Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Hoitoon liittyvä kuolema (TRD) on edelleen vakava ongelma pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), vaikka viimeaikaiset parannukset tukevaa hoitoa. Kuitenkin vain harvat tutkimukset ovat muodollisesti arvioidaan aikatrendejä osuus TRD kahden viime vuosikymmenen aikana. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, kuinka usein ja kuvio TRD ajan.

Methods

Tutkimme vaiheen 3 tutkimuksista vuosien 1990 ja 2010 käsittelemään rooli systeemisen hoidon SCLC. Aika suuntaus arvioitiin käyttäen lineaarista regressioanalyysiä.

Tulokset

Yhteensä 97 kokeet mukaan lukien lähes 25000 osallistuneista potilaista analysoitiin. Yleinen TRD osuus oli 2,95%. Mitä ajan trendi, vaikka se ei ollut tilastollisesti merkitsevä, se taipumus vähentyä, joiden 0,138%: n lasku vuodessa ja 2,76% lasku kohti kahden vuosikymmenen aikana. Yleisin kuolinsyy oli kuumeinen neutropenia ilman merkittävää aikaa suuntausta sen esiintyvyys vuosina tutkittu (p = 0,139). Kuitenkin kuolemista johtuu kuumeinen neutropenia sekä kaikki syyt saaneilla potilailla kuin platinapohjaista kemoterapiaa kasvoi merkittävästi (p = 0,033).

Johtopäätökset

Yleinen TRD aste on ollut alhainen, mutta ei ole vähäinen, vaiheen III tutkimusta varten SCLC kahden viime vuosikymmenen aikana.

Citation: Ochi N, Hotta K, Takigawa N, Oze I, Fujiwara Y, Ichihara E, et al. (2012) Hoito liittyvän kuoleman Potilaat, joilla on pieni keuhkosyöpä vaiheen III tutkimuksissa yli kahden viime vuosikymmenen aikana. PLoS ONE 7 (8): e42798. doi: 10,1371 /journal.pone.0042798

Editor: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

vastaanotettu: 17 tammikuu 2012; Hyväksytty: 12 heinäkuu 2012; Julkaistu: 06 elokuu 2012

Copyright: © Ochi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

Kilpailevat edut: Dr. Hotta oli maksanut honorarium tuntiopettajan Sanofi-Aventis Japani, Nihon Kayaku, Lilly Japani ja Chugai lääketeollisuuden. Drs. Takigawa ja Kiura oli maksanut honorarium tuntiopettajan Sanofi-Aventis ja Chugai lääke-, Japani. Toinen tekijät raportoivat ole eturistiriitoja. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Kemoterapia on hoidon kulmakivi varten pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC); se on laajalti hyväksytty, että potilailla, joilla on rajoitettu vaiheessa SCLC (LD-SCLC) ovat pidensi elinaikaa systeemistä kemoterapiaa yhdistettynä rintakehän säteilytys [1], [2]. Jopa potilailla, joilla on laajennettu vaiheen SCLC (ED-SCLC), kemoterapia on tuottanut selviytymisen etu, mediaani elinaika yli 1 vuoden [3] – [5].

Kuitenkin, kemoterapia liittyvän toksisuuden johtaa joskus hoitoon liittyvä kuolema (TRD) ja usein heikentymisen potilaan laatu-of-life. Siten toksisuusprofiili tiedot sekä tiedot tehosta vaiheen III tutkimusta ovat välttämättömiä koko keskustelu lääkärit ja potilaat kliinisessä työssä.

Vaikka on ollut monia vaiheen III tutkimuksissa SCLC potilasta ja tehoa kemoterapiaa, harvat tutkimukset ovat keskittyneet erityisesti taajuudella tai kuvion kemoterapian liittyvän kohtalokas myrkyllisyys. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää asiaa ja sen aikatrendejä kahden viime vuosikymmenen aikana, tietojen avulla vaiheen III systeemistä hoitoa tutkimuksissa, jotka sisälsivät noin 25000 potilasta.

