Krooninen sairaus

tiivistelmä

Se on pitkään pidetty että haimasyöpä (PC) on hengenvaarallinen pahanlaatuinen kasvain. Siten paljon huomiota on maksettu tekijöistä, erityisesti suhteessa molekyylejä, ennustavan ennusteeseen PC. Kuitenkin c-fos ilmentymistä PC oli vähemmän tutkittu. Lisäksi sen yhdessä ennusteeseen viittaavia muuttujia ja ennusteen edelleen tuntematon. Esillä olevassa tutkimuksessa, ilmaisu c-fos havaittiin kudos microarray-pohjainen immunohistokemiallisella värjäyksellä syövän ja viereisten kudosten 333 potilailla, joilla on PC. Värjäytyminen tulokset korreloivat ennusteeseen viittaavia parametreja ja yleistä eloonjäämistä. Lisäksi prognostisia merkitys c-fos lomakelajitelmana PC arvioitiin myös. Kävi ilmi, että alhainen ilmentyminen c-fos oli useammin syöpään kuin viereisissä kudoksissa PC (

P

0,001). Lisäksi korkea syöpä- c-fos-ekspressio liittyi merkitsevästi kasvaimen kohdalle ja T vaiheessa, kun taas reuna-hermo hyökkäys oli rajatapaus huomattavaa merkitystä. Log-rank-testi osoitti, että korkea ilmentyminen c-fos syövän kudoksissa oli merkittävä merkki huonosta kokonaiselinaika, mukana joidenkin tavanomaisten ennusteeseen viittaavia muuttujia, kuten sukupuoli, luokka, peri-hermo invaasio, T ja N vaiheissa. Vielä tärkeämpää on, syöpä- c-fos ilmentymisen todettiin itsenäisenä prognosticator sisään monimuuttujamenetelmin. Lopuksi ennustetekijöiden implisiittisesti c-fos ilmentymisen todistettiin neljä potilasryhmissä PC. Nämä tiedot osoittivat, että c-fos ilmentyminen oli suhteita etenemiseen ja synkkä ennuste PC.

Citation: Guo J-C, Li J, Zhao Y-P, Zhou L, Cui Q-C, Zhou W-X, et al. (2015) Expression of c- fos liittyi ennusteeseen viittaavia ominaisuudet ja ennusteeseen Haimasyöpä. PLoS ONE 10 (3): e0120332. doi: 10,1371 /journal.pone.0120332

Academic Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Yhdysvallat |

vastaanotettu 17. lokakuuta 2014; Hyväksytty: 30 tammikuu 2015; Julkaistu: 19 maaliskuu 2015

Copyright: © 2015 Guo et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat National High Technology tutkimus- ja kehittämisohjelma (863 Program, 2014AA020609, https://program.most.gov.cn/), Kiina. Rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Haimasyöpä (PC) on yksi kaikkein hengenvaarallisia kiinteät kasvaimet, koska tämä syöpätyypin kuljettaa kuolleisuutta lähes yhtä suuri kuin sen esiintyvyys [1]. Äskettäin esitetty, että parannuksen pitkäaikainen ennuste PC, vaikka kirurginen resektio oli sovelletaan yhä enemmän, ei saavutettu kahden vuosikymmenen kuluessa [2]. Siksi etsintä prognoosi- merkkiaineiden PC on ollut hotspot tutkimus. Tähän asti monet kliiniset ja patologisten niitä, kuten imusolmukkeesta tila, hermo invaasio, kasvaimen markkeritasoihin ja resektion marginaali, tunnistettiin [3-8]. Toisaalta, vaikutukset molekyylien mukana kasvaimen synnyssä ja progressiota ennustetta PC vähitellen arvostettu ja tarkasteli hiljattain [9,10]. Tietenkin enemmän molekyyli prognosticators on löydetty.

On hyvin tunnettua, että c-fos (ihmisen homologi retroviruksen onkogeenin v-Fos), yksi pääkomponenttien aktivaattoriproteiinin (AP) – 1 monimutkainen, välittää syövän kasvua, angiogeneesin, invaasio ja etäpesäkkeiden säätelemällä ilmauksia alavirtaan geeni [11]. Havainnot, että c-fos-ekspressio merkitsevästi yhteydessä toistuminen, etäpesäke ja huonon ennusteen levyepiteelikarsinooma keuhkosyöpä, rintasyöpä ja osteosarkooma tarjotaan sen mahdollisuuksia esikasvaintekijän [12-14]. Kuitenkin muut tiedot osoittivat, että potilailla, joilla on korkea c-fos ilmentymisen suorittaa suotuisa hengissä peräsuolen, munasarja- ja syöpien [15-18]. Siten, c-fos ilmentymisen ja sen biologiset vaikutukset saattavat olla kudos–tyypistä. PC, aivan erilainen positiivinen hinnat c-fos ja sen haitalliset yhdistysten pahanlaatuinen fenotyypit, kuten imusolmuke etäpesäke ja monilääkeresistenttisyyttä, raportoitu aikaisemmin [19-22]. Kuitenkin sen ennusteeseen viittaavia sekä varoituksia merkitykset PC ole tiedossa.

