,79-0,94, p = 0,0005, kuvio 6) ja PFS (HR 0,79, 95% luottamusväli 0,72-0,87, p 0,0001, kuvio 7). ORR paransi 4,2%: OR 1,21 (95% luottamusväli 1,01-1,46, p = 0,04). Merkittävät heterogeenisyys oli läsnä OS (I

2 = 54%), PFS (I

2 = 89%) ja kokonaisvaste (I

2 = 88%), johtuen mahdollisesti yhdistämistä bevasitsumabia tutkimuksissa ero hyötyvät eri linjat hoidon. Random-vaikutukset mallinnus vahvisti ylläpito OS hyötyä, mutta PFS hyöty (HR 0,76, 95%: n luottamusväli 0,55-1,07) ja ORR etu (OR 1,50, 95% CI 0,76-2,97) eivät enää olleet merkittäviä.

2.1.1. Vaikutus FP tyyppiä oksaliplatiini + bevasitsumabi: Analyysi tyypin FP suoritettiin NO16966 ja E3200 tutkimuksia. TML suljettiin pois erillisinä tulokset monentyyppisille FP käyttää (XELOX, XELIRI, FOLFOX ja FOLFIRI) ei ollut saatavilla. Mitään merkittäviä alaryhmä eroja tyypin FP olivat läsnä. OS, HR varten infuusiona ryhmässä oli 0,77 (95% CI ,65-,90), että kapesitabiini ryhmässä 0,78 (95% CI 0,53-1,15) ja alaryhmä vuorovaikutus arvot I

2 = 0%, p = 0,93. PFS, HR varten infuusiona ryhmässä oli 0,70 (95%: n luottamusväli 0,60-0,81) ja kapesitabiinin 0,72 (95% CI 0,50-1,04) ja alaryhmä vuorovaikutus arvot I

2 = 0%, p = 0,387.

2.2. Irinotekaani selkäranka + bevasitsumabi /aflibersepti. Neljä bevasitsumabia tutkimuksissa (AVF2107g [28], ARTIST [7], TML [1] ja ITACA [13],) ja yksi aflibersepti tutkimuksessa (VELOUR [29]), joissa 2734 potilasta, tutkittiin lisäämällä AIS irinotekaania kemoterapiaan . Lisääminen Aitousvarmennuksilla parannettu OS (HR 0,77, 95% luottamusväli 0,70-0,85, p 0,0001, kuvio 5B) sekä PFS (HR 0,66, 95% CI ,60-+0,73, p 0,00001, kuvio 6). ORR paransi 4,5% OR 1,30 (95% luottamusväli 1,09-1,56, p = 0,004). Merkittävät heterogeenisyys oli läsnä PFS (I

2 = 75%, p = 0,007), ORR (I

2 = 73%, p = 0,02) ja myrkyllisyys (I

2 = 72%, p = 0,03), mikä johtuu todennäköisesti eroista kemoterapiaa runkoverkkoihin ja aineet (mIFL bevasitsumabin in AVF2107g ja taiteilija, FOLFIRI + aflibersepti in VELOUR). Random-vaikutukset mallinnus vahvisti ylläpito PFS hyötyä mutta ORR hyöty ei ollut enää merkitsevä (OR 1,44, 95% CI 0,96-2,16).

2.2.1 Vaikutus FP tyyppiä irinotekaani + bevasitsumabi /aflibersepti: Analyysi tyyppi FP suoritettiin AVF2107g (mIFL), ARTIST (mIFL), ITACA (FOLFIRI) ja VELOUR (FOLFIRI) tutkimuksissa. Kuten 2.1.1, TML jätettiin pois. OS, HR että infuusiona ryhmässä oli 0,81 (95% CI ,72-,91) sekä boluksen ryhmässä 0,71 (95% CI ,61-0,83), jossa alaryhmä vuorovaikutus arvot I

2 = 40,4%, p = 0,20 . PFS HR että infuusiona ryhmässä oli 0,76 (95% CI +0,67-+0,86) sekä boluksen ryhmässä 0,55 (95% CI ,47-,64). Vaikka merkittävä alaryhmä vuorovaikutuksen välillä todettiin infuusiona ja boluksen 5FU ryhmien PFS (I

2 = 90,3%, p = 0,001), toteamme, että suurin osa tilastollisen vallan infuusiona 5FU ryhmässä (50,3% pois 58,8% paino) oli myötävaikuttanut jonka VELOUR tutkimuksessa arvioidaan aflibersepti että toisen linjan asetusta.

