Krooninen sairaus

tiivistelmä

Proteiinifosfataasi-2A (PP2A) on yksi tärkeimmistä solun seriini-treoniini fosfataasit ja toimii tuumorisuppressori, joka säätelee negatiivisesti aktiivisuutta joitakin onkogeenisten kinaasien. Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että PP2A ilmentyminen tukahdutetaan aikana keuhkojen syövän synnyn, me siellä arveltu, että yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) in PP2A alayksikkögeenit voi vaikuttaa PP2A toiminta ja siten edistää keuhkosyöpää herkkyys. In kaksivaiheisen tapauskontrollitutkimuksessa, joissa on yhteensä 1559 keuhkosyöpäpotilaita ja 1679 tarkastukset, me genotyyppi kahdeksan otaksuttu toiminnallinen SNP ja yksi toiminnallisia SNP (eli rs11453459) seitsemässä suurta PP2A alayksiköt (eli

PPP2R1A

,

PPP2R1B

,

PPP2CA

,

PPP2R2A

,

PPP2R2B

,

PPP2R5C

,

PPP2R5E

) etelä- ja Itä-Kiinan. Huomasimme, että rs11453459G (-G /GG) variantti genotyypit

PPP2R1A

ja rs1255722AA variantti genotyyppi

PPP2R5E

siirrettävä lisääntyneitä riskejä keuhkosyöpään (rs11453459, -G /GG vs. -: OR = 1,31, 95% CI = 1,13-1,51; rs1255722, AA vs. AG /GG: OR = 1,27, 95% CI = 1,07-1,51). Sen jälkeen yhdisti kaksi vaihtoehtoa, määrä haitallisia genotyyppien positiivisesti liittyy keuhkosyövän riskiä annosvasteellisella tavalla (

P

trendi = 5,63 x 10

-6). Lisäksi toiminnallinen testi osoitti, että keuhkosyövän kudoksia kuljettavat rs1255722AA variantti genotyyppi oli huomattavasti alhaisempi mRNA taso PPP2R5E verrattuna kudosten kuljettavat GG /GA genotyypit. Kuitenkin, tällainen vaikutus ei havaittu muita SNP: ja muut yhdistelmät. Havaintomme ehdotti, että kaksi toiminnallista variantit

PPP2R1A

ja

PPP2R5E

ja niiden yhdistäminen liittyy keuhkosyövän riskiä kiinaksi, jotka voivat olla arvokkaita biomarkkerit ennustaa keuhkosyövän riskiä.

Citation: Yang R, Yang L, Qiu F, Zhang L, Wang H, Yang X, et al. (2013) Toiminnallinen geneettinen polymorfia PP2A alayksikkögeenit Confer lisääntyneitä riskejä keuhkosyöpään Etelä- ja Itä-Kiinan. PLoS ONE 8 (10): e77285. doi: 10,1371 /journal.pone.0077285

Editor: Francesc Calafell, Universitat Pompeu Fabra, Espanja

vastaanotettu: 27 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 02 syyskuu 2013; Julkaistu: 29 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Yang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Natural Tiedesäätiö Kiinan myöntää 30671813, 30872178, 81072366, 81273149 (JL), ja osittain 81001278, 81171895 (YZ); Guangdongin maakunnan High Level Experts Avustukset 2010-79 (JL); Changjiang Tutkijat ja Innovative Research Team yliopiston apurahan IRT0961 (JW), Guangdong Natural Science Foundation joukkue avustus +10351012003000000 (WL). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet mitään eturistiriitoja.