Materiaalit ja menetelmät

Trials

Teimme etsiä tutkimuksissa raportoitu tammikuusta 1990 maaliskuuhun 2010. välttämiseksi julkaisu bias tunnistimme sekä julkaistun että julkaisemattoman kokeiden kautta tietokonepohjainen etsimään PubMed tietokannasta ja tiivistelmiä kymmenen yli konferensseihin American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology, ja International Association for Study of Lung Cancer. Käytimme seuraavat hakusanat:

keuhkosyöpä, kemoterapiaa, ja satunnaistettu kontrolloitu tutkimus

. Etsintä jatkettiin perusteellista tutkimista viiteluetteloiden alkuperäisestä artikkeleita, tarkastelun artikkeleita, asiaan kirjoja, ja lääkäri tietojen kysely rekisterin kliinisissä tutkimuksissa.

Trial Selection

vaiheen III tutkimuksissa, jotka tutkittiin systeeminen aiemmin hoitamattomien LD ja ED-SCLC potilaalla on sytostaattien olivat oikeutettuja. Trials suunniteltu samanaikainen rintakehän sädehoitoa (TRT) tai ennalta ehkäisevää kraniaalisäteytyksestä peräkkäin induktion jälkeen kemoterapian mukana. Jotkut vaiheen III tutkimuksissa yhdistetty potilasta sekä LD ja ED-SCLC. Trials säädettyä tietoja TRD Jokaisessa raportissa olivat mukana. Kliiniset kokeet pelastustoimenpide kemoterapiaa (toisen linjan tai uudempi-asetus) olivat tukikelpoisia.

Tietojen kerääminen ja tietojen kohteita

Jotta puolueellisuutta tietojen abstraktio prosessi, neljä onkologian (NO, IO , YF, ja KH), joista kolme (NO, IO, ja KH) pitää aluksella todistukset lääketieteen onkologian abstracted tiedot riippumatta kokeisiin ja myöhemmin verrattiin tuloksiin, kuten aiemmin on kuvattu [5] – [13].

seuraavat tiedot on saatu kunkin raportin: vuosi oikeudenkäynnin aloittamisesta, julkaisuvuosi, potilaiden lukumäärä kirjoilla ja satunnaistettiin, potilaiden osuus, joilla on hyvä suorituskyky (PS), osuus miespuolisten potilaiden, potilaiden mediaani-ikä , määrä solunsalpaajahoitojen, kuvaus annon samanaikaisesti tai peräjälkeen rintakehä säteilytys, hoito-ohjelmien kussakin hoitoryhmässä, potilaiden kokonaismäärä TRD, syy TRD kussakin hoitoryhmään, ja määritelmää LD tai ED (määritelmät LD ja ED-SCLC vaihtelivat hieman oikeudenkäyntiä oikeuteen, mutta emme kohdentaa kunkin potilaan tiukasti tässä tutkimuksessa, koska emme pystyneet käyttämään potilaan tiedot).

Kaikki tiedot tarkistettiin sisäisen johdonmukaisuuden, ja erimielisyydet ratkaistiin välistä keskustelua tutkijoiden.

Määritelmä TRD

määritelty TRD olisi täytettävä kaikki seuraavista:

tapahtuneen kuoleman 4 viikon kuluessa hoidon päättymisen,

kuolema ”mahdollisesti” ”todennäköisesti” tai ”varmasti” liittyvät hoitoon raportoineet tutkijat, kuten aiemmin on määritelty [6], [7].

kuoleman ilman selvää näyttöä minkään muun kuolinsyy (eli taudin etenemiseen)

Meillä on myös määritelty kuumeinen neutropenia (FN) -associated kuolema, yleisin syy kuolemaan johtaviin myrkyllisyys kemoterapian aikana [7], koska kuolema liittyvät kuume tuntemattoman alkuperä ilman kliinisesti tai mikrobiologisesti dokumentoitua infektiota absoluuttinen neutrofiilimäärä 1,0 × 10

9 /l ja kuume 38,3 ° C. Yleensä uudempi tutkimuksissa mukana tässä tutkimuksessa määritelty TRD ja /tai FN liittyvät kuolemat selvästi kertomuksissaan. Kuitenkin aiemmat tutkimukset yleensä jätetään niiden määritelmät epämääräinen eikä todeta niitä erikseen. Vastauksena tähän tilanteeseen, yritimme paras ottaa yhteyttä pääasiallinen raporttien laatijoiden jokaisesta kokeesta selventämään tätä ja saada tarkkaa määrää TRD ja FN liittyvä kuolema. Mikäli emme voineet saada mitään lisätietoja huolimatta näistä jatkuvista yrityksistä hyväksyimme määrä TRDs ja FN liittyvät kuolemat kuten kuvattiin näistä selvityksistä.