2.3. Yhden agentti FP + bevasitsumabi. Kaksi kokeita infuusiona 5-fluorourasiili (AVF0780g [8], AVF2192g [9]), ja kaksi käyttäen kapesitabiinin (MAX [17], AVEX [5, 8, 9, 17]), joissa 1064 potilasta tutkittiin lisäksi bevasitsumabia yhden agentti FP. Lisäys Bevasitsumabin merkittävästi parantunut OS (HR 0,81, 95% CI +0,69-+0,95, p = 0,01, kuvio 5C) ja PFS (HR 0,55, 95% luottamusväli 0,48-0,64, p 0,00001, kuvio 6). ORR parannettiin yhdistettiin ORR kasvoi 10,1% (OR 1,77 (95% luottamusväli 1,28-2,46, p = 0,006)). Mitään merkittävää heterogeenisyyttä oli läsnä. Analysointi tyypin FP mitään merkittäviä alaryhmä yhteisvaikutuksia havaittu.

2.4. Vuorovaikutus oksaliplatiinia, irinotekaania ja yhden aineen FP antiangiogeenisiä aineita. Analysointi nämä kolme hoito AI tutkimuksissa merkittävä alaryhmä vuorovaikutukset olivat läsnä suhteen PFS hyväksi FP yksin (I

2 = 89,3%, p 0,0001, kuvio 6), mutta ei ole havaittu interaktioita OS (I

2 = 25,9%, p = 0,26, kuvio 5) tai ORR (I

2 = 49,7%, p = 0,14). Oksaliplatiinin ja irinotekaani ryhmiä verrattiin jolle ei FP-only tutkimuksissa. Oksaliplatiinia irinotekaanin alaryhmä vuorovaikutus arvot olivat I

2 = 85,5%, p = 0,009 PFS ja I

2 = 62,8%, p = 0,10 OS, mikä viittaa enemmän hyötyä yhdistämällä irinotekaania sisältävien hoito VEGF-estäjien verrattuna että oksaliplatiinipohjaisessa hoidossa. Ottaen infuusiona 5FU tutkimuksissa vain (eli bevasitsumabin kanssa FOLFOX vs. kanssa FOLFIRI), PFS vuorovaikutus ei enää ollut läsnä (I2 = 0%, p = 0,42).

3. Trials suoraan vertaamalla eri kemoterapiaa runkoverkot saman kohdennettuja agentti.

neljä tutkimuksessa (CELIM, KRK0104, CECOG, Schmeigel 2013 [34-36]) arvioidaan yhteensä 262 potilasta tutkittiin yhdistelmää biologisen hoidon (setuksimabi 3 tutkimuksissa , bevasitsumabin Schmeigel) eri kemoterapiaa runkoverkkoihin. Rajoitettu tulos oli saatavilla neljässä tutkimuksessa. Kolmen setuksimabi tutkimuksissa ei havaittu merkittäviä eroja OS (HR 1,20, 95% CI 0,85-1,70), PFS (meta-analyysi ei esiintynyt vain yksi tutkimus), tai ORR (OR 1,25, 95% CI 0,64-2,45 ). Meta-analyysi ei suoritettu yhtenäisen bevasitsumabin tutkimus, joka osoitti ole merkittäviä eroja OS tai PFS välillä CAPOX + B ja CAPIRI + B (vaikka sitä ei nimenomaisesti virtaa varten näitä vaikutuksia).