Johdanto

Reversible proteiinien fosforylaatio on tärkeä sääntelymekanismiin ylläpitämiseksi solun homeostaasin, joka säätelee solujen kasvua, lisääntymistä, apoptoosin, selviytyminen ja erilaistuminen [1]. Se tasapainottaa fosforylaatio riippuvan signaalintransduktioreitteihin nojalla fosforylaation kanssa proteiinikinaasien ja defosforylaatio proteiinia fosfataasien. Useita todisteita ovat osoittaneet, että viallinen aktiivisuus fosforylaation tavoitteena on kehittää useiden syöpien (esim keuhkosyöpä), mikä johtui aktivoitu onkogeeninen kinaasien ja inaktivoitu fosfataasin [2]. Inaktivoitu fosfa- johtaisi poikkeavaan aktivointi onkogeenisten signalointireittien, ja lopulta aiheuttaa kasvaimen kehittymisen [3], [4]. Tökkivät fosfataasit on havaittu erilaisten kasvainten geneettisiin tai toiminnallisia muutoksia [2].

seriini-treoniini proteiinifosfataasi 2A (PP2A) on yksi tärkeimmistä solun Ser /Thr proteiinia fosfa- joka soittaa keskeinen tehtävä säätelyssä solujen kasvua [5], apoptoosin [6], muutos [7] ja aiheuttaa defosforylaa- useissa signalointipolkujen kuten MAP kinaasisignaloinnin ja WNT signalointi [8], [9]. Useita todisteita ovat ehdottaneet, että PP2A toimii tuumorisuppressorina [10], [11] estämällä useita onkogeeninen kinases_ENREF_11 kuten c-Myc ja AKT [12] – [14], ja tuumorisuppressorit, kuten p53 [15]. Sen sijaan, inaktivoitu PP2A edistäisi tumorgenesis edistämällä solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen [16] _ENREF_19_ENREF_20. Toimimattomia PP2A on havaittu useissa erilaisissa ihmisen syövissä, mukaan lukien keuhkosyöpä, joka voi johtua geneettisestä tai epigeneettisiä muutoksia eri PP2A alayksikön geenit [17], [18].

PP2A on trimeerinen holoentsyymin koostui telineiden A-alayksikkö, joka on yksi sääntelyn B-alayksikkö ja katalyyttinen C alayksikön [19]. Tyypillisesti rakenteen sisäosan alayksikköä PP2Aa (PPP2R1A /PPP2R1B) vuorovaikutuksessa katalyyttisen alayksikön PP2Ac (PPP2CA /PPP2CB) muodostavat ytimen entsyymin, ja sitoutuminen suurta vaihtelevuutta B säätelyalayksiköt (15 geenit) ytimeen entsyymin tulokset kudosta ilmaisi spesifisyys ja alustan spesifisyys PP2A holoentsyymin komplekseja. Viime aikoina useat tutkimukset ovat raportoineet, että geneettisiä variantteja näissä PP2A alayksikön geenit liittyy erilaisia ​​ihmisen sairauksia kuten syöpää [20] – [22]. Merkillistä, tulokset yhden genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) käydään Kiinan, jossa me aiemmin osallistuneet, tunnistaneet intronin yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) lähellä yhtä B säätelyalayksikköä (

PPP2R2B

) olevan keuhkosyöpä alttiita lokuksessa, mikä on tärkeä rooli in PP2A keuhkosyöpään alttiuteen [23]. Kuitenkaan mitään tutkimus on vielä testataan järjestelmällisesti yhdistysten välillä perimä in PP2A alayksikkögeenit ja keuhkosyövän riskiä. Siksi nykyisessä tutkimuksessa testasimme hypoteesin, että geneettiset variantit PP2A alayksikkögeenit voi muuttaa alttius sairastua keuhkosyöpään.

Koska PP2A on kudos-ilmaissut spesifisyys, valitsimme geneettisiä variantteja näistä PP2A alayksiköiden kanssa toiminto keuhko perustuu aikaisempien julkaissut artikkeleita (eli

PPP2R1A

[24],

PPP2R1B

[25],

PPP2CA

[26],

PPP2R2A

[27],

PPP2R2B

[23],

PPP2R5C

[28] ja

PPP2R5E

[29]). In kaksivaiheisen tapauskontrollitutkimuksessa, me genotyyppi yhdeksän otaksuttu funktionaalinen SNP edellä geenien Etelä- Kiinan ja vahvisti lupaava SNP Itä Kiinan analysoida yhdistysten välillä ja keuhkosyövän riskiä. Vaikutus lupaavia SNP geenien ilmentymisen edelleen havaittu.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkittavat

