PLoS ONE: Pre-kliininen kehittäminen humanisoitu anti-CD47-vasta-aineen kanssa Anti-Cancer terapeuttinen Potential
tiivistelmä
CD47 on yleisesti ilmaistu solun pinnan proteiini, joka toimii säätelijänä fagosytoosin välittämän solujen luonnollinen immuniteetti, kuten makrofagit ja dendriittisolut. CD47 toimii reseptorin ligandin seuraavilla synnynnäisen immuunijärjestelmän solut, SIRP-alfa, joka puolestaan toimittaa estävä signaali fagosytoosia. Olemme aiemmin havaittu voimistunutta ilmentymistä CD47 on primaaristen ihmisen akuuttia myelooista leukemiaa (AML) kantasolut, ja osoittivat, että estävät monoklonaaliset vasta-aineet on suunnattu CD47 käytössä fagosytoosin ja poistaminen AML, non-Hodgkinin lymfooma (NHL), ja monia kiinteitä kasvaimia vierassiirrekokeissa malleja. Tässä raportoimme kehittää humanisoitu anti-CD47-vasta-aine, jolla on voimakas teho ja suotuisa toksikokineettisiä ominaisuuksia ehdokkaaksi terapeuttista. Romaani monoklonaalinen anti-ihmisen CD47-vasta-aineen, 5F9, syntyi, ja vasta-inhimillistämisen toteutettiin oksastamalla sen komplementaarisuuden määräävät alueet (CDR: t) päälle ihmisen IgG4 muodossa. Tuloksena humanisoitu 5F9 vasta-aine (Hu5F9-G4) sidottu monomeerisen ihmisen CD47 jossa on 8 nM affiniteetilla. Hu5F9-G4 aiheuttama voimakas makrofagien välittämää fagosytoosia primaaristen ihmisen AML-solujen in vitro ja kokonaan hävittää ihmisen AML in vivo, joka johtaa pitkän aikavälin taudista vapaan eloonjäämisen potilaasta johdettujen ksenografteissa. Lisäksi Hu5F9-G4 synergized rituksimabiesihoidon poistamiseksi NHL siirteen toimiminen ja paranna ksenosiirrettyjä hiirillä. Lopuksi, toksikokineettiset tutkimukset kädellisten osoittivat, että Hu5F9-G4 voitaisiin turvallisesti antaa laskimoon annoksina voi saavuttaa mahdollisesti terapeuttisten seerumin. Siten Hu5F9-G4 aktiivisesti kehitetään ja on syötetty kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla AML ja kiinteitä kasvaimia (ClinicalTrials.gov tunniste: NCT02216409).
Citation: Liu J, Wang L, Zhao F, Tseng S, Narayanan C, Sura L, et ai. (2015) Pre-kliininen kehittäminen humanisoitu anti-CD47-vasta-aineen kanssa Anti-Cancer aineen tehosta. PLoS ONE 10 (9): e0137345. doi: 10,1371 /journal.pone.0137345
Editor: Kevin D. Bunting, Emory University, Yhdysvallat