Tiedot keräsimme jokaiselta tutkimuksessa mukana myös useissa kerrostunut edustavia syy myrkyllisten kuolema muiden kuin FN-liittyviksi. Pohjalta edellisessä tutkimuksessa syitä TRD kerättiin seuraavasti [7]: FN, verenvuoto, munuaisten vajaatoiminta, keskushermoston (CNS) häiriön, kardiovaskulaarinen häiriö ja keuhkosairaus. Hemoptysis, ylempi ja alempi ruoansulatuskanavan verenvuodot, ja DIC liittyvien verenvuoto olivat kaikki luokiteltu ”verenvuoto”, kun taas sekä keskushermoston iskemian ja verenvuoto luokiteltiin ”keskushermoston häiriö”. ”Sydän- ja verisuonitaudit” sisältyy iskemia, sydäninfarkti tai embolian tahansa elimen kuin CNS (eli sydäninfarkti ja keuhkoembolia). ”Keuhkohäiriöt” sisältyvät kaikki keuhkosairaudet muut kuin keuhkoveritulpan, mukaan lukien infektio ilman neutropeniaa (ts keuhkokuume) [7].

Quantitative Data Synthesis

ilmaantuvuus TRD määriteltiin numero of TRDs jaettuna useissa satunnaistettua potilasta. Johtamiseksi vuosimuutos TRD ilmaantuvuuden havaintojakson aikana, laskimme tämä määrä kunkin julkaisuvuosi. Yhdistys välinen julkaisuvuosi ja ilmaantuvuuden TRD analysoitiin käyttäen lineaarista regressioanalyysiä painotettuna otoskoko. Kaikki

p

-arvot vastasi kaksipuolisia testejä, ja merkitys asetettiin p 0,05. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen STATA ohjelmistoa (ver. 10; StataCorp, College Station, TX, USA).

Tulokset

Trial virtausta ja ominaisuudet voivat kokeiden

Kuva Kuvio 1 esittää vuokaaviota tämän tutkimuksen. Kaikkiaan tunnistimme 97 tutkimuksissa seurauksena atk-pohjainen ja manuaalinen haut (File S1). Kaikkiaan 24152 potilasta satunnaistettiin ja kohdistettu 208 hoitoryhmissä. Taulukossa 1 esitetään tiedot kaikkien tukikelpoisten tutkimuksissa. Mediaani osuus satunnaistettua potilasta, joilla on hyvä PS (0 tai 1) ja miespuolisten potilaiden kaikissa tutkimuksissa oli 80,0 ja 71,0%, tässä järjestyksessä. Useimmat kokeet oli kaksi kemoterapiaa varret (86,6%). Määrä kokeita, joiden tarkoituksena on antaa TRT lisäksi kemoterapia oli 53 (54,6%).

Mediaani määrä satunnaistettujen potilaiden ja niiden potilaiden osuus, joilla on hyvä PS kussakin tutkimuksessa lisääntyi merkittävästi , jossa 8,489 potilasta ja 1,075% vuodessa, vastaavasti (regressiokertoimia = 8,489 ja 1,075, mikä vastaa 8,489 ja 1,075% kasvu vuodessa; p = 0,003 ja 0,009, tässä järjestyksessä; Fig. 2A ja B). Osuus miespotilailla, ei kuitenkaan voitu osoittaa erityistä muuttuvat ajan myötä (Kuva. 2C).