Tässä tutkimuksessa kaksi itsenäistä tapaus-verrokki näytteenotot lukien eteläinen Kiinan väestön koska löytö asettaa ja itäisen Kiinan väestön validointi asettaa käytettiin aiemmin kuvattu [30] – [34]. Lyhyesti, oli 1056 histopatologisesti vahvistettu ensisijainen keuhkosyöpää ja 1056 ikä (± 5 vuotta) ja sukupuoli taajuus-sovitetun syöpää vapaa valvontaa löytö asettaa, ja 503 äskettäin diagnosoitu keuhkosyöpä potilaita ja 623 iän (± 5 vuotta) ja sex taajuus-terveisiin validoinnissa asetettu. Kaikki osallistujat olivat geneettisesti jotka eivät liity etnisten Han kiinalaisia ​​ja kukaan oli verensiirron viimeisen 6 kuukauden aikana. On antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, jokainen osallistuja oli määrä haastattelussa strukturoidun kyselylomakkeen kerätä valittuja tietoja, ja luovuttaa 5 ml ääreisverenkierron. Määritelmä tupakointistatus, pakkaus-vuotta savustettu, juoma tila ja suvussa syöpä on kuvattu aiemmin [32], [35]. Tutkimuksen hyväksyi institutionaalisten tarkastuslautakunta Guangzhou Medical University ja Soochow University.

SNP valinta

Etsimällä dbSNP tietokannasta (https://www.ncbi.nlm.nih.gov /), löysimme oli yhdeksän otaksuttu funktionaalinen SNP edellä mainituissa seitsemässä geenit, jotka sijaitsevat ennustettujen 2000 emäsparin promoottorin koodausalueen ja 3′-alue (3′-UTR) vähäisin alleelin taajuus (MMM) 5 % in Han-kiinalaisia. Ne ovat rs13344984T C promoottori, rs10421191G A 3′-UTR

PPP2R1A

, rs2850247 C A ja rs612345 A G edistäjä

PPP2R1B

, rs7840855C T promoottori ja

PPP2R2A

, rs3742424G C koodaava alue

PPP2R5C

(aiheuttaa aminohapon muutos alaniinista Proline kodonissa 476), rs1255720T C ja rs1255722G A-promoottori

PPP2R5E,

rs2292283G A edistäjä

PPP2CA

. Sidos epätasapaino (LD) analyysi osoitti lisäksi, että kaksi SNP (rs1255720T C ja rs1255722G A)

PPP2R5E

olivat täysin LD keskenään (r

2 = 0,309, D ’ = 1,0), me siis valittu yksi heistä (rs1255722G A) nykyisessä tutkimuksessa. Lisäksi Yu-Chun Lin et.al ovat tunnistaneet SNP rs11453459- G sisällä promoottori

PPP2R1A

on toiminnallinen ja yhteistä MAF 5% Kiinan, meillä on myös valittu tätä SNP vaikkakin se oli ei raportoitu dbSNP taajuuden datan CHB [36]. Ei kuitenkaan ole tällaista SNP havaittiin

PPP2R2B

. Yhdessä valitsimme yhdeksän SNP PP2A alayksikkögeenit (rs10421191G A rs11453459- /G ja rs13344984T C

PPP2R1A

, rs2850247 C A ja rs612345 A G

PPP2R1B

, rs7840855C T PPP2R2A, rs1255722A G

PPP2R5E

, rs3742424G C

PPP2R5C

, rs2292283A G

PPP2CA

) lyhytaikaisissa tutkimuksessa.

genotyypin analyysi

Taqman alleeliset syrjintä määritystä käytettiin genotyypin kullekin SNP ABI PRISM 7500 Sequence Detection Systems (Applied Biosystems, Foster City, CA), ja esiin genotyypit kanssa Detection Systems ohjelmisto 2.0.1 (Applied Biosystems). Alukkeet ja koettimet havaitsemiseksi kunkin SNP oli itse suunnitellut Primer Express 3.0 (Applied Biosystems) ja syntetisoitiin Shanghai GeneCore Biotekniikka (Shanghai, Kiina) luetellaan taulukossa S1. Olemme edelleen satunnaisesti valittu noin 10% näytteistä suorittaa toista määritystä, ja tulokset olivat 100% yhtäpitävät. Onnistuminen hinnat genotyyppitestien näiden polymorfismien olivat kaikki yli 99%.

