Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

hypoksia-indusoituva tekijä-1 alfa (HF1A) on tärkeä rooli syövän taudin alkamisen ja etenemisen. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet olemassaolon HF1A P582S ja A588T missense polymorfismien munuaisten, urothelial ja eturauhasen karsinoomat, mutta vaikutukset jäävät ristiriitaisia. Siksi teimme meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä näitä sivustoja ja herkkyydestä virtsan syöpiä.

Methods

Haimme PubMed tietokantaan ilman rajoja kielen saakka 25 marraskuu 2012 varten tutkimuksia, joissa kartoitetaan suhde HF1A P582S ja A588T polymorfismien ja virtsan syöpiä. Silti artikkelihaku täydennettiin seulomalla viitteet noudetaan tutkimusten käsin. Odds-suhteet (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin arvioimiseksi vahvuus yhdistysten näiden välillä RevMan 5,0 ohjelmisto. Samalla julkaisu bias arvioitiin suppilo juoni ja Begg n testi Stata 12.1 ohjelmiston.

Tulokset

Kaiken 11 yksittäiset tapausverrokkitutkimukset kanssa 5195 tapauksia ja 5786 säätimet P582S polymorfismi, ja 9 tutkimuksissa 3482 tapauksia ja 4304 säätimet A588T polymorfismi oli vastaavasti mukana lopullisessa meta-analyysi. Sillä HF1A P582S polymorfismi, yksilöiden TT-genotyyppi näytti 1,60 kertaa korkeampi riski kuin toiset kuljettavat CT tai CC genotyyppien valkoihoinen väestö (OR = 1,60, 95% CI = 1,09-2,33,

P

heterogeenisyys = 0,11,

P

= 0,02). Sillä HF1A A588T polymorfismi, A-alleelin korreloi merkitsevästi suurempi virtsan syöpien riski Aasian väestöstä (OR = 1,41, 95% CI = 1,03-1,93,

P

heterogeenisyys = 0,22,

P

= 0,03). Silti merkitseviä havaittiin eturauhassyöpä alleelin ja hallitseva mallit (OR = 1,46, 95% CI = 1,01-2,12,

P

heterogeenisyys = 0,49,

P

= 0,04 ja OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,12,

P

heterogeenisyys = 0,50,

P

= 0,05).

Johtopäätökset

nykyinen havainnot viittaavat siihen, että HF1A P582S polymorfismi korreloi virtsan syöpien riskin valkoihoinen väestö, kun taas A588T polymorfismi voi lisätä riskiä virtsan syöpien Aasian väestön ja eturauhassyöpää.

Citation: Li D, Liu J, Zhang W, Ren J, Yan L, Liu H, et al. (2013) välisestä assosiaatiosta HF1A P582S ja A588T polymorfismit ja vaara Virtsan Syövät: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (5): e63445. doi: 10,1371 /journal.pone.0063445

Editor: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: 06 maaliskuu 2013; Hyväksytty: 28 maaliskuu 2013; Julkaistu: toukokuu 27, 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus oli osittain tukee tutkimusta apurahan Dr. Xu Z päässä Natural Science Foundation of Shandong (nro 2010ZRE27284). Dawei Li sai stipendin (NO.2011622132) Kiinasta Scholarship neuvoston (CSC). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä, joka tunnetaan pahanlaatuinen kasvain, on mukana ovat hallitsematon solukasvu. Noin 12,7 miljoonaa syöpiä äskettäin diagnosoitu ja 7,6 miljoonaa ihmistä kuoli syöpään maailmanlaajuisesti [1]. Munuaissyövän, urothelial karsinooma ja eturauhasen syöpä ovat yleisimpiä syöpäsairauksia maailmanlaajuisesti [1]. Tähän asti, tarkka mekanismeja syövän ei ole vielä täysin selvitetty. On tärkeää tutkia mahdollisuuksia geneettiset ja proteiinimarkkereita seulontaan, varhaisen diagnosoinnin ja ennustavat esiintyminen sekä ennusteeseen virtsan syöpiä.