Hyvä PS määriteltiin Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS 0 tai 1. Kaikki analyysit olivat painotettu by otoskoko. A. mediaani määrä satunnaistettua potilasta. B. Niiden potilaiden osuus, joilla on hyvä PS. C. Osuus miespotilailla.

aikasuuntauksissa hoitoyhdistelmien

Kuva 3 esittää muutoksia hoitoyhdistelmien kahden viime vuosikymmenen aikana. Mitä platina-pohjaiset hoidot, osuus sisplatiinin käyttö oli pitkälti vakio aikana (regressio kerroin = 0,599, mikä vastaa 0,599% kasvu vuodessa; p = 0,549; Kuva. 3A), kun taas karboplatiinin (CBDCA) sisältävä hoito lisääntyi vuosittain (regressio kerroin = 2,527 [2,527% kasvu vuodessa]; p = 0,004; Kuva. 3B). Sen sijaan muiden kuin platinan yhdistelmä hoito ja että syklofosfamidin, doksorubisiinin ja vinkristiinin (CAV) -pohjaisen hoito laski merkitsevästi kahden vuosikymmenen aikana, on 3,438% (p 0,001) ja 3,300% (p = 0,001) per vuosi, tässä järjestyksessä (Kuva. 3C ja D).

Kaikki analyysit painotettu otoskoko. A. Sisplatiini sisältävässä hoidossa. B. Karboplatiini sisältävässä hoidossa. C. Muut kuin platina hoito. D. CAV (syklofosfamidi, doksorubisiini ja vinkristiini) -pohjaisen kuuri.

aikasuuntauksissa yleisen TRD esiintymistiheys

Data laskemiseksi yleinen ilmaantuvuus TRD olivat saatavilla kaikille 97 tutkimuksissa niiden 208 kemoterapiaa aseet (24152 potilasta), kun taas tietoa kuolemansyyt olivat säädetty 154 varret (74,0%; 17570 potilasta). Raaka TRD osuus koko kohortissa oli 2,95%. Näistä yleisin kuolinsyy oli kuumeinen neutropenia (FN) (1,25%), jonka jälkeen keuhkosairaus (0,45%). Raaka TRD osuudet muiden syiden kerätään tässä tutkimuksessa olivat hyvin vähäisiä verrattuna FN ja keuhkosairaus (verenvuoto 0,03%, munuaisten vajaatoiminta 0,05%, keskushermoston häiriö 0,02%, kardiovaskulaarinen häiriö 0,12%, ja muut 0,18%).

Seuraavaksi arvioimme aikatrendejä TRD esiintymistä. Se oli vakaa kahden viime vuosikymmenen aikana, ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa (regressio kerroin = -0,138, p = 0,15). Tämä vastaa 0,138%: n lasku vuodessa; kuitenkin, se ei tarkoita, että teoreettisesti TRD ilmaantuvuus laski 2,76% per kaksi vuosikymmentä (Fig. 4A). Lisäksi arvioimme joka kliininen tekijä vaikutti tällä kertaa suuntausta (taulukko 2). Useimmissa kliinisissä puitteissa, ei ollut erityistä eroa ajan trendi, kun taas kiinnostavaa, kun rajoitettu potilasaineistoihin hoidettiin ei-platina hoito oli merkittävä kasvu TRD ilmaantuvuus (0,146% kasvu vuodessa; p = 0,033 ). Havaitsimme ole merkittävää lisäystä tai vähennystä TRD esiintyvyys muiden hoito-ohjelmien, kuten sisplatiinipohjaisen, carboplatin-, ja CAV-pohjaiset hoidot (p = 0,270, 0,390 ja 0,570, tässä järjestyksessä).

analyysi oli painotettu by otoskoko. A. Kaiken esiintyvyys TRDs. B. esiintyvyys FN (kuumeinen neutropenia) liittyviä TRDs.

Koska FN oli yleisin syy kuolemaan johtaviin myrkyllisyys kemoterapian aikana, olemme keskittyneet nimenomaan esiintyvyys ja kuvio FN liittyvien kuolemia. Kaiken kaikkiaan ei ollut merkittävää aikaa suuntausta TRD, joiden regressio kerroin 0,035 ja p-arvo 0,259 (Fig. 4B). Läpi koko ajan, osuus FN liittyvistä kuolemantapauksista oli samanlainen kaikissa neljässä hoito (sisplatiini-pohjainen 0,649%, karboplatiini-pohjainen 0,652%, ei-platinaa 0,645%, ja CAV-pohjaiset hoidot 0,704%). Tässä mallissa on kuitenkin aika kehitys oli erilainen eri hoito (Kuva. 5A D). Non-platina hoito liittyi merkittävä kasvu kuolema vuosien varrella, jossa on 0,155% kasvu vuodessa (regressio kerroin = 0,155; p = 0,037; Kuva. 5C), kun taas mitään vuosittain muutosta suhteessa havaittiin muissa hoito-ohjelmat (sisplatiinipohjaisen, carboplatin- ja CAV-pohjaiset hoidot; p = 0,337 [Fig. 5A], 0,857 [Fig. 5B], ja 0,123 [Fig. 5D], vastaavasti).