Herkkyysanalyysi

tutkineet vaikutusta ilman NEW EPOC tutkimuksessa, jossa tutkittiin lisäämällä leikkaussalin setuksimabin varten resektoitavissa maksametastaaseista, koska tämä hoitopaikassa liittyy parantava yritys leikkaus oli selvästi erilainen metastasoituneessa muiden tutkimusten. PFS HR oli jonkin verran parantunut varten oksaliplatiini hoito EGFR-I (HR 0,88, 95% CI 0,80-+0,98), mutta muuttumattomana irinotekaanin hoito.

Samoin selvitimme poissulkeminen VELOUR in irinotekaania AI tutkimuksissa (2,2 ) johtuen eri vaikutustapa aflibersepti verrattuna bevasitsumabi. Etu säilyi PFS (HR 0,58, 95%: n luottamusväli 0,50-0,66) ja OS (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83).

myrkyllisyys ja elämänlaatu

lisäys biologisia lisännyt kokonaismäärässä myrkyllisyys (S9 ja S10 kuvioissa). Vain 7/22 tutkimuksissa raportoitiin elämänlaatu tuloksia käyttäen validoituja työkaluja (S1 taulukko). Piccolo ja AVF2192g tutkimuksesta osoitti parempaa elämänlaatua kokeellisessa käsivarteen muihin tutkimuksiin ei ilmene merkittävää eroa.

Kun otetaan huomioon myrkyllisyys tulosten mukaan kemoterapia kumppani, ei merkittävää alaryhmä yhteisvaikutuksia ei havaittu (I

2 = 60,6 %, p = 0,11) ja lisäämällä EGFR-I, mutta vähemmän toksisuutta havaittiin lisäämällä AIS oksaliplatiinipohjaisen tutkimuksissa verrattuna irinotekaania sisältävien tutkimusten (I

2 = 90,1%, p = 0,002).

keskustelu

Vaikka biologisia ovat parantaneet tuloksia potilaille metastasoituneen kolorektaalisyövän ja integroidaan hoito-ohjeiden, kysymys optimaalinen yhdistelmä ja sekvensointi tekijöille jää epäselväksi. Tämä tutkimus on ensimmäinen, joka systemaattisesti tutkia vaikutusta kemoterapiaa selkäranka, kuten fluoropyrimidiiniä valinta, tehosta biologisen käsittelyn vuonna metastasoituneen kolorektaalisyövän.

Kun otetaan huomioon lisäämällä EGFR-I kemoterapiaan KRAS eksonissa 2 WT potilaille, hyödyt OS, PFS ja ORR havaittiin yhdessä irinotekaanin-pohjainen, mutta ei oksaliplatiinipohjaisen kemoterapiaa. Tutkiminen EGFR-I + oksaliplatiini alaryhmä lähemmin, teholtaan havaittiin tutkimuksissa käyttäen infuusiona 5FU yli käyttävien kapesitabiinia. Myöhempi analyysi infuusiona FP perustuu pelkkien osoittaneet hämmästyttävän samankaltainen tehon välillä runkoverkot, osoittaen käyttöä kapesitabiinin mahdollisena syynä alempaa tehoa EGFR-I, kun käytetään yhdessä oksaliplatiinin.

Tutkimus laajenee meta-analyysin Vale et al [24] mukaan lukien tiedot PICCOLO ja NEW EPOC, ja vahvistaa, että FP valinta voi olla vastuussa ero tehon lisäämisen EGFR-I ox kemoterapiaa. Toteamme myös meta-analyysin mukaan Loupakis et al [37] anti-EGFR aineita ensimmäisellä rivillä asetusta. Me perustat tähän sisällyttämällä EGFR tutkimuksissa kaikilla radoilla, tehdyissä tutkimuksissa Antiangiogeneesiaineita ja suorittaa edelleen alaryhmäanalyyseissa. Koska tämä johdonmukaista ja riippumatonta päätelmää, käytettävissä olevat todisteet osoittavat, että infuusiona 5-FU hoitoannosohjelmat, oksaliplatiinin ja EGFR-I saattaa olla edullista 5-FU tai kapesitabiini yhdistelmiä, huolimatta muut vaikuttavat tekijät valintaan hoito kuten myrkyllisyys ja potilaan mieltymykset.