Hypoksia viittaa alhainen happipitoisuus kunnossa ja on yleinen kiinteissä kasvaimissa [2]. Proteiini, jota koodaa hypoksia-indusoituva tekijä-1 alfan (HF1A) geeni on keskeinen transkriptiotekijä soluista löydetyistä kasvaa alhaisissa happipitoisuus, joka säätelee soluvasteita, sopeutuminen ja eloonjäämistä hypoksia fysiologian ja patologisissa prosesseissa [3], [ ,,,0],4] kautta lisääntynyt transkriptio useita kymmeniä kohdegeenien (VEGF [5], DDX3 [6], iNOS [7], CX3CR1 [8], jne.). Näin ollen sekä HF1A ja sen koodaavan geenin on tarkoitus olla lupaavia ehdokkaita patogeneesissä syöpien [9]. Ihmisen HF1A geeni sijaitsee osoitteessa kromosomissa 14q21-24 [10], säveltää 15 eksonien, koodaa cDNA 3919 bps, ja tuottaa proteiinia 826 aminohappoa. Yhden nukleotidin polymorfismit (SNP) koodausalueilla joskus johtaa aminohapposubstituutioita ja vaikuttavat funktionaalisia ominaisuuksia käännetty proteiinia. Kaksi laajimmin tutkittu missense polymorfismien, P582S (Pro582Ser, C1772T, rs11549465) ja A588T (Ala588Thr, G1790A, rs11549467), on havaittu sisällä hapen vaikutuksesta hajoamista (pariton) domain eksonissa 12 geenin. Emästä muutos C t 1772 johtaa nousta Pro /Ser vaihtelu kodonissa 582, kun taas pohja muutos G: stä A 1790 synnyttää Ala /Thr vaihtelu kodonissa 588 [11]. Sen vuoksi on lisätty merkitys tunnistaa geneettisiä vikoja HF1A vastaavan geenin sen entsyymin aktiivisuutta. HF1A geneettinen P582S ja A588T polymorfismien on oletettu olevan vastuussa riski virtsan syöpiä. Kuitenkin tulokset epidemiologisista tutkimuksista ovat olleet kiistanalaisia ​​ja epäjohdonmukaisia ​​[11] – [21]. Tapaus-ohjaus tekemän tutkimuksen Ollerenshaw M [21]

et al

havaittu, että HF1A P582S ja A588T polymorfismien antaisi alttiutta RCC. Silti kolme lisätutkimusten mukaan Foley R [14], Chau CH [20] ja Orr-Urtreger [19]

et al

osoittivat, että miehet HF1A P582S polymorfismi oli suurempi riski eturauhasen syöpä. Li P [12]

et al

raportoitu että HF1A A588T sijaan P582S polymorfismin osaltaan kohonnut eturauhasen Caner. Sen sijaan Nadaoka J [17] ja Qin C [13]

et al

osoitti tiedot näiden polymorfismien korreloi läheisesti etenemisen siirtymäkauden cell carcinoma (TCC) ja munuaissolukarsinooma (RCC), mutta puhkeamista TCC ja RCC. Jacobs EJ [16]

et al

jopa osoitti, että korko A588T polymorfismi oli pienempi eturauhassyövän potilailla. Useissa tutkimuksissa on kuitenkin tehnyt muiden ryhmien [11], [15], [18] ei havainnut mitään yhteyttä välillä HF1A P582S ja A588T polymorfismien ja riski virtsan syöpiä.

epäjohdonmukainen päätelmät saattanut aiheuttaa erot potilaiden etnisen taustan ja suhteellisen pienestä otoksesta. Tässä tutkimuksessa keräsimme ja yhteenvetona julkaistu tapausverrokkitutkimukset kahdesta laajimmin tutkittu polymorfismien virtsan syövissä valottaa epävakaista vaatimuksia.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja sisällyttäminen tutkimukset