Kaikki analyysit olivat painotettu otoskoko. A. Sisplatiini sisältävässä hoidossa. B. Karboplatiini sisältävässä hoidossa. C. Muut kuin platina-hoito. D. CAV (syklofosfamidi, doksorubisiini ja vinkristiini) -pohjaisen kuuri.

Keskustelu

Huomasimme, että ilmoitettu yleisen TRDs taipumus vähentyä kahden viime vuosikymmenen aikana, vaikka se oli ei ollut tilastollisesti merkittävä (p = 0,15; kuvio. 4A). Sen sijaan ilmaantuvuus FN liittyvä kuolema oli melko vakaa (Fig. 4B). Lisäksi ositettu hoito-ohjelman mukaan, kuin platinapohjaista kemoterapiaa tuotti lisääntyneen sekä TRD (taulukko 2) ja FN liittyvät kuolemat (Fig. 5C) vuosi vuodelta.

Tässä tutkimuksessa yleinen TRD ilmaantuvuus näyttää vähentyneen kahden viime vuosikymmenten aikana regressio kerroin -0,138, mikä tarkoittaa laski 0,138% vuodessa ja 2,76% per kaksi vuosikymmentä (Fig. 4A). Ilmiö saattaa olla osittain korreloida havainnon, että kokeiden lukumäärä on suunniteltu arvioimaan TRT, johon sisältyi mahdollisesti aiheuttama kohtalokas keuhkofibroosi, laskenut vuosien mittaan, joiden regressio kerroin -0,162 (0,162%: n lasku vuodessa; p = 0,042) . Toinen hypoteesi on parannus tukevaa hoitoa. NSCLC, vaikka potilaalla kohdistettu oireenmukaista hoitoa yksin käsivarsi, mediaani elinaika piteni [14]. Samoin SCLC, tukihoito parantunut ajan mittaan, mikä laski ilmaantuvuus yleisen TRD. Edelleen tutkimus on perusteltua selventää olennaisia ​​tekijöitä, jotka vaikuttivat tämän suuntauksen.

Toisaalta, FN liittyvä kuolema oli samanlainen tutkimusjakson aikana (Fig. 4B). Yksi mahdollinen syy tähän on se, että kemoterapia-aineiden suhteellisen korkea myelotoksisuus, kuten etoposidi tai antrasykliinejä, on toistuvasti tutkittu kliinisissä tutkimuksissa kahden viime vuosikymmenen aikana SCLC [3], [15], [16]. Toiseksi voisi ihmetellä harkita mahdollisia vaikutuksia käytön granulosyyttikasvutekijä (G-CSF) on pienempi riski FN liittyvä kuolema [17], mutta G-CSF: ää on käytetty faasin tutkimuksista lähtien 1990-luvun alussa, vastaa suunnilleen alussa kohde-ajan tässä tutkituista [18] – [20]. Siten G-CSF käyttö olisi todennäköisesti yhtä vaikuttaneet ilmaantuvuus FN liittyvistä kuolemantapauksista koko tutkimuksen ajan. Edelleen, kiista jatkuu siitä vaikutus ennalta ehkäisevää tai rutiininomaista käyttöä G-CSF hoitotulokseen, mukaan lukien hoitoon liittyviä ja yleistä kuolleisuutta [21], [22]; ei vielä ole lopullista näyttöä vaikutuksista sen käytön tuloksista. Lopuksi meillä ei ole lopulliset tiedot vahvistaa edellä hypoteeseja. Uusien aineiden, joilla on vähemmän myelotoksisia profiilit tulisi kehittää laskevan FN liittyvää kuolemantapausta.

