Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

ennustetekijöiden merkitys kiertävien tuumorisolujen (CTC) havaittu potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on edelleen epäjohdonmukainen. Meidän tarkoituksena oli arvioida ennustetekijöiden merkitystä CTC käyttää meta-analyysi.

Methods

Haimme PubMed, Web of Science ja EMBASE varten asiaa koskevien tutkimusten että arvioitiin ennustetekijöiden merkitystä CTC in NSCLC. Tilastolliset analyysit tehtiin laskea yhteenvedon esiintyvyys, riskisuhde, suhteelliset riskit (RRS) ja 95%: n luottamusvälit (CI) käyttämällä kiinteitä tai random-vaikutus malleja mukaan heterogeenisyys mukana tutkimuksissa.

Tulokset

yhteensä 20 tutkimusta, joka käsittää 1576 potilasta, täytti kriteerit. Vuonna tunnistettu tutkimuksissa CTC ei korreloi histologisesti (adenokarsinooma vs levyepiteelikarsinooma) (riskisuhde [OR] = 0,88; 95% luottamusväli [CI]: 0,59-1,33; Z = -0,61;

P

= 0,545). Kuitenkin yhdistetyt analyysit osoittivat, että CTC liittyivät imusolmuke etäpesäke (OR = 2,06; 95% CI: 1,18-3,62; Z = 2,20;

P

= 0,027) ja kasvaimen vaiheen (OR = 1,95; 95% CI: 1,08-3,54; Z = 2,53;

P

= 0,011). Lisäksi CTC liittyivät merkittävästi lyhyempi kokonaiselinaikaa (suhteellinen riski [RR] = 2,19; 95% CI: 1,53-3,12; Z = 4.32;

P

0,0001) ja etenemisestä vapaan /tautivapaan selviytyminen (RR = 2,14; 95% CI: 1,36-3,38; Z = 3,28;

P

0,0001).

Johtopäätös

läsnäolo CTC osoittaa kehno ennusteen potilailla, joilla on NSCLC. Edelleen hyvin suunniteltu mahdollisille tutkimuksia edellytetään tutkia kliinisten sovellusten CTC keuhkosyövässä.

Citation: Huang J, Wang K, Xu J, Huang J, Zhang T (2013) Prognostic merkitys Kiertävä kasvainsolujen Non-Small-Cell Lung Cancer Potilaat: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (11): e78070. doi: 10,1371 /journal.pone.0078070

Editor: Pierlorenzo Pallante, Institute of Experimental Endocrinology ja Oncology ”G. Salvatore ”(IEOS), Italia

vastaanotettu: toukokuu 27, 2013; Hyväksytty: 16 syyskuu 2013; Julkaistu 4 marraskuuta 2013

Copyright: © 2013 Huang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ensisijainen keuhkosyöpää on johtava syy syöpää liittyvä kuolema maailmanlaajuisesti, ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) osuus 85% näistä kuolemista [1]. Esiintyy usein kaukainen etäpesäke on tärkein syy korkea kuolleisuus. Vaikka histologia ja vaihe tällä hetkellä käytetään ennustetekijä NSCLC potilaiden seurantaan, 25%: sta 50%: lla potilaista, joilla alkuvaiheen NSCLC esittävät kasvaimen uusiutumisen [2]. Lisäksi myös potilailla, joilla ei kliinisesti havaittavissa kaukainen etäpesäke aikaan alustavan diagnoosin, kaukainen mikrometastaasin voi usein kehittyä aikana diagnoosin, jopa leikkauspotilaiden. Siksi herkkä ennustetekijöitä ja ennakoiva merkkiaineita tarvitaan kiireellisesti keuhkojen Clinical Oncology. Pienisoluista keuhkosyöpää, havaitaan verenkierrossa olevia kasvainsoluja (CTC) saattaa kliinisiä hyötyjä diagnosoinnissa ja hoidossa.

CTC ovat kasvainsoluja, jotka irtoa primaarikasvaimen, virtaa läpi verenkiertoon ja liikkuvat koko kehon. Ensimmäinen raportti etäpesäkekasvainten soluihin salaojitus suonissa oli Ashworth 1869 [3]. Viime vuosina useat uudet CTC määrityksiä kehitetään ja käytetään niiden havaitsemista, kuten immunosytokemiassa (ICC), käänteiskopioijaentsyymin polymeraasiketjureaktio (RT-PCR), ja CellSearch järjestelmän [4] – [6]. Joukossa eri havaita menetelmissä CellSearch järjestelmä otetaan käyttöön kliiniseen käyttöön, jonka USA FDA. Tämä järjestelmä käyttää immunomagneettisia puhdistus vasta-aineiden epiteelisolujen adheesiomolekyyli (EpCAM) perifeerisestä verestä. Mitä spesifisyys CellSearch, se on käyttää EpCAM ilmaisun kuin mekanismi havaitsemiseksi CTC. Tämän vuoksi CTC että alhainen tai puuttuva lauseke EpCAM on helppo hukata. Useat paperit ovat osoittaneet vaihtoehto ilmaisinteknologian perusteella EpCAM tai muun antigeenin näennäinen suurempi herkkyys kuin CellSearch [7], [8], ja lisätutkimukset suuremmille klinikalla ovat perusteltuja.