Nykyisissä meta-analyysi, tietokanta PubMed oli tutkittava ilman rajoja kielen kunnes 25 marraskuu

th, 2012. Epidemiologiset tutkimukset tutkitaan suhdetta HF1A P582S ja /tai A588T polymorfismien ja virtsan syövät olivat tunnistettu. Seuraavat avainsanat hyväksyttiin: (hypoksia-indusoituva tekijä-1 OR hypoksia-indusoituva tekijä OR HIF-1 OR HF1A OR HIF) ja (polymorfismi OR variantti tai SNP OR mutaatio) ja (munuais- tai munuaisten tai urothelial TAI siirtymäkauden cell carcinoma tai virtsarakon TAI eturauhasen OR eturauhasen). Samaan aikaan viitteet tukikelpoisten tutkimuksia manuaalisesti seulottiin mahdollisten tapaus-verrokki tutkimuksissa. Lopuksi yhteensä 248 tiivistelmiä täsmäävät hakusi haettiin. Kelpoisuusperusteiden meta-analyysissä olivat: (a) tutkimukset oli oltava tapausverrokkitutkimukset tutkimalla yhdistysten välillä HF1A P582S ja /tai A588T polymorfismien ja virtsan syövät; (B) Tutkimuksissa edellyttäen tapausten määrä ja valvonnan eri genotyyppien. Poissulkemisperusteita meta-analyysissä olivat: (a) eläinkokeissa; (B) arvioita, editorial, kommentit; (C) tutkimukset päällekkäiset tiedot. On seulonta otsikot, tiivistelmiä ja kokoteksteihin, 11 voivat tutkimuksia sopeutui kriteereillä lopulta mukana.

Tiedonkeruu

Jokaisessa tutkimuksessa poimimamme dataa vakiolomakkeella. Seuraavat ominaisuudet on vastaavasti poimittu sisältyvät tutkimuksista: nimi ensimmäinen kirjoittaja, vuosi julkaisujen, alkuperämaan, etnisyyden, sukupuolen palvelukseen aiheista, syöpätyyppejä, numerot eri genotyyppien tapauksessa ja kontrolliryhmissä, havaitsemiseksi käytettävistä HF1A P582S ja /tai A588T polymorfismien, Hardy-Weinberg tasapaino (HWE). Kun kyseessä on erimielisyyttä, poikkeamia sisältyvät tutkimukset ratkaistiin keskustelu.

tilastolliset menetelmät

genotyypit ja alleelit ero HF1A P582S ja A588T polymorfismit valkoihoinen ja aasialaisilla on laskettu Chi neliö testi. HWE varten HF1A P582S ja A588T polymorfismit valvonnan ryhmien uutettiin alkuperäisestä tutkimuksista. Mikäli tutkimuksissa raportoimatta HWE asemaa, HWE kontrolliryhmässä laskettiin chi-neliö testi. Ja

P

-arvo on vähemmän kuin 0,05 katsottiin olevan tilastollisesti merkitsevä. Arvioimme osuus HF1A P582S ja A588T polymorfismien riskiin virtsan syöpien hyväksymällä RevMan ohjelmisto 5.0, joka on kehitetty Cochrane. Sillä HF1A P582S polymorfismi, arvioimme riskiä hallitseva malli (TT + CT vs. CC), resessiivinen malli (TT vs. CT + CC) ja alleeli malli (T vs. C) vastaavasti. Sillä HF1A A588T polymorfismi, voimme vain arvioida riskin hallitseva malli (AA + AG vs. GG) ja alleelin mallin (A vs. G) johtuen muutaman taajuuksia genotyypin AA henkilöillä. Sitten suoritimme alaryhmä meta-analyysin mukaan tilan HWE, syövän tyypistä ja etnisyys. Vahvuus yhdistys arvioitiin laskemalla syrjäisimpien alueiden ja vastaavat 95% CI. Silti

P

-arvo on vähemmän kuin 0,05 katsottiin olevan tilastollisesti merkitsevä. Heterogeenisuus olettamus arvioitiin chi-neliö perustuva Q testiä ja sen katsotaan olevan tilastollisesti merkitsevä, jos

P

0,10. Satunnaisen-vaikutukset malli (jäljempänä Dersimonian-Laird menetelmä) voitaisiin käyttää, jos testi heterogeenisyys oli merkittävä; muuten kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) sovellettaisiin analyysissä [22], [23]. Herkkyysanalyysit tehtiin arvioimaan vakautta lopulliset tulokset suorittamalla alaryhmän meta-analyysi tutkimuksia valvonnan HWE. Mahdollista julkaisu harhaa oli ensisijaisesti arvioitava suppilon juoni. Epäsymmetrinen juoni ehdottaa mahdollista julkaisu bias. Suppilo juoni epäsymmetria edelleen evalued by Begg n [24] testi STATA 12.1 ohjelmisto.