Kaksi hypoteeseja voidaan selittää näennäinen ero aktiivisuuden välillä tyyppi FP ja EGFR-I. Yksi selitys voi nousta myrkyllisyyden kapesitabiinia sisältävät hoito seuranneella vähentynyt koko annoksen intensiteetin ja samalla tehoa. Potilasta XELOX käsi kolikon tutkimus sai lyhyempi hoidon mediaani 25,1 viikkoa vuonna XELOX verrattuna FOLFOX varsi (28,1 viikkoa). Ripuli (23% vs. 16% hoitoryhmissä), HFS (16% vs. 4%) ja stomatiitin (4% vs. 1%) olivat kaikki kasvoi XELOX käsivarteen ja on voinut johtaa protokollan muutoksen puolivälissä tutkimus annoksen vähentämistä kapesitabiinia 1000: sta 850 mg /m

2 tarjousta (joka myös kuljettaa läpi NEW EPOC tutkimus).

Toinen hypoteesi, vaikkakin spekulatiivinen, liittyy siihen, että kapesitabiini vaatii metabolista aktivointia solujen sisällä aktiiviseksi muodokseen toisin kuin 5-FU. Setuksimabi johtaa G1 pidätystä ja täten vähentynyt solujen pyöräily saattaa aiheuttaa vähemmän sytotoksinen aktiivisuus.

On niukasti tietoa siitä, kapesitabiinin, irinotekaanin on vahingollisia vaikutuksia EGFR-I teho; ainoa tutkimuksessa tunnistettu tutkimalla tämä yhdistelmä oli KRK-0104, suoraan vertaamalla CAPIRI + C ja CAPOX + C (mainittu edellä), joka ei osoittanut mitään merkittäviä eroja tehoa.

Äskettäin retrospektiivinen analyysi suurten EGFR-I tutkimuksissa lukien PRIME [32], FIRE-3 [38], CRYSTAL [33] ja OPUS [31] ovat osoittaneet rajoittaminen hoidon hyötyä laajennettu RAS WT populaatioiden (KRAS eksonit 2, 3 ja 4 sekä sääntelyviranomaisten eksonit 2, 3 ja 4 ).

CALGB 80405 [39], verrattiin setuksimabin käytöstä ja bevasitsumabi ei todettu OS tehoa eroa molemmissa KRAS eksonissa 2 WT ja laajennettu RAS WT väestö (vaikkakin korkeampi vaste korko-68,6% vs. 53,6%, p 0,01 -was saavutetaan setuksimabin laajennettu RAS WT populaatiot).

yhdistelmä AIS bevasitsumabia ja aflibersepti kemoterapiaa parannettu OS, PFS ja ORR kanssa hyödyttää säilynyt poikki sekä oksaliplatiinia ja irinotekaania sisältävien runkoverkot. Alaryhmä vuorovaikutus testaus suosi suurempi teho irinotekaanin. Tämä havainto oli raportoitu aiemmin, mutta yhdistetyn analyysin 3763 potilaista vain [26]. Tämä systemaattinen tarkastelu vahvistaa nämä havainnot ja myös muita kokeita (VELOUR ja AVEX).

rajoittaminen koettelemuksiin AIS käyttäen infuusiona vain FP yhdessä joko härän tai IRI osoitti jatkuvasti merkittävä PFS hyötyä, mutta ei enää alaryhmä vuorovaikutus. Tämä vuorovaikutus on vaikea tulkita annetaan VELOUR osaltaan pääosan tilastollisen valtaa FOLFIRI analyysiin. Vaiheen II RCT kanssa FOLFOX + aflibersepti on puutteellisesti raportoitu [14] ja olimme pysty määrittämään sitä analyysissä. Vaikka on ollut näyttöä suurempi teho Bevasitsumabin lisätään yhden agentti FP verrattuna FP kemoterapiaa yksinään, vähemmän aktiivisuus yhden aineen FP tarkoittaa, että se on yleensä varattu vanhuksille heikoilla potilailla rutiini kliinisessä käytännössä.

