Krooninen sairaus

Swift apoptoosin Jeko-1-soluissa johtune- transkriptio eston lyhyen olemassa proteiineja Mcl-1.In lisäksi vapautuneilla solusyklikontrollin, on selvää, että poikkeava apoptoottinen ja tulehdusta polkuja on elintärkeä toiminto synnyssä MCL .Siksi oli mielenkiintoista ymmärtää yhdistelmä vaikutuksista P276-00 vakiosivustolinkkejä-of-ilmeen jälkeen MCL. Alustavat yhdistelmä tutkimukset P276-00 käyttämällä proteasomin estäjä bortetsomibi ja doksorubisiinin todettiin täytyttyä. Lisää mahdollisia yhdistelmä lähestymistapoja on puututtava. Varsinkin kolmitie yhdistelmä siRNA varten Mcl ja sykliini D1 -1, joilla P276-00 on dramaattisesti hyödyllistä verrattuna lääke yksinään viittaavia vaatimus eston useita väyliä taitava hoitoja MCL. Bay 11-7821

Worth käsitellään, in vivo tehokkuutta MCL ksenograftin SCID-hiirissä malli osoittaa, että P276-00 erityisesti esti kasvaimen kasvua ja pidentää eloonjäämisen kasvaimen omaavien hiirten. PK-PD raportoi kasvain kokeiden Selitykseksi riittää säätelyä alaspäin proteiinin astetta koskevat cyclinD1, pRbSer780 lisäksi antiapoptoottisten proteiinien eli. MCL-1Bcl-2 ja Bcl-XL. Tämä osoittaa, että suuret antituumorivaikutuksen johtuu rehellinen apoptoosin ja ehdottoman liittyi mahdollisimman P276-00 lcd ja kasvain painopiste 5-16? MolorL in Jeko-1 ja Mino kasvain tutkimuksissa. Tärkeää, huomasimme kaksi kertaa suurempi lähtöyhdiste syövissä verrattuna plasma viittaa siihen, että in vivo P276-00 toimii hyvin ja hyödyllisiä MCL. Huolimatta vuosikymmeniä syövän tutkimus, selviytymisen hinnat potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia ovat lisääntynyt vain modestly.Many kasvaimet eivät vastaa tavanomaisia ​​therapydue vastuksen kasvainsolujen apoptoosin tai ohjelmoidun solun kuolemaa.

down-regulation of Bcl-xLhas on osoitettu aiheuttavan apoptoosia ja parantaa Chemo sensitivity.ABT-737, absoluuttinen tunnetuin osallistuja ofa aikana Bcl-2-perheen kohdistamista yhdisteitä, ja sen suun kautta analoginen ABT-263, on aktiivisuutta yksittäisiä aineita ina osa syövistä joka luottaa Bcl-2 /Bcl-x L, mutta notMcl-1, sillä survival.Because että yli-ilmentyminen ja päällekkäisiä toimintoja Bcl-2-perheen proteiineja, mcl-1 voi hyvittää menetyksestä anti-apoptoottisen funktion Bcl-2 /xL. MCL-1 lasku merkittävästi parantaa herkkyyttä melanoomasolujen ABT-737 ja muut kemoterapeuttisia. Näin ollen nämä havainnot viittaavat siihen, että Mcl-1 yli ilmentyminen saattaisi toimia ylimääräisenä eloonjäämisen laite, joka suojaa syövät soluja vastaan ​​perinteisillä hoidoilla. Vaikka perus topologia BH3 domain hydrofobinen tanssi on hyvin konservoitunut keskuudessa prosurvival Bcl-2 kotitalouden jäsentä kuten Bcl-2, Bcl-x L ja Mcl-1, siellä on valikoivuus liittymään määritelty kyseisen näytteen aminohapon sivu- ketjut sijaitsevat? 2,? 4, ja? 5 helices. Tämä voi paljastaa, miksi ABT -737 ei näy tehokkuutta vastaan ​​Mcl-1. Vx661

Koska tämä hydrofobinen ura yleensä mahtuu BH3-domeenin pro-apoptoottisten Bcl-2-proteiinien, on oletettu, että pieniä yhdisteitä, jotka sitoutuvat tämän BH3-n sitovan uran Bcl-2, Bcl-x L, tai MCL-1 saattaa kyetä estämään niiden hetero- joilla osajoukon proapoptootti- jäsenten Bcl-2-proteiinin perhe, kuten esimerkiksi Bax, Bid, ja Bak. Tämä saattaa laajentaa altaan vapaan pro-apoptoottisen efektoreja, ja näin ollen stimuloivat apoptoosin syöpäsoluissa, jonka yli expressedBcl-2, Bcl-x L, tai Mcl- 1 tarjonnan selviytymisen vihjeitä. Ergo, kehittäminen BH3 jäljittelijät on todella toteutettavissa ja tieteellisesti onnistunut tapa samanaikaisesti estämällä Bcl-2 /xL ja Mcl-1 toimii.