P

-arvo vähemmän kuin 0,05 katsottiin olevan tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Ominaisuudet Mukana Studies

Kaiken kaikkiaan 248 tiivistelmiä täsmäävät hakusi haettiin kautta PubMed. Sen jälkeen seulonta otsikot, tiivistelmiä ja kokoteksteihin tunnistimme 11 päteviä tapausverrokkitutkimukset tutkitaan suhdetta HF1A P582S ja /tai A588T polymorfismien ja virtsan syöpiä. Vuokaavio hakustrategiaa Tässä meta-analyysi on esitetty kuviossa. 1. 11 yksittäisissä tutkimuksissa [11] – [21] kanssa 5195 tapausta ja 5786 säätimet P582S polymorfismi, ja 9 tutkimukset [11] – [13], [15], [17] – [21] kanssa 3482 tapausta ja 4304 tarkastuksia for A588T polymorfismi oli vastaavasti mukana meta-analyysissä. Ominaisuudet sisältyvät tutkimukset yhteenveto taulukossa 1. Kolme tutkimusta [12], [13], [17] sisältyy osallistujat Aasian syntyperää, viisi [11], [14], [15], [19], [21] sisältyy valkoihoinen ja kolme [16], [18], [20] sekoittaa väestöä. Silti kuusi tutkimusta [12], [14], [16], [18] – [20] vain rekrytoimalla miespuolisilla henkilöillä keskityttiin eturauhassyövän, neljä [11], [13], [15], [21] sekä uros ja naaras aiheista munuaissyövän, yhdessä tutkimuksessa [17] miesten ja naisten osallistujalle siirtymäkauden cell carcinoma. Vuonna tutkimuksessa Chau CH [20], ei ollut aihe kuljettaa mutantti alleeli HF1A A588T polymorfismi. Päätimme sisällyttää tähän tutkimukseen perustuvat yksimielisyyteen, ja sitten tekivät alaryhmäanalyysissä poistamalla tutkimuksessa.

Taajuus HF1A P582S ja A588T polymorfismit Ohjaus Väestö

Kuten HF1A P582S polymorfismi, 1106 valvonta valkoihoinen väestö ja 1803 tarkastuksia Aasian väestöstä otettiin mukaan meta-analyysi. Taajuudet C ja T-alleelien Kaukasian olivat 80,74%, 19,26%, kun taas Aasian olivat 95,90% ja 4,10%, vastaavasti (taulukko 2). Taajuudet CC, CT ja TT genotyyppien Kaukasian olivat 69,17%, 23,15%, 7,69%, kun taas ne, Aasian olivat 91,90%, 7,99% ja 0,11% (taulukko 2). Taajuus jakaumat alleelien ja genotyyppien varten HF1A P582S polymorfismin olivat ilmeisesti erilaiset valkoihoinen ja Aasian ryhmien (taulukko 2).

Kuten HF1A A588T polymorfismi, taajuudet AA + AG ja GG genotyypit Kaukasian olivat 6,72%, 93,28%: lla, kun taas Aasian olivat 6,11% ja 93,89%. Taajuus jakaumat genotyyppien varten HF1A A588T polymorfismin olivat merkityksettömiä välillä Kaukasian ja Aasian ryhmien. Taajuudet A- ja G-alleeleista Kaukasian olivat 3,84%, 96,16%, kun taas Aasian olivat 2,61% ja 97,39%, vastaavasti (taulukko 2). Taajuus jakaumat alleelit HF1A A588T polymorfismin olivat ilmeisesti erilaiset eri Kaukasian ja Aasian ryhmien (taulukko 2).