PPP2R5E mRNA: n ilmentymisen analyysi

Koska edellinen tutkimus oli osoittanut toiminta SNP rs11453459- G [36], keskityimme testaamiseen biologinen vaikutus toisen SNP rs1255722A G PPP2R5E, joka on merkittävää yhteyttä keuhkosyövän riskiä. MRNA taso

PPP2R5E

havaittiin kolmekymmentäkaksi keuhkojen tuumorikudoksista [32]. Kokonais-RNA uutettiin käyttäen Trizol-reagenssia (Invitrogen) ja käänteiskopioitua komplementaarinen DNA käyttäen oligo-aluketta ja SuperScript II (Invitrogen). MRNA-tasot on PPP2R5E ja sisäinen viite geenin β-aktiini mitattiin ABI Prism 7500 Sequence Detection System (Applied Biosystems) käyttäen SYBR- Green menetelmällä. Alukkeet

PPP2R5E

olivat: 5’TCA GCA CCA ACT ACT CCT CCA -3 ’(eteenpäin) ja 5′- GCC TTG AGA CCT AAA CTG TGA G -3’ (taaksepäin) ja β- aktiini olivat: 5’GGC GGC ACC ACC ATG TAC CCT -3 ’ja 5’ – AGG GGC CGG ACT CGT CAT ACT -3 ”. Kaikki analyysit suoritettiin sokkona laboratorion kanssa henkilöiden tietämätön Genotyyppaustulokset ja kukin määritys tehtiin kolmena kappaleena.

Tilastollinen

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) testattiin jonka hyvyys fit chi-neliö testi verrata odotettua genotyypin taajuuksia havaitun genotyypin taajuuksia valvontaa. Chi-neliö testiä käytettiin arvioimaan eroja jakautuminen genotyyppien sekä alleeleja kustakin SNP tapausten ja kontrollien välillä. Ehdoton logistinen regressiomalli korjattuna ikä, sukupuoli, tupakointi, juominen tilan ja suvussa syövän käytettiin arvioitaessa yhdistyksen välillä SNP ja syövän riskiä. Paras geneettinen mallista kutakin SNP valitsi perustuu pienimmän Akaike tiedot kriteerin [37]. Mahdollista vuorovaikutusta SNP ja ympäröivän tekijät keuhkosyövän riskiä arvioitiin monikertaisesti vuorovaikutuksen kuin silloin OR 11 OR 10 × OR 01, jossa OR 11 = OR kun molemmat tekijät olivat läsnä, OR 01 = OR kun vain tekijä 1 oli läsnä, OR 10 = OR kun ainoa tekijä 2 oli läsnä [38], [39]. Breslowin päivän testiä käytettiin testaamaan tasalaatuisuuden välillä stratum-syrjäisimpien alueiden. Lisäksi tilastollinen teho laskettiin käyttämällä PS Software [40]. Yksisuuntainen ANOVA testi ja opiskelijan

t

testiä käytettiin arvioimaan eroja

PPP2R5E

ilmentymisen tuumorikudoksissa eri genotyypit. Kaikki testit olivat kaksipuolisia käyttämällä SAS-ohjelmistoa (versio 9.3, SAS Institute, Cary, NC).

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Jakelu PP2A alayksikkögeenit genotyypit ja niiden yhteenliittymien kanssa keuhkosyövän riskiä

genotyyppi taajuuksilla yli SNP kontrollien joukossa olivat kaikki yhteisymmärryksessä Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,05 kaikille). Kuten taulukosta 1, logistinen regressio analyysi osoitti, että -G ja GG-genotyypin rs11453459- G koitui 1,29-kertaiseksi ja 1,51-kertainen riski keuhkosyöpään verrattuna yhteiseen – genotyyppi (-G vs. – : riskisuhde [OR] = 1,29, 95% luottamusväli [CI] = 1,08-1,56,