Äskettäin yhdistetty analyysi rinta- ja peräsuolen syöpä on osoittanut ennustetekijöiden merkitystä CTC, ja muutokset CTC määrän tavanomaista hoitoa on korostanut mahdollisuuksia CTC [9], [10]. Kuitenkin pienisoluista keuhkosyöpää, on edelleen kiistanalainen koskien esiintyvyys CTC ja kliinistä merkitystä NSCLC syöpä. Jotkut tutkimukset ovat raportoineet, että kasvainsolujen tunnistus veressä liittyy merkittävästi lyhyempi selviytymisen [11], [12]. Sen sijaan muut tutkimukset eivät ole osoittaneet tällaista yhdistyksen välillä läsnäolo CTC ja huonompi ennuste [13]. Siksi käsitellä ennusteen arvioinnissa on CTC potilailla, joilla on NSCLC, teimme meta-analyysi määrittää yhdistys CTC aseman kliinis parametrit, mukaan lukien histologia, kasvain vaiheessa imusolmuke etäpesäke, ja potilaiden eloonjäämisen.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisut

suoritti riippumaton selvitys viittauksista PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) 1. tammikuuta 2000 , ja 1. tammikuuta 2013 Asiasanat liikkui kasvainsolu (s), keuhkosyöpä, tai keuhkojen kasvain. Hakustrategia käytetyt tekstit termejä kuten verenkierrossa syöpäsoluja, CTC, veren epiteelisolujen, ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tunnistamiseen tarvittavat tiedot samoin. Olemme myös suorittaa itsenäistä hakuja Web of Science ja EMBASE tietokantoja, sen varmistamiseksi, ettei artiklojen huomiotta. Lisäksi asiaan artikkeleita tunnistettiin mainittu viittaukset haetaan artikkeleita ja tarkistaa artikkeleita manuaalinen haku.

Soveltuvuusvaatimukset

Tutkimukset olivat mukana meta-analyysissä mukaisesti seuraavasti: (1) kun läsnäolo CTC tila ja joko sairauden vaihe tai selviytyminen (eloonjäämiseen [OS] ja /tai ilman taudin etenemistä [PFS]) data NSCLC tutkittiin; (2), kun tutkijat säädetyt asiaa koskevat tiedot arvioimiseksi kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) tai suhteelliset riskit (RRS); ja (3), kun samojen tekijöiden selostaneet sarjan tuloksia useita julkaisuja, vain viimeisin sisällytettiin analyysiin. Tutkimuksiin, jotka eivät ilmoita kliininen tulos jätettiin pois. Tutkimukset, joissa on alle 20 analysoinut potilasta, selostuksia, ja huomautuksia myös suljettu pois.

Data louhinta

tallennetaan seuraavat tiedot kustakin oikeutettuja paperi: tekijän nimi, potilaan maa, julkaisu vuosi, numero potilaiden, kasvain vaiheessa menetelmät CTC havaitsemista, havaitsemismäärä, ja sulku arvo CTC. Tutkimuksen mukaan tavoitteeseen, suoritimme kahdenlaisia ​​analyysi: ensimmäisen analyysin määritettävä, CTC asema korreloi kliinis parametreja, johon kuului histologia (adenokarsinooma vs levyepiteelikarsinooma), imusolmuke etäpesäke, ja syöpä vaihe (T

1 + T

2 vs T

3 + T

4). Toinen analyysi määritettävä, CTC asema liittyy OS tai PFS /tautivapaan elinajan (DFS).

Tilastollinen

Survival tiedot kustakin tutkimuksesta kerättiin alkuperäisestä papereita tai laskettiin edellä kuvatulla by Parmar et al [14]. Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla ja RRs 95%: n luottamusväli (CI) hengissä laskettiin kiinteä tai satunnainen vaikutusten malleissa. Heterogeenisyys välillä tutkimuksissa arvioitiin kanssa Cochranin Q testiä ja

P

arvoja. Kun

P

oli alle 0,05, satunnainen vaikutusten arvio käytettiin. Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten malli arvio esiteltiin. Julkaisu bias arvioitiin käyttäen suppilon juoni ja Egger testi, ja ”leikata-ja-täyttää” menetelmä oli arvioida vaikutuksia julkaisun bias on yhdistetystä vaikutuksesta. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen ohjelmistoa R /metafor versio 2.14.0.