tärkeimmät tulokset Meta-analyysin

tärkeimmät tulokset meta-analyysin noin HF1A P582S polymorfismi on esitetty taulukossa 3. Ensiksi teimme meta-analyysi vaikutuksesta HF1A P582S polymorfismin herkkyydestä virtsan syöpien Yhteensä 11 tapausverrokkitutkimukset (taulukko 3, Fig. 2). Tulokset osoittivat merkittävää yhdistyksen välillä on hallitseva malli (TT + CT vs CC OR = 1,10, 95% CI = 0,83-1,45,

P

heterogeenisyys = 0.00,

P =

0,52), resessiivinen malli (TT vs CT + CC OR = 1,17, 95% CI = 0,67-2,05,

P

heterogeenisyys = 0,02,

P =

0,57 ) ja alleeli malli (T vs C OR = 1,13, 95% CI = ,90-+1,41,

P

heterogeenisyys = 0.00,

P =

0,30). Toiseksi, suoritimme alaryhmä meta-analyysin, joka perustuu eron etnisyyteen, syövän tyypistä ja HWE tila. Olemme havainneet, että potilailla, joilla on TT-genotyyppi oli 1,60 kertaa korkeampi riski kuin sertin tai CT genotyypin valkoihoinen väestö (TT vs CT + CC OR = 1,60, 95% CI = 1,09-2,33,

P

heterogeenisyys = 0,11,

P =

0,02). Loput alaryhmä yhdistetty syrjäisimmille alueille tästä analyysistä oli merkityksetön (kaikki

P

0,05) (taulukko 3).

tärkeimmät tulokset meta-analyysissä noin HF1A A588T polymorfismi on esitetty taulukossa 4. alkaa, teimme meta-analyysi vaikutuksesta HF1A A588T polymorfismin herkkyydestä virtsan syöpien perustuva 9 tapausverrokkitutkimukset (taulukko 4, Fig. 3). Tulokset osoittivat merkittävää yhdistyksen välillä on hallitseva malli (AA + AG vs GG OR = 1,40, 95% CI = 0,76-2,58,

P

heterogeenisyys = 0.00,

P =

0,28) ja alleelin mallin (A vs. G OR = 1,57, 95% CI = 0,89-2,76,

P

heterogeenisyys = 0.00,

P =

0,12). Myöhemmin teimme alaryhmä meta-analyysin, joka perustuu eron etnisyyteen, syövän tyypistä ja HWE tila. Huomasimme, että koehenkilöillä kuljettavat alleelin oli 1,45 kertaa korkeampi riski kuin kanssa GG genotyypin eturauhassyövässä (AA + AG vs GG OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,12,

P

heterogeenisyys = 0,50,

P =

0,05). Silti merkittävä yhdistysten löytyivät alleelin mallia eturauhasen syöpä (A vs. G OR = 1,41, 95% CI = 1,03-1,93,

P

heterogeenisyys = 0,22,

P =

0,03), eturauhassyöpä HWE (A vs. G OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,11,

P

heterogeenisyys = 0,33,

P =

0,05) ja Aasian väestö (A vs. G OR = 1,46, 95% CI = 1,01-2,12,

P

heterogeenisyys = 0,49,

P =

0,04). Loput alaryhmä yhdistetty syrjäisimmille alueille tästä analyysistä oli merkityksetön (kaikki

P

0,05) (taulukko 4).

heterogeenisuus, herkkyys ja julkaisu Bias Testit

Huomattava heterogeenisuus havaittiin joitakin vertailuja (

P

0,10), ja tulokset taulukossa 3 ja 4. Herkkyysanalyysi suoritettiin suorittamalla alaryhmäanalyysi tutkimustulokset valvonnan HWE (taulukko 3 ja 4). Tulos väistyvä mallin vertailu osoitti mitään todisteita siitä, että HF1A P582S polymorfismi siirrettävä lisääntyneeseen virtsan syöpien riskiä valkoihoinen väestö (TT vs CT + CC OR = 1,57, 95% CI = 0,22-11,14,

P

heterogeenisyys = 0,04,

P =

0,65) (taulukko 3). Toinen tulokset Alaryhmäanalyysi ei osoittanut mitään eroa lukien ja ilman tutkimuksia valvontaa ei HWE.