Samaan sekä ilmaantuvuus TRD ja esiintyvyys FN liittyvät kuolemat ovat lisääntyneet kuin platinapohjaista hoito vuosien varrella (taulukko 2 ja Fig. 5C). Suurin osa ei-platina hoito tutkittiin tässä koostui useista tekijöistä (eli vuorotellen hoito, kytkentä hoito, ja yhdistelmähoitoa kolmen tai useamman lääkkeen) [23] – [28], joka näytti olevan enemmän myrkyllisiä [7]. Olettaen, että osuus FN liittyvien kuolemien osuus suuri osa yleistä TRDs, yleinen TRD ilmaantuvuus kuin platinapohjaista hoito voi yksinkertaisesti kasvanut mukaisesti kasvun FN liittyvien kuolemien. Absoluuttinen määrä tehdyissä tutkimuksissa kuin platinapohjaista hoito on vähentynyt; Näin nämä havainnot näyttävät vähemmän merkitystä kliinisessä käytössä.

Tutkimuksemme on useita rajoituksia. Ensinnäkin, tämä analyysi yrittivät heittää laaja net kaapata useita heterogeeninen tutkimuksia varten tietokantaan, ja tämän tutkimuksen tulokset on useita mahdollisia sekoittavien tekijöiden ja epävarmuustekijöitä. Toiseksi, meidän analyysit eivät perustuneet potilaan tietoihin. Erot potilaiden kliinisiä piirteitä, toisin erot ominaisuuksien tutkimuksessa varsien (solunsalpaajahoito), olisi suoraan vaikuttanut toksisuusprofiilit. Kolmanneksi julkaisu bias voi olla olemassa. Vakavasti myrkyllisten aineiden tai hoito ei ehkä ole raportoitu, jolloin aliarvioimiselta TRD esiintyvyys. Vähentää tätä harhaa, olemme mukana sekä julkaistun että julkaisemattoman (tiivistelmä vain) tutkimuksissa. Neljänneksi, todellinen TRD numeroita tässä tutkimuksessa näytti olevan pieni verrattuna nähtiin kliinisessä työssä [29]. Yksi selitys tälle ero voi olla, että potilaat voivat tällaisissa kliinisissä tutkimuksissa yleensä yleensä parempi yleisiä ehtoja kuin potilailla, joita hoidettiin kliinisessä työssä. Toinen selitys on, että kliinisissä tutkimuksissa, tutkijat saattavat taipumus tuottaa ”positiivinen” tuloksia; eli he käsittelevät todellinen hoito-’related kuolemat terapian’unrelated kuolemat tiedostamatta. Siten havaittiin TRD numerot kliinisissä tutkimuksissa voi olla pienempi kuin todellinen arvo.

Lisäksi määritelmää TRD ja /tai FN liittyvä kuolema olisi ollut jokseenkin epämääräinen. Alussa määritelty sekä TRD ja FN liittyvät kuolemat tässä tutkimuksessa kuvatulla Menetelmät jaksossa. Kuitenkin kaikki kokeet me mukana tässä ei ole sama TRD ja FN määritelmiä, mikä oli tärkein rajoitus meidän abstracted data-analyysi. Koska edellä mainittiin, kaikki tulokset on tulkittava varovasti.

Johtopäätöksenä yleinen TRD osuus oli pieni ja on vähentynyt varsin vähitellen, mutta ei silti ole merkityksetön vaiheen III tutkimusta varten SCLC. Lääkäreiden tulisi olla tietoisia näistä suuntauksista ja tekevät parhaansa vähentää riskiä kohtalokas myrkyllisyys.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

luettelo 97 tutkimukseen osallistui tähän tutkimukseen ja sen ominaisuudet.

doi: 10,1371 /journal.pone.0042798.s001

(DOCX) B

Kiitokset

Kiitämme Drs. Rodrigo Arriagada, Angel Artal-Cortes, Linda Ashcroft, Jeffrey Crawford, Allan K. Hackshaw, Nasser Hanna, David F. Heigener, Andreas Hermes, Peter W. M. Johnson, Ritsuko Komaki, Primo N. Lara, Jr., Nathalie Leclercq, Serge Leyvraz, Hellie Lithoxopoulou, Paul Lorigan, Kell Österlind, Jean-Louis Pujol, Jean-Paul Sculier, Richard J. Stephens, Nicholas Thatcher, Johanna N. Timmer -Bonte, Thierry Urban ja Konstantinos Zarogoulidis tarjota arvokasta tietoa yleisestä TRD numerot ja syitä TRD koettelemuksissaan.