P

arvot alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

kuvaus tutkimuksista

Tämä työ noudatti suuntaviivojen järjestelmällistä katsausta ja meta analyysit (PRISMA) (tarkistuslista S1). Systemaattinen kirjallisuudesta tuottivat yhteensä 416 kirjaa (kuvio 1). Seulonnan jälkeen nimikkeitä, tiivistelmiä, ja koko tekstissä, 396 artikkelia jätettiin vuoksi merkityksetön julkaisujen tarkastelu artikkeleita, kaksoiskappaleet, ja päällekkäinen tutkimukset. Lopuksi, 20 julkaisua täyttivät analyysiä, joka käsittää 1576 potilasta [2], [11] – [13], [15] – [30]. Näytteen koko per tutkimus vaihteli 24-208 potilasta, ja tutkimuksia on julkaistu vuosien 2002 ja 2012 tärkeimmät ominaisuudet sisältyvät tutkimuksista on esitetty yhteenvetona taulukossa 1. Oli kolmenlaisia ​​menetelmiä arvioimiseksi CTC asema verinäytteitä: RT -PCR, ICC, ja CellSearch järjestelmä. 8 tutkimuksissa käytettiin RT-PCR-tekniikoita arvioida CTC tila, ja 8 tutkimuksessa käytettiin ICC tekniikoita. Nämä tutkimukset käyttämällä epiteelisolujen antigeenin vaihdeltiin, kuten CEA, CK, ERCC1 ja muut antigeenin. Neljässä tutkimuksessa käytetty CellSearch menetelmässä cutoff CTC asetettiin ≥1 tai ≥2 per 7,5 ml verta.

korrelaatio CTC kanssa kliinis parametrien

Ten tutkimukset olivat käytettävissä välistä suhdetta koskevissa tutkimuksissa CTC tila ja histologia (adenokarsinooma vs levyepiteelikarsinooma) (kuva 2). Arvioidut yhdistetty OR oli 0,88 (95% CI: 0,59-1,33; Z = -0,61;

P

= 0,545 kiinteän vaikutus), mikä osoittaa, että läsnäolo CTC ei liittynyt histologia. Heterogeenisyys ja julkaisu bias joukossa tutkimuksia ei ollut merkitsevää eroa (taulukko S1). Viisi tutkimuksissa arvioitiin suhdetta CTC tila ja imusolmukkeen etäpesäke (kuvio 3). Olemme havainneet, että läsnäolo CTC liittyi merkitsevästi suurentunut imusolmuke etäpesäke NSCLC potilailla (yhdistetyt OR = 1,95; 95% CI: 1,08-3,54; Z = 2,20;

P

= 0,027 kiinteä- vaikutus). Siellä oli myös merkittävä yhdistyksen välillä CTC aseman ja kasvaimen vaiheesta (yhdistetty OR = 2,15; 95% CI: 1,19-3,74; Z = 2,53;

P

= 0,011 random-vaikutus) (kuvio 4), mikä osoittaa, että läsnäolo CTC liittyi merkitsevästi suurentunut etenemisen. Lisäksi mitään merkittävää heterogeenisyyttä tai julkaisun bias osoitettiin Egger testi.

vaikutus läsnäolon CTC OS NSCLC

Survival analyysin mukaan CTC tila suoritettiin 13 20 tutkimuksista (65%), mikä vastaa 1072 potilasta. OS analysoitiin 11 (936 potilasta) tutkimukset. Koska heterogeenisuus tutkimuksissa oli alle 0,05 (Q = 54,

P

0,0001), arvioitu yhdistettiin RR tutkimuksista laskettiin käyttäen random-vaikutus malli. Yhdistetty RR osoitti, että läsnäolo CTC korreloi voimakkaasti huono OS (RR = 2,19; 95% CI: 1,53-3,12; Z = 4.32;

P

0,0001) (kuva 5). Lisäksi käyttämällä vaihtelee havaitsemiseen tekniikoita alaryhmäanalyysien osoittivat samanlaisia ​​tuloksia. Meta-regressio suoritettiin tutkimaan mahdollisia lähteitä heterogeenisyys käyttäen seuraavia kovariaatit: julkaisuvuosi, otoskoko, kasvain vaiheessa ja havaitsemismenetelmä. Univariate analyysi ei havainnut mitään kovariaattina merkitsevästi yhteydessä RR arvioita OS (

P

0,05) (taulukko S2). Mitään merkittävää julkaisu bias havaittiin Egger testi.