Mahdollista julkaisu bias ensin arvioitava suppilo juoni, joka ei osoittanut ilmeisesti epäsymmetrinen. Silti tulokset Begg testi paljasti ole julkaistu bias (

P

0,05). Tulokset Begg n testin hallitseva malli HF1A P582S ja A588T polymorfismit olivat kuvassa. 4.

Keskustelu

Hypoksia on yksi pohjimmiltaan tärkeitä ominaisuuksia kiinteiden kasvainten. Soluvaste hypoksia osittain säätelee aktivointi HIF1, joka toimii globaalina säädin hapen homeostaasin. HIF1 on dimeerinen proteiini monimutkainen α ja β-alayksiköitä, jotka molemmat kuuluvat perus helix-loop-helix-Per /Arnt /Sim transkriptiotekijän perheen [25]. HF1A sisältää useita toiminnallisia elementtejä, kuten bHLH, PAS, N-TAD, C-TAD ja ODD. Under normoksia, HF1A hydroksyloituu päälle proliinijäännösten 402 ja 564 sisällä HF1A ODD läsnäollessa raudan [26], jonka hapen vaikutuksesta prolyyli hydroksylaasien. Sitten E3 ubikitiinipromoottori ligaasilla, von Hippel-Lindaun tuumorisuppressoriproteiinia (pVHL), tavoitteet hydroksyloitu HF1A nopeaan hajoamiseen [27]. Olosuhteiden alhainen happipitoisuus, kuvattua proteiinien hajoaminen polku suljettiin. Kumulatiivinen HF1A pelaa sääntelyn rooli hypoksinen vasteen ja sopeutuminen polku läpi säännellään yli kuusikymmentä alavirtaan molekyylien kautta sukulais hypoksiavaste elementtejä niiden promoottorien. Silti läheisyys näiden polymorfismien lähellä N-TAD voivat vaikuttaa rakenteen ja funktion. Tällöin muutokset aminohappojen lähellä N-TAD of HF1A on mahdollisuus muuttaa transaktivaatio aktiivisuutta. Eräs tunnettu polku aktivoi angiogeneesiä torjumiseksi hypoksia. Kertyvät HF1A translokoituu tumaan ja aktivoi ilmentymistä näkyvin kohdegeenin, verisuonten endoteelin kasvutekijän (VEGF) [5]. Toinen reitti on, että HF1A downregulates toiminnot DNA: n korjaukseen geenejä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että HF1A esti DNA yhteensopimattomuuden korjausjärjestelmä, kuten MLH1, MSH2 ja MSH6 [28], [29]. Näin ollen, genominen epävakaus on suurempi mahdollisuus aktivoinnin onkogeenien edistää kasvaimen etenemistä. Silti HF1A voi suojata tuumorisolut hypoksia hengissä ja kasvaa keinoin edistää leviämisen tulossa vastustuskykyinen apoptoosin, vaihtamalla glykolyyttistä aineenvaihduntaa, kiertää immuuni hyökkäys, siirryttäessä vähemmän hypoksia kehon alueille, ja niin edelleen [30] . Siksi tekijät kumpi vaikuttavat määrään ja /tai aktiivisuutta HIF-1A varmasti vaikuttaa puhkeamista ja kohtalo syöpäsolujen.

Genetic erot ovat osittain vastuussa yksilöiden välinen monimuotoisuus ja vaihtelu kehittämisessä vaikeiden sairauksien . SNP on yksi yhteinen geneettisiä muutoksia, joka toimii uuden menetelmän seulontaan etiologiassa syövän monimutkaisia ​​perintö [31] – [33]. HF1A, tärkein sääntelyyn alayksikön HIF-1, satamat satoja polymorfismin sivustoja. Äskettäin HF1A geenipolymorfismien on arvioitu todennäköisen roolin välittäjänä geneettinen alttius syöpään. Kaksi missense polymorfismien, HF1A P582S ja A588T, olivat eniten tutkittu SNP sivustoja, jotka oletettiin muuttaa riskiä virtsan syöpien, kuten munuaisten, urothelial ja eturauhasen syöpiä. Kuitenkin tärkein tulosten yhden tapausverrokkitutkimukset lopulta tuottaa epäjohdonmukaisia ​​johtopäätöksiä. Tässä tutkimuksessa pyrittiin toteuttamaan kattava meta-analyysi saada selkeä yhteys näiden kahden välillä.