erillinen kysymys ei nimenomaisesti käsitelty tutkimus on joka biologinen aine optimaalisesti yhdistyy joka kemoterapia agentti (ts kemiallis + EGFR-I ensimmäinen sitten chemo + AI tai päinvastoin). Vaikka FIRE-3 ja PEAK pisteestä mahdollisesti suurempi teho EGFR-I RAS WT potilaille, heidän rajoittaminen yhteen solunsalpaajahoito (FOLFIRI in FIRE-3, FOLFOX vuonna PEAK) tarkoita, että he eivät voi lopullisesti vastata kysymyksiin tässä asiakirjassa noin kemoterapiaa selkäranka valinta. Toteamme muut hiljattain julkaistuissa tutkimuksissa, joissa käsitellään tätä kysymystä. [40]

vahvuuksia Tutkimuksen kuuluu järjestelmällinen tarkastelu kaikkien asiaankuuluvien kokeiden ja tiukka menetelmiä. Suuri määrä potilaita mukana analyysin avulla piirtää huipputason johtopäätöksiä aihe. Ehdotus, että FP valinta voi olla vastuussa negatiivinen vuorovaikutukset oksaliplatiinipohjaisen kemoterapian ja EGFR-I antaa mahdollisuuden jatkotutkimuksen.

Myönnämme useita rajoituksia tämän tutkimuksen, mukaan lukien rajoitus analyysin julkaisun vain tuloksia, tilastollinen heterogeenisyys ja suhteellisen pieni määrä potilaita verrataan suoraan tutkimuksissa.

edellä meta-analyysissä on useita vaikutuksia käytäntö metastasoituneen kolorektaalisyövän. Olettaen kaikki käytettävissä olevat aineet, näyttäisi parhaiten yhdistää EGFR-I kanssa FOLFIRI tai FOLFOX pohjaiset hoidot. Perustuvat käytettävissä oleviin tietoihin, CAPOX yhteistyötä EGFR-I näyttää olevan vähiten tehokas.

Päinvastoin kuin edellä, AIS voidaan yhdistää joko oksaliplatiinipohjaisen tai irinotekaania sisältävien vaihtoehtoja. Parantunut tehokkuus Aitousvarmennuksilla lisätään fluoropyrimidiiniä monoterapia saattaa heijastaa niiden tehokkaampi vähemmän aktiivisia hoito. Tämä viittaa siihen, että olisi harkittava kohdennetut aineiden jopa frailer potilailla.

Vaikka tässä tutkimuksessa herättää mielenkiintoisen mahdollisuuksia yhteisvaikutuksesta setuksimabi, oksaliplatiini ja kapesitabiinin biologinen perusta taustalla aineiden yhdistelmän ei ole täysin selvennetysti ja tämä tutkimus osoittaa, että on tärkeää jatkuvan tutkimuksen tällä alalla.

Johtopäätökset

EGFR-I käytetään parhaiten yhdessä irinotekaanin pohjaiset hoidot tai infuusiona annettavaa FP hoito-yhdistettynä oksaliplatiinia. Kapesitabiinia-oksaliplatiini-yhdistelmä, jossa EGFR-I näyttävät vähemmän tehokas. Ei tilastollisesti merkitsevää eroa tehossa nähdään kun Aitousvarmennuksilla käytetään sekä irinotekaania tai oksaliplatiinia pohjaiset hoidot.

tukeminen Information

S1 Kuva. CONSORT kaavio.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0135599.s001

(TIF)

S2 Kuva. Suppilo tontin antiangiogeenisiä aineina-PFS.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0135599.s002

(TIF)

S3 Fig. OS lopputuloksia oksaliplatiini + EGFR-I FP selkäranka.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0135599.s003

(TIF)

S4 Fig. PFS tulosten EGFR-I-rajoitettu infuusiona vain populaatioissa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0135599.s004

(TIF)

S5 Fig.