Se osoitti, että potilailla, joilla CTC on huonompi eloonjäämisen verrattuna ilman CTC.

Mitä PFS /DFS, seitsemän tutkimusta oli käytettävissä, että käsitti 634 potilasta. Yhdistetty RR osoitti, että läsnäolo CTC liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski kuolla (RR = 2,14; 95% CI: 1,36-3,38; Z = 3,28;

P

0,0001 random-vaikutus) ( kuva 6). Egger testi ei havainnut merkittäviä heterogeenisuus tai julkaisun bias.

Keskustelu

Tässä meta-analyysissä, tarjosimme näyttöä yhdistyksen välillä läsnäolo CTC havaita verestä ja kliininen tulosten pienisoluista keuhkosyöpää. Edellinen useita pienimuotoisia tutkimukset osoittivat, että kliinisiä tuloksia oli huonompi selviytymisen potilaille, kun CTC havaittiin. Siksi kvantitatiivisen meta-analyysi tutkimuksen tuloksista oli tarpeen. Tulokset kollektiivista arvioinnin kirjallisuutta NSCLC osoittavat, että läsnäolo CTC voisi olla ennusteen merkki.

NSCLC, toisin kuin SCLC, on heterogeeninen perheen suhteen histologia ja biologiset ominaisuudet [31] . Eri potilaiden NSCLC ja eri solujen sisällä kasvaimen ilmaista eri määriä markkerigeenin selostukset. Nykyisessä tutkimuksessa osoitimme, että käyttö erilaisia ​​lähestymistapoja, kuten RT-PCR, ICC, ja CellSearch, vahvisti, että CTC ovat merkittävä meta-riski sekä käyttöjärjestelmän ja PFS NSCLC, jopa oikaistu julkaisemisen bias. Tämä on sopusoinnussa ennen raportteja meta-analyysissä rintasyövässä, mikä viittaa siihen, että tämä merkki voidaan kehittää kliinisiä sovelluksia.

Mitä havaitsemaan määrään, aiemmat tutkimukset raportoitu, että 30% NSCLC oli ≥1 CTC kohden 7,5 ml verta havaita CellSearch, että 15% oli ≥5 CTC, ja CTC count lisääntyi merkittävästi kaukaisiin etäpesäkkeitä kuin potilailla, joilla ei [32], [33]. Krebs et ai. osoitti, että numero ja muutoksen määrä CTC on ennustetekijä potilailla, joilla on vaiheessa ≥IIIA [25]. Potilailla, joilla NSCLC, joilla ≥5 CTC olivat merkittävästi huonompi ennuste kuin potilailla, joilla alle 5 CTC. Kuitenkin vain harvat tutkimukset olivat arvioinut subclasstion of luettelemalla CTC potilailla, joilla on NSCLC. Lisätutkimuksia tarvitaan sen arvioimiseksi ennustetekijöitä relevantteja CTC cut-off tasoa.

On olemassa rajoituksia tämän meta-analyysi. Ensinnäkin, jotkut käytetyt tiedot oikaisemattomaan arvioiden sillä kaikki julkaistuja esitetään muutetut arviot, mikä vähemmän luotettavan analyysin kuin suora varianssianalyysi. Kuitenkin päätelmät olivat todennäköisesti merkittävästi muuttaa, jos näitä tutkimuksia oikaistiin. Toiseksi, CTC detektiomäärityksiä vaihteli tutkimuksessamme. Erityisesti eri loppupisteet, mittaukset, ja kokeelliset, saattaa olla osasyynä merkitystä kliinis tulos selviytymisen analyysejä. Ihannetapauksessa, mittaukset toteutettiin suuri tulevaisuudentutkimusta perustuu homogeeninen julkistettuihin tilastoihin.

Yhteenvetona voidaan todeta, saatavilla todisteet tukevat että CTC liittyvät kasvaimen vaiheesta ja imusolmuke etäpesäke, mutta ei histologia. Lisäksi, kun läsnä on CTC liittyy huonompi tulos kuin puute CTC, ja CTC liittyvät vahvasti alentunut selviytymisen. Hoito päätökset saattavat perustua CTC tuloksiin, jotka voisivat olla hyödyllisiä määritettäessä, mitkä potilaat voisivat mahdollisesti hyötyä adjuvanttihoito. Nämä edellyttävät validointi suuremmissa takautuvasti kliinisessä ikäryhmät.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Egger testi suppilon juoni epäsymmetrian.

doi: 10,1371 /journal.pone.0078070.s001

(DOC) B Taulukko S2.

tulokset meta-regressioanalyysi tutkimalla lähde heterogeenisyys kokonaiselinaika.

doi: 10,1371 /journal.pone.0078070.s002

(DOC)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0078070.s003

(DOC) B