HF1A A588T, myös kutsutaan kuten Ala588Thr, G1790A, rs11549467, sijaitsee sisällä hapen vaikutuksesta hajoamista domain ( ODD), joka ulottuu aminohaposta 401 603. normoksia, HF1A hydroksyloituu päälle Pro402 ja Pro564 seuraa vuorovaikutus VHL ottaa käyttöön nopeasti ubikinaation ja proteasomaalisten hajoamista. Tämä voi olla yksi tarkka mekanismien HF1A A588T polymorfismi lähettää sen vaikutusta. Tutkimuksessamme A-alleelin korreloi merkitsevästi suurempi virtsan syöpien riski Aasian väestöstä (OR = 1,41, 95% CI = 1,03-1,93,

P

heterogeenisyys = 0,22,

P

= 0,03). Silti merkittävä yhdistys ei löytynyt eturauhassyövän alleelin mallissa (OR = 1,46, 95% CI = 1,01-2,12,

P

heterogeenisyys = 0,49,

P

= 0,04) . Marginaalinen Merkitsevä yhteys kahden havaittiin eturauhasen syövän hallitseva mallissa analysoimalla ainoastaan ​​tutkimuksia valvonnan HWE (OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,12,

P

heterogeenisyys = 0,50

P

= 0,05). Loput yhdistetty syrjäisimmille alueille tästä analyysistä oli merkityksetön (kaikki

P

0,05). Opinnot mekanismi havaittu, että A588T muunnos osoitti suurempaa transaktivaatiota kapasiteettia kuin WT joko normoxic tai hypoksinen kunnossa [34]. Sama ryhmä myös näyttöä niiden in vitro tuloksia in vivo tutkimuksissa, kasvaimet harvinaisia ​​alleeli oli merkittävästi suurempi määrä mikrosuonten [34].

HF1A P582S, myös kutsutaan kuten Pro582Ser, C1772T, rs11549465, on sijaitsee eksonissa 12 lähellä Pro564 sisällä ODD, jonka on tarkoitus vaikuttaa hydroksylaatio Pro564 kuin HF1A A588T. Lisäksi tämä kanta on myös lähellä N-terminaalista transaktivaatiodomeenin (TAD-N), joka ulottuu aminohaposta 531 575. transkriptionaalista aktiivisuutta HIF-1 helpottaa TAD-N ja TAD-C HF1A ja toisiaan in HIF1B. Tutkimuksessamme yksilöiden TT-genotyyppi näytti 1,60 kertaa korkeampi riski kuin muut kuljettavat CT tai CC genotyyppien valkoihoinen väestö (OR = 1,60, 95% CI = 1,09-2,33,

P

heterogeenisyys = 0,11

P

= 0,02). Loput yhdistetty syrjäisimmille alueille tästä analyysistä oli merkityksetön (kaikki

P

0,05). Opinnot mekanismi havaittu, että P582S muunnos osoitti suurempaa transaktivaatiota kapasiteettia kuin WT joko normoxic tai hypoksinen kunnossa [34], [35], joka testattiin in vivo näytteistä samassa tutkimuksessa [34]. Silti näyttö viittasi siihen, P582S mutaatio, joka estää proliini hydroksylaatio riippuvainen hajoamista osoittivat lisääntynyttä proteiinin stabiilisuudesta normoksia [35]. Kuitenkin Herkkyysanalyysin poistamalla tutkimusten kontrolleihin poiketen HWE eivät osoittaneet merkittävää yhdistyksen (OR = 1,45, 95% CI = 1,00-2,11,

P

heterogeenisyys = 0,33,

P

= 0,65). Koska tulokset herkkyysanalyysin ilman tutkimuksia ei HWE olisi luotettavampi [36], edellisessä johtopäätös, että HF1A P582S antaa alttiuden virtsan syöpien olisi validoitava tulevien tutkimusten.