P

= 0,006; GG vs. -: OR = 1,51, 95% CI = 1,04-2,22,

P

= 0,033), ja AA variantti genotyyppi rs1255722G G parhaiten sopivat hallitseva malli, rs11453459G variantteja (-G + GG) aiheuttivat 1,32-kertainen riski sairastua keuhkosyöpään (OR = 1,32, 95% CI = 1.11- 1,58,

P

= 0,002); kun taas rs1255722G yksi suosituimmista asennettu resessiivinen geneettinen malli, rs1255722AA variantti oli 27% lisääntynyt keuhkosyövän riskiä (OR = 1,27, 95% CI = 1,02-1,57,

P

= 0,031) verrattuna G genotyyppien (AG + GG). Kuitenkin muut seitsemän SNP, ei merkittävää yhteyttä niiden välillä ja keuhkosyövän riskiä (

P

0,05 kaikille). Lisäksi rs11453459G variantit olivat vielä merkitsevästi yhteydessä lisääntyneeseen syöpäriskiin toistuvassa testit (

P

Bonferronin = 0,018), kun taas rs1255722AA ei (

P

Bonferronin = 0,279 ).

yhdistysten kaksi lupaavaa SNP varmistettiin vielä validoinnissa asetettu kuten taulukossa 2 rs11453459G genotyypit merkitsevästi liittyy lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään (OR = 1,28, 95 % CI = 1,00-1,63,

P

= 0,048), ja rs1255722AA genotyyppi lisääntynyt keuhkosyövän riskiä verrattuna muiden genotyyppien (OR = 1,32, 95% CI = 0,98-1,77), jossa on rajatapaus tilastollisesti merkittäviä (

P

= 0,069). Kuitenkin useita testi osoitti, että vain polymorfismi rs11453459- G oli lähestyy merkittävää yhteyttä keuhkosyövän riskiä (

P

Bonferronin = 0,096), kun taas rs1255722G ollut (

P

Bonferronin = 0,198). Yhdistimme kahden populaation lisätä tutkimuksen valtaa, koska tasalaatuisuus testi osoitti, että edellä yhdistysten kaksi olivat homogeenisia (

P

= 0,974 varten rs11453459- G;

P

= 0,559 for rs1255722G A). Kantajia rs11453459G genotyyppien oli 1,31-kertainen lisääntynyt keuhkosyövän riskiä hallitseva malli (oikaistu OR = 1,31; 95% CI = 1,13-1,51;

P

= 2.00 x 10

-4;

P

Bonferronin = 4.00 x 10

-4) sekä kantajia rs1255722AA genotyypin oli 1,27-kertainen riski sairastua keuhkosyöpään vuonna väistyvä malli (OR = 1,27; 95% CI = 1.07- 1,51;

P

= 0,007;

P

Bonferronin = 0,014). Lisäksi jakelu demografisten ominaisuuksien ja riskitekijät löytö asettaa ja validointi asettaa esiteltiin taulukossa S2.

Yhdistetty genotyypit ja keuhkosyövän riskiä

Kuten taulukosta 3 yhdistimme riski genotyypit kaksi SNP: lukumäärän perusteella riskin genotyyppien (eli rs11453459G ja rs1255722AA genotyyppien). Me määritelty, että harjoittajat kanssa rs11453459- ja rs1255722G genotyypit on nolla riski genotyypin; harjoittajien kanssa rs11453459- ja rs1255722AA tai rs11453459G ja rs1255722G genotyypit on yksi riski genotyypin; ja harjoittajat kanssa rs11453459G ja rs1255722AA genotyyppien kaksi riskiä genotyyppiä. Olemme havainneet, että verrattuna nollariskiä genotyyppien kantajia, yhden ja kahden useita riskejä genotyypit liittyy lisääntyneitä riskejä keuhkosyöpään annoksesta riippuvaisella tavalla (OR = 1,32, 95% CI = 1,14-1,53 yhden, OR = 1,59, 95% CI = 1,23-2,06 kaksi riskin genotyyppejä;

P

trendi = 5,63 x 10

-6).