Tässä tutkimuksessa kirjoittajat tarkoituksena oli korjata asioita, jotka perustuvat suurelta kiinalainen kohortti PC.

Materiaalit ja menetelmät

potilaat

tutkimus kohortti koostui 333 potilaalla on PC, mukaan lukien 206 urosta ja 127 naarasta. Ikä vaihteli 34-85 (mediaani: 60) vuotta. Potilaiden valintakriteerit: (1) histologisesti todistettu adenokarsinooma; (2) Kirurgisesti resektoitiin yksilöt saatavilla; (3) ennusteeseen viittaavia tietoja. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto ennusteeseen viittaavia potilaiden ominaisuuksiin. Pariksi formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettu syöpä ja ei-syöpä kudoksiin potilailla käytettiin. Kirjallisen suostumus kaikista potilaista saatiin. Hanke (mukaan lukien sen lupamenettely) hyväksyttiin eettisen komitean Pekingin unionin Medical College Hospital.

rakentaminen Tissue Microarray (TMA) B

Tissue mikrosirujen rakentamiseen suoritettiin menetelmiä ja standardeja samoja kuin aikaisemmin raportoitu [23].

immunohistokemiallinen värjäys

kaniinin anti-ihmisen polyklonaalista vasta c-fos (sc-52, laimennus: 1: 50, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA) ja kaksivaiheinen immunovärjäys kit (EnVision

TM + kit, Dako, Tanska) käytettiin värjäystä. Lukituksen peptidi (Santa Cruz) on annettu spesifisyyden validointi ensisijaisen vasta-aineen. Objektilasit värjättiin menetelmän mukaisesti, joka on aikaisemmin sovellettu [23]. Ei-immuuni kanin seerumi samaan laimennus hyväksyttiin negatiivinen kontrolli.

arviointi Värjäys Tulokset

Kaksi itsenäistä patologia jotka sokaissut ennusteeseen viittaavia ja Eloonjääntitulokset (QCC ja WXZ) arvioidaan värjäys tuloksia. Ruskea ydin- ja /tai solulimassa värjäytymistä määriteltiin positiivinen signaali. Aiempien ehdotti [24], suhde positiivisten solujen jaettiin kolmeen laadut (0-10%, luokka 1; 10-≥50%, luokka 2; 50%, aste 3). Toisaalta, värjäyksen voimakkuus oli myös teki kolmeen ryhmään (heikko, pisteet 1, kohtalainen, pisteet 2, intensiivinen, pisteet 3). Lopullinen arvosana saatiin kertomalla positiivisten suhteen laatu ja voimakkuus pisteet (esitetty taulukossa 1), ja erotettiin matalan (loppuarvosana 6) ja korkea ilmaisuja (lopullinen arvosana ≥6).

seuraavat Up

seuranta (mediaani: 14 kuukautta; alue: 2-87 kuukautta) oli suoritettu 229 potilaalla, pääasiassa poliklinikka, puhelin ja sähköposti. Aikana seurannan ajan, 170 potilasta on kuollut.

Tilastollinen analyysi

mcnemarin testi ja Pearsonin korrelaatio analyysiä käytettiin vertaamaan c-fos ilmentymisen syövän ja viereisen ei-syöpä kudoksiin, ja osoittamaan niiden välinen korrelaatio. Yhdistyksen välillä c-fos ilmaisun ja ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia paljastui Chi-square testi. Kaplan-Meier menetelmä ja log-rank testi sovellettiin arvioida kokonaiselinaikaa ja niiden erot. Coxin monimuuttuja regressio (Suhteellinen vaara malli) analyysi suoritettiin tunnistamiseen itsenäisten ennustavat tekijät. Kaikki analyysit olivat viimeistellään tilastollinen ohjelmistopaketti SPSS11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL).