Nykyisen todisteet viittaavat siihen, että HF1A P582S polymorfismi voi korreloida virtsan syöpien riskin valkoihoinen väestö, kun taas HF1A A588T polymorfia lisää riskiä virtsan syöpien Aasian väestöstä. Etninen saattaa olla oleellinen biologinen vaikuttava tekijä HF1A P582S ja /tai A588T polymorfismien kautta geeni-geeni vuorovaikutusta. Kuten esitetään taulukossa 2, genotyyppi ja alleeli taajuuksilla nämä kaksi SNP olivat ilmeisesti eri kontrollien joukossa palvelukseen tutkimuksessamme (

P

0,05). Kuten HF1A P582S polymorfismi, 1106 valvonta valkoihoisia ja 1803 tarkastuksia Aasian väestöstä otettiin mukaan meta-analyysi. Taajuudet T, CT, TT ja CT + TT Kaukasian olivat 19,26%, 23,15%, 7,69%, ja 30,83% vastaavasti korkeammat kuin Aasian väestöstä 4,10%, 7,99%, 0,11%, ja 8,1%. Kuten HF1A A588T polymorfismi, 1041 valvonta valkoihoisia ja 1800 tarkastuksia Aasian väestöstä otettiin mukaan meta-analyysi. Taajuudet A ja AA + AG Kaukasian olivat 3,84%, 6,72%, kun taas ne, Aasian olivat 2,61% ja 6,11%. Taajuus jakaumat alleelit HF1A A588T polymorfismin olivat tilastollisesti merkitseviä välillä Kaukasian ja Aasian ryhmien.

Jotkut tutkimukset kertoivat, että HF1A P582S ja A588T polymorfismien lisäsi riskiä virtsan syöpien, kun taas toiset eivät jäljitellä assosiaatiota kaksi. Epäjohdonmukainen tulokset voivat suurelta osin johtua pieni otoskoko, erilaiset suunnitellut menetelmät ja monimutkaisia ​​geneettisiä taustoja. Tutkimuksessamme teimme meta-analyysi saada päätelmiin suurempi tilastollinen voima. Parhaan tietomme, tämä on ensimmäinen meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä HF1A P582S ja A588T polymorfismien ja herkkyydestä virtsan syöpiä. Toisaalta, oli joitakin vastaavia rajoituksia muille meta-analyysit, jotka saattavat vaikuttaa lopputulokset Tutkimuksemme. Suoritimme järjestelmällinen haku löytää mahdollisimman täydellinen julkaistu tapausverrokkitutkimukset kuin mahdollista. Kuitenkin muutamat tutkimuksia ei olisi otettu mukaan meta-analyysi. Myös määrä tukikelpoisia tutkimuksia sekä mukana tapauksissa ja säätimet joitakin analyysejä ei ollut tarpeeksi suuri. Näin meillä oli todella alitehoinen saada merkitseviä. Lisäksi meidän lopulliset tulokset perustuivat oikaisematon arvioihin. Tarkempi analyysi ositettu iän, eri sukupuolta, elämäntapa, ja vaiheet /laatuja syöpien tulisi tehdä yksittäisinä tutkimukset olivat saatavilla.

Tässä tutkimuksessa, tarjoamme alustavasti geneettistä näyttöä siitä, että HF1A P582S polymorfismi on potentiaali tekijä herkkyyttä virtsan syöpien valkoihoinen väestö, kun taas A588T polymorfia vaikuttaa riskiä virtsan syöpien Aasian väestön ja eturauhassyöpää. Johtuen olemassa olevien rajoitusten, johtopäätöksemme on tulkittava varoen. Muita hyvin suunniteltu tutkimuksia suurempi näytekoko keskitytään geenien geeni ja geeni-ympäristö tulee esittää vankkaa näyttöä varten yhdistyksiä. Silti edelleen molekyylitutkimukset ovat perusteltuja selvittämään vaikutuksia HF1A P582S ja A588T polymorfismien sen puhkeaminen ja kehitys virtsan syöpien.

Kiitokset

Kiitämme tohtori Habuchi T saatavuudelle jakaa tiedot julkaistaan ​​paperi.