ositus analyysi numero riskin genotyyppien ja keuhkosyövän riskiä

Me tehdään jaottelu analyysi arvioida vaikutuksia ympäröivään tekijöiden välistä yhteyttä aiempaa enemmän riskejä genotyyppien ja keuhkosyövän riskiä. Kuten taulukosta 3, yhdistykset olivat merkittävästi kaikissa alaryhmissä paitsi jos potilaan suvussa keuhkosyöpään, tupakoitsijoita, jotka savustettu alle 20 pack-vuotta, aiheita joiden histologisia tyyppejä on suuri karsinooma ja II vaiheessa, joka voi johtua rajoittamisesta pienestä otoksesta näissä alaryhmissä. Lisäksi havaitsimme positiivisesti merkittävä vuorovaikutusta määrä

PPP2R1A

ja

PPP2R5E

riski genotyypit ja juominen tilan lisäämiseen keuhkosyövän riskiä (

P

= 0,034, taulukko S3) .

välisestä assosiaatiosta rs1255722G A vaikuttavat sitova kyky voimakkaiden transkriptiotekijöitä käyttämällä TFSEARCH (https://www.cbrc.jp/research /db/TFSEARCH.html). Ohjelmisto osoitti, että G: n transversio voi jäytää sitoutuminen transkriptiotekijä C-Ets.

Keskustelu

nykyisen kaksivaiheisen tapausverrokkitutkimukset of 1559 keuhkosyöpää ja 1679 toteutetut tarkastukset etelä- ja Itä-Kiinan väestön, huomasimme, että rs11453459G genotyyppejä

PPP2R1A

ja rs1255722AA genotyyppi

PPP2R5E,

ja niiden yhteenlaskettu genotyyppien siirrettävä lisääntyneitä riskejä keuhkosyöpään. Sekä kaksi SNP oli toimiva kuin että rs1255722AA genotyyppi aiheutti merkittävästi vähentynyt ilmentyminen

PPP2R5E

keuhkojen kasvain kudoksissa verrattuna G genotyyppien ja rs11453459G genotyyppi laski

PPP2R1A

ilmaisu kuten aikaisemmin on kuvattu [ ,,,0],36]. Muiden SNP PP2A alayksikkögeenit, emme noudata mitään merkitseviä niiden välillä ja keuhkosyövän riskiä. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen raportti geneettisiä variantteja PP2A alayksikkögeenit ja keuhkosyöpää alttius.

rakenne A-alayksikön PPP2R1A ja sääntelyn B-alayksikkö PPP2R5E yleisesti ilmaistaan ​​keuhkoissa [24], [28] _ENREF_36. Ne voivat defosforyloida useita onkogeenisten kinaasien muodostamalla PP2A kompleksin [9]. Usein geneettisiä muutoksia ja menettämisestä funktio niitä kasvaimia (esim keuhkokarsinooma) ehdotti niitä tuumorisuppressoreilla [41] – [43]. Eräs edellinen tutkimus on osoittanut, että SNP rs11453459- G saattaa vähentää transkription aktiivisuutta ja vähentää

PPP2R1A

ilmentyminen keuhkoissa kudoksissa [36]. Täällä johdonmukaisesti havaittu, että SNP rs1255722G voisi merkittävästi vähentynyt

PPP2R5E

ilmentyminen keuhkoissa kasvain kudoksissa, koska G: n transversio saattaa aiheuttaa tappiota sitoutuminen transkriptiotekijä C-Ets kuin bioinformatiikan analyysi esitetty. Mielenkiintoista, on raportoitu, että c-Ets toimii transkription tehostajia edistää PP2A ilmentymistä ihmisen [44]. Siksi on biologisesti mahdollista, että kaksi SNP liittyi suurentunut ja niiden yhdistelmä aiheuttaa paljon suurempi riski sairastua keuhkosyöpään, koska ne voivat aiheuttaa toimimattomia PP2A.