P

arvo alle 0,05 määriteltiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Expression of c- fos ja sen yhdessä ennusteeseen viittaavia Ominaisuudet PC

Kävi ilmi, että positiivinen signaali sijaitsevat pääasiassa solun tumassa, ja sitä esiintyy myös solulimassa (Fig. 1). Käsittelyn jälkeen estävän peptidin, havainto, että positiivinen signaali katosi (S1 Kuva.) Validoitu spesifisyyttä ensisijaisen vasta-aineen. Matala ja korkea ilmaisuja löydettiin syöpä kudoksiin 167 ja 166 potilailla, joilla on PC, ja viereisen ei-syöpä kudoksiin 63 ja 270 yksilöä. Low c-fos ilmentyminen oli yleisempää syöpä kuin viereisissä kudoksissa (

P

0,001, mcnemarin testi). Oli merkittävä korrelaatio c-fos ilmentymisen syövän kudoksissa ja että viereisissä ei-syöpä kudoksiin (

P

0,001, Pearsonin korrelaatio analyysi). Chi-square analyysi osoitti, että korkea syöväksi c-fos ilmentyminen oli merkitsevästi yleisempää kuin pään ja T3 kasvaimissa verrattuna pää ja T1-2 niitä, vastaavasti (taulukko 2,

P

= 0,013 ja 0,017). Lisäksi c-fos ilmentymisen syövän kudoksissa oli niukasti merkitsevä suhde hermoa invaasiota (taulukko 2,

P

= 0,069). Expression c-fos viereisissä kudoksissa, jotka eivät liity ennusteeseen viittaavia parametreja mukaan (tietoja ei esitetty).

(A) korkean ilmentymisen syöpäkudoksessa (alkuperäinen suurennos x 200). (B) korkea ilmentyminen viereisen ei-syöpäkudoksessa (alkuperäinen suurennos x 200).

Prognostic merkitys c-fos koko kohortissa PC

Univariate analyysi koko kohortin PC osoitti, että korkea syöväksi c-fos ilmentymisen ennusti lyhennetty kokonaiselinaikaa (

P

= 0,020; Kuva. 2 ja taulukko 3), lisäksi sukupuoli, histologinen luokka, hermoa invaasio, T ja N vaiheet (

P

0,05, taulukko 3). Coxin monimuuttuja regressio määritellään c-fos ilmentymisen yhdeksi riippumaton ennustetekijöitä indikaattorien eloonjäämisaste PC (

P

= 0.022; taulukko 3).

Vaikutteita c- fos Expression kokonaiselinaikaan lomakelajitelmana PC

Koska tässä tutkimuksessa arvioitiin kahdeksan ennusteeseen viittaavia muuttujia, potilaat jaettiin kuuteentoista osajoukkoja. Univariate analyysi määritelty syöpä- c-fos ilmentymisen merkittävänä ennustaja eloonjäämiseen neljässä niistä eli miespotilaita, kasvaimet ≤4cm, N0 kasvaimia ja ilman hermoa invaasio (

P

0,05, Fig. 3) . Coxin regressioanalyysi vahvistettu, että c-fos ilmentymisen syövän kudoksissa oli riippumattomien ennustetekijöiden epäsuorasti miehillä, N0 kasvaimia ja ilman hermoa invaasio (

P

0,05; taulukko 4).

( A) Miespotilaat (

P

= 0,006). (B) Kasvaimet ≤4cm (

P

= 0,026). (C) Kasvaimet ilman peri-hermo invaasio (

P

= 0,039). (D) N0 kasvaimet (

P

= 0,008). N, imusolmuke.

