Krooninen sairaus

tiivistelmä

Etäpesäke on yksi arvoituksellinen näkökohtia syövän synnyssä ja on merkittävä syy syövän -associated kuolleisuutta. Toissijainen luusyöpä (SBC) on monimutkainen sairaus aiheuttama etäpesäke tuumorisolujen niiden ensisijainen päällä ja on ominaista monimutkainen vuorovaikutus molekyylivuorovaikutusten. Tunnistaminen tavoitteita monitekijäinen sairauksien kuten SBC, yleisin komplikaatio rinta- ja eturauhasen syöpiä, on haaste. Saavuttamisessa tavoitteemme kohteiden identifiointi ominaisia ​​SBC rakensimme ”Cancer Genes Network”, edustaja proteiini interactome syövän geenien. Käyttäen kuvaaja teoreettisten menetelmien, saimme joukko keskeisiä geenejä, jotka ovat merkityksellisiä yleisiä mekanismeja syöpien ja olla rooli biologisen välttämättömyyden. Olemme myös koonneet valikoidun aineisto 391 SBC geenien julkaistuun kirjallisuuteen, joka toimii perustana ontologisia korrelaatit johdetun luun syöpä. Rakennus Näiden tulosten toteutamme strategiaa, joka perustuu geneeristen syöpää geenit, SBC geenit ja geeni ontologian rikastusmenetelmällä, jotta saadaan joukko tavoitteita, jotka ovat ominaisia ​​luun etäpesäke. Tämän tutkimuksen, esittelemme lähestymistapa luotaa yksi tärkeimmistä komplikaatioita syövissä, nimittäin, etäpesäke. Tulokset geeneihin, jotka pelata geneerinen roolista syövässä fenotyypin, saadaan verkosto analyysi ”Cancer Genes Network”, on laajemmat vaikutukset ymmärtää rooli molekyylitason sääntelyviranomaisten mekanismeja syöpiä. Erityisesti meidän tutkimus tarjoaa joukon mahdollisia kohteita, jotka ovat ontologisen ja sääntelyn merkitystä toissijaiseen luusyöpä.

Citation: Vashisht S, Bagler G (2012) Lentotoiminnan toimintamalli tunnistaminen tavoitteet Erityiset Bone Etäpesäke käyttäminen syöpä Geenit Interactome ja Gene ontologia analyysi. PLoS ONE 7 (11): e49401. doi: 10,1371 /journal.pone.0049401

Editor: Matthias Dehmer, Umit, Itävalta

vastaanotettu: 05 heinäkuu 2012; Hyväksytty: 11 lokakuu 2012; Julkaistu: 14 marraskuu 2012

Copyright: © 2012 Vashisht, Bagler. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: No current ulkopuolisen rahoituksen lähteet tässä tutkimuksessa.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on sairaus useiden järjestelmien ja komponenttien, jotka ovat vuorovaikutuksessa sekä molekyyli- ja solutason tasolla johtaa aloittamista, etenemistä ja taudin leviäminen [1], [2]. Muuttuvat vuorovaikutukset näiden järjestelmien dynaamisessa ympäristössä korostavat monimutkaisuuden tauti. Viime aikoihin asti, syöpä on tutkittu kanssa pelkistettyä lähestymistapaa, jossa keskitytään tiettyyn mutaation tai polku. Viime aikoina on ollut valtava kasvu järjestelmätason tutkimus syövän ja käytön kokoavia lähestymistapoja ymmärtämään mekanismeja syöpien [3], [4] ja niiden etäpesäkkeiden [5], [6].

Etäpesäke on yksi arvoituksellinen tunnusmerkkejä syöpien tunnettu siitä, että kompleksi molekyylivuorovaikutusten [1], [7]. Se vastaa peräti 90% syöpään liittyvän kuolleisuuden, mutta on edelleen kaikkein huonosti komponentti syövän synnyssä [7], [8]. Kasvaimen metastaasi on monivaiheinen prosessi, jonka aikana pahanlaatuisten solujen leviäminen primaarikasvaimen on vierekkäiset elinten [7]. Metastaattinen levittämistä liittyy sarja vaiheita, joihin liittyy hyökkäyksen intravasation, ekstravasaatio, selviytyminen, kiertäminen isännän puolustuksen ja sopeutumista ulkomaisten microenvironment [7], [8].

Toissijainen luusyöpä (SBC) on monimutkainen sairaus joissa vuorovaikutus osteolyyttisiä ja osetoblastic mekanismien [9] (kuvio 1). Etäpesäkkeitä luustossa ovat yleisimpiä komplikaatio rinta- ja eturauhasen syöpiä erittäin korkea taipumuksen metastasizing luuhun aiheuttaa luun kipua, murtuma, hyperkalsemia ja halvaus [10] – [13]. Rintojen ja eturauhasen karsinoomat usein tiedetään kestää vuosia kehittää metastaattisen pesäkkeiden (harvoissa sivustoja) viittaa siihen, että näitä syöpiä, solut käyttävät erillisiä mukautuva ohjelmia vaivalloisesti kyhätä kokoon monimutkaisia ​​muutoksia geenien ilmentyminen ohjelmia [14]. Monet molekyylit ja niihin liittyvät reitit on raportoitu olevan mukana etäpesäke syöpäsolujen rintasyöpä [13], [15] – [22] ja ne, eturauhassyöpään [10], [18], [23] – [30].

Bone etäpesäke tulokset epätasapainosta normaalin luun prosessi osteolyytti- (joka johtaa luun tuhoutumisen) ja osteoblastic (joka johtaa poikkeava luun muodostusta) mekanismeja. Rintasyöpä etäpesäkkeet ovat yleensä osteolyyttisiä, kun taas eturauhassyöpäetäpesäkkeet ovat yleensä osteoblastisissa. Osteolyyttiset etäpesäke: Osteolyyttiset etäpesäke kasvainsolujen liittyy ”noidankehä” välillä kasvainsolujen ja luuranko. Noidankehä levittävät neljä avustajat: kasvainsoluja, luuta muodostavia osteoblastien, luun resorboiva osteoklastien ja varastoidaan tekijät sisällä luuta. Osteoklastien muodostumista ja toimintaa säätelevät osteoblastien, hankaloittamatta noidankehä. Kasvainsolut vapauttavat tietyt tekijät, mukaan lukien IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, PTHrP: n ja TNF, jotka stimuloivat osteoklastien luun resorptiota. Nämä tekijät parantavat ilmentymistä RANKL yli OPG osteoblastit, kaatopaikalle tasapainoa kohti osteoklastien aktivoitumisen mikä aiheuttaa luun hajoamista. Tämä luun hajoamiseen stimuloi vapauttaa BMP, TGFp, IGF: t ja FGF stimuloimaan kasvua metastaattisen syöpäsolujen luuhun. Osteoblastien etäpesäkkeiden: tekijät vapautuu osetoblastic solujen, kuten ET-1, Wnt, ErbB3, VEGF on tärkeä rooli osteoblastien etäpesäkkeiden lisäämällä syöpäsolujen lisääntymistä ja voimistaa muiden kasvutekijöiden, kuten PDGF, FGF, IGF-1. Osteoblastien erilaistuminen lisäävät myös BMP: aktivoitumisen kautta tiettyjen transkriptiotekijöiden. Urokinaasi plasminogeeniaktivaattori (uPA), proteaasi, toimii myös välittäjänä osteoblastic luumetastaasipotilailla lohkaisemalla osteoklastien välittämää luun hajoamista tekijöistä säätelyyn osteoklastien; siten estetään luun hajoamista.

Syövät ovat ominaista tunnusmerkki prosesseja ja yhteisiä mekanismeja ilmaus sairausfenotyyppi. Se on haaste tunnistaa tällaisia ​​geenejä mukana geneeristen syövän mekanismeja. Tunnistaminen tällaiset ”geneerinen syöpä geenit” voivat auttaa meitä keskittymään ”tautikohtaisten syövän geenien potentiaalisen terapeuttista arvoa. Johtuen monimutkaisuuden ja hienovarainen mekanismit etäpesäkkeitä, on vaikea tunnistaa valvontamekanismeja. Siksi on tärkeää, että menetelmät geenien tunnistaminen ja sääntelymekanismeja, jotka ovat avainasemassa monimutkainen patogeenisen tilan kuten toissijainen luusyöpä. Monimutkaisen verkoston malleja interactomes yhdessä kuvaajan-teoreettisen analyysin ja yliedustus tutkimuksissa esittelee meille hyödyllinen strategia hyvää molekyylejä, jotka ovat keskeisiä SBC mekanismeja ja siten mahdollisia terapeuttisia kohteita.

Cellular toimintoja ne noudattavat solun funktiona monivaiheinen web vuorovaikutuksia suuri määrä geenejä, metaboliittien, proteiinien ja RNA-molekyylit. Sairaus fenotyyppi ilmentää eri pathobiological prosesseja, jotka ovat vuorovaikutuksessa monimutkaisessa verkossa ja on harvoin seurausta poikkeavuudesta yhdessä efektori geenituote [3]. Ymmärtäminen sairauksien yhteydessä järjestämisestä periaatteiden arkkitehtuurin biologisten verkkojen avulla voimme käsitellä joitakin olennaisia ​​ominaisuuksia geenejä, jotka ovat mukana tauti. Tutkimus taudin proteiinin interactomes tarjota parempi käsitys tautikohtaisia ​​geenejä ja prosessit ja voi tarjota parempia tavoitteita lääkekehityksessä. Molekyylien vuorovaikutus verkot ovat ominaista läsnäolo muutamia erittäin kytketty solmuja, usein kutsutaan navat, mikä viittaa erityinen rooli näiden siveetön interactors. Solmukohtia proteiinin interactomes ovat todennäköisemmin välttämätöntä Euroopan selviytymiselle [31] ja myös raportoitu olevan tärkeitä solujen kasvua [32]. Proteiinit, joilla on korkea betweenness [33], [34] on raportoitu olevan paljon suurempi taipumus olla välttämättömien geenien [35], [36]. Syöpä proteiineja raportoidaan olevan keskeinen proteiinin interactome ja ovat keskimäärin, mukana kaksi kertaa niin paljon vuorovaikutusta kuin syöpäsolujen proteiinit [37].

Gene ontologia [38] hanke tarjoaa ontologian määriteltyjen termien edustavat geenituotteen ominaisuuksia. Ontologia kattaa kolme alaa: solukomponentti osaa solun tai sen solunulkoiseen ympäristöön; molekyyli toiminto, alkuaine toiminta geenituotteen molekyylitasolla ja biologisen prosessin, sarjaa molekyyli tapahtumia, joilla on määritelty alku ja loppu, olennaisia ​​toiminnan integroidun elävä yksikköä. GO rikastusmenetelmiä tarjota tapa purkaa biologista tietoa sarjasta geenejä käyttävät valtaa geenin sarjaa [39]. Väkevöiminen analyysi liittyy tunnistaminen GO termejä, jotka merkittävästi yliedustettuna annetulle geenien käyttää tilastollisten mallien kuten hypergeometrisen ja chi potenssiin jakaumat [40]. Suuri ohjelmisto työkaluja on kehitetty viime vuosina rikastamiseen analyysi [41], [42]. Menetelmät verkon analyysin ja rikastamiseen tutkimuksia on tehokkaasti käyttää tunnistamaan kohteet sairaudet kuten krooninen väsymysoireyhtymä [43], masennustilat [44], glioblastooma [45], ja peräsuolen syövän syntymistä [46] ja ensisijainen immuunipuutos tauti [47].

tässä tutkimuksessa pyrittiin tunnistamaan toissijaisen luusyöpä geenit. Tämän tavoitteen, käytimme komposiitti strategia (kuva 2), joihin liittyy tunnistaminen syövän geenien täsmennetään geneerisen syövän mekanismeja, kooste geenien sekaantunut etäpesäke luun ja geenien tunnistaminen selityksin GO termejä erityisiä toissijaiseen luusyöpä, saada tauti erityisiä tavoitteita . Vaikka verkko analyysi tarjoaa järjestelmien näkökulmasta monimutkaisia ​​molekulaarisia mekanismeja ja auttaa tunnistamaan sen keskeisten komponenttien (toiminnallisia elementtejä), geeni rikastusmenetelmällä mahdollistaa tunnistamisen ominainen ontologisia piirteet geenin sarjaa. Ensin rakennettiin edustaja proteiini interactome kaikista syövän geenien ja saadut navat, jotka ovat mukana geneeristen syövän mekanismeja. Edelleen, me koottu joukko kokeellisesti todistettu