Lisäksi havaitsimme positiivisesti merkittävä vuorovaikutusta lukumäärä riskin genotyyppien ja juominen lisääntyy keuhkosyövän riskiä. On tunnettua, että pitkään alkoholin kulutus on voimakas syövän riskitekijä [45], ja etanoli juominen on ärsyke PP2A toimintaa [46], SNP aiheuttama alhainen

PPP2A

ilmentyminen voi aiheuttaa enemmän haitallisia vaikutuksia vastauksena etanolin stimulaatiota ja näin vuorovaikutuksessa juominen keuhkojen syövän syntymistä.

Genetic variantit

PPP2R1A

tai

PPP2R5E

oli raportoitu liittyvän riskin ihmisen syövissä. Useat SNP

PPP2R1A

ilmoitettiin liittyy erilaisia ​​syöpäriskiä kuten rintasyövän [22] ja kohdun serous karsinooma [41]. Vastaavasti

PPP2R5E

SNP: t ovat alttiita loci varten rintasyöpäriski [47], lymfosyyttinen leukemia [48], ja pehmytkudoksen sarkooma [49]. Nämä SNP: t sijaitsevat kaikki intronit. Tutkimuksemme oli ainutlaatuinen ja paljasti kaksi toiminnallista SNP

PPP2R1A

ja

PPP2R5E

liittyvän kohonneeseen keuhkosyövän riskiä. Joka tapauksessa, kaikki nämä sekaantunut SNP on

PPP2R1A

ja

PPP2R5E

osallistuvat tumorgenesis, mikä viittaa siihen, että variantit

PPP2R1A

ja

PPP2R5E

voi olla arvokas biomarkkerit ennustaa syöpäriskiä.

Koska tutkimus on sairaala-pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa rajoitettu Kiinan Han väestö, joitakin rajoituksia ovat väistämättömiä (esim valinta bias). Kuitenkin genotyyppi taajuudet kontrollien joukossa varustanut Hardy-Weinberg epätasapainoon laki ehdotti satunnaisuuden aihe valinta. Ja tutkimuksen valtuudet olivat hyväksyttäviä, olemme saavuttaneet 95,5% tutkimuksen teho (kaksipuolinen testi, α = 0,05) havaitsemaan OR 1,31 varten rs11453459G genotyyppien (37,1% kontrolleissa) ja 88,3% tutkimuksen voima havaita OR = 1,27 varten rs1255722AA genotyyppi (joka esiintyi 18,3% kontrolleissa). Samaan aikaan yhteydet olivat myös toiminnallisia mahdollista. Lisäksi tulokset GWAS osoitti myös, että frekvenssijakautuman SNP rs1255722G A oli merkitsevästi erilainen tapausten ja kontrollien välillä (rs1255722:

P

= 0,014) [23], mutta SNP rs11453459- G ei sisältynyt Affymetrix® genominlaajuisten Human SNP Array 6.0. Näin ollen näyttää siltä, ​​että löydämme että assosiaatiot PP2A alayksikkögeeni varianttien ja lisääntynyt keuhkosyövän riskiä ei todennäköisesti ole saavutettu sattumalta.

Johtopäätöksenä meidän tiedot osoittivat, että kaksi toiminnallista SNP (rs11453459- G

PPP2R1A

ja rs1255722A G

PPP2R5E

) liittyvät keuhkosyövän riskiä kiinaksi. Tunnistaminen ja kuvaus näiden kahden SNP voi johtaa niiden käyttöä geneettinen biologisten merkkiaineiden, kuten omia ehkäisy ja terapeuttinen strategia. Vahvistukset suurempia väestöpohjainen tutkimukset eri etnisten ryhmien ovat perusteltuja.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Ensisijainen tietoa TAQMAN määrityksen yhdeksän SNP PP2A alayksikön geenit.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077285.s001

(DOC) B Taulukko S2.

frekvenssijakaumat valittujen muuttujien keuhkosyöpäpotilaita ja syöpää vapaa valvontaa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077285.s002

(DOC) B Taulukko S3.

vuorovaikutus määrää riskin genotyyppien ja juominen lisääntyy keuhkosyövän riskiä useita vuorovaikutuksen analyysi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0077285.s003

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme tohtori Bohang Zeng, tohtori Zhanhong Xie ja Ms Wanmin Zeng heidän apua rekrytointiin aiheista.