Keskustelu

Koska merkittävä jäsen fos perheen transkriptiotekijöiden, c-fos osoitettiin olevan keskeinen säätelijä proliferaatiota, erilaistumista , angiogeneesi, invaasiota ja etäpesäkkeiden syöpä, kautta AP-1 liittyvät mekanismit [11]. On kuitenkin mielenkiintoista, että c-fos soittaa eri, jopa päinvastainen rooleja eri syöpiä. Rinta- ja virtsarakon syövät sekä glioomasoluihin [25-28], c-fos näyttää pro-onkogeenisiä ominaisuuksia, toisin kuin munasarjasyövän [29]. Vaikkakin samanlaista maligniteetin, PC, koskevat tulokset ilmaisun ja fenotyyppien c-fos ovat edelleen olevan ristiriidassa. Käyttäen immunohistokemiaa muutamia yksilöitä, Lee et al. [19] havaitsivat, että c-fos oli hyvin ilmaistu PC kudoksissa, mutta vain heikkoa ilmentymistä havaittiin pieni joukko potilaita kirjoilla toisessa tutkimuksessa [20]. Lisäksi tulokset että c-fos oli säädellä vähentävästi PC imusolmuke etäpesäke ja kasvanut c-fos ilmentymisen aiheuttamaa monilääkeresistenssiin 1 (MDR1) PC soluissa osoittavat monimutkainen roolit molekyylin PC [21,22]. Muut tutkimukset, jotka osoittivat, että c-fos edistää solun liikkuvuus [30] ja toiminnot yhdeksi tavoitteista joidenkin tuumorisuppressorigeeneille [31,32], tukevat sen onkogeeninen PC. Nykyisessä tutkimuksessa, ilmentyminen c-fos havaittiin ensimmäisen kerran yli 300 potilasta, joilla PC. On odottamatonta, että pieni c-fos ilme on useammin syöpään kuin viereisen ei-syöpä kudoksiin (mcnemarin testi). Sitten positiiviset /potentiaalisesti positiivinen yhteys korkea c-fos ilmentymisen ja myöhemmin T vaiheessa sekä läsnäolo hermoa hyökkäystä näytettiin. Tulokset osoittavat, että c-fos voisi olla ratkaiseva rooli sekä taudin alkamisen ja etenemisen PC. Edellinen työ havaittu, että c-fos aiheuttama tulehdus välittämää tumorigeneesin [33]. Lisäksi, krooninen haimatulehdus (CP) on tunnettu merkittävä etiologinen tekijä PC [34]. Siksi onko c-fos on tärkeä rooli prosessissa CP tietokoneeseen saattavat kiinnostaa. Ehdotettiin, että K-ras, ratkaiseva mutatoitunut geeni sekä CP-ja PC, Raf /MEK /ekstrasellulaarisen signaalin säädelty kinaasi (ERK) reitin kautta mutkikkaan [34], kun taas ERK, eräänlainen mitogeeniaktivoidut proteiini (MAPK), oli mukana aktivointi c-fos [35]. Siten korkea c-fos ilmentymisen viereisen ei-syöpä kudoksiin nykyisessä tutkimuksessa voisi antaa alustavan vihjeen sen vaikutuksista muuntaminen tulehdus maligniteetin haimassa. Toisaalta, syöpä c-fos ilmentyminen paljastui olevan merkittävästi ja marginaalisesti merkitsevää yhteyttä T vaiheeseen ja hermoa invaasio, mikä osoittaa, että tämä transkriptiotekijä saattaa olla promoottori PC etenemisen. Yhdessä meidän tiedot tukevat että c-fos toimii esikasvaintekijän aikana välillä pahanlaatuisiin etenemiseen PC, erilainen edellisen osoittaa säätely alaspäin c-fos in PC imusolmuke etäpesäke [21]. Tulevaisuudessa yksityiskohtaiset selvittämään fenotyyppien ja suhteellinen mekanismeja kannattaa tehdä.

On osoitettu, että c-fos oli yhteydessä heikkoon tai hyvää ennustetta monissa syöpien [12-18]. Kuitenkin sen vaikutus tulokseen PC ei ole selvitetty. Täällä me raportoimme että korkea c-fos ilmentyminen syövän kudoksissa liittyi epätyydyttävä eloonjäämiseen sekä yhden ja usean analyysejä, esittelee valtaa kuin vahva ennustaja synkkä ennusteen PC. Tulokset, että c-fos oli riippumattomien ennustetekijöiden merkitys joissakin osajoukkoja PC vahvistaa ennustetekijöiden asemaa. Nämä havainnot tukemana positiivinen suhde c-fos ilmentymisen ja pahanlaatuiset fenotyyppien PC osoitettu nyt esillä olevassa tutkimuksessa, ovat yhdenmukaisia ​​johdetut osteosarkooma, keuhko- ja rintasyöpiä [12-14]. Epäilemättä nämä selviytymisen analyysitulokset osoittavat myös toiminto c-fos kuin esikasvaintekijän.

Yhteenvetona tietomme osoittivat, että c-fos ilmentyminen liittyy etenemiseen ja kolkko ennusteeseen PC. Siten tämä proteiini saattaa olla uusi molekyyli valmistaja PC.

tukeminen Information

S1 Kuva. Spesifisyys validointi primaarista vasta-ainetta vastaan, c-fos haimasyövän.

(A) kanssa estävän peptidin (alkuperäinen suurennos x 200). (B) Ilman estävän peptidin (alkuperäinen suurennos x 200).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0120332.s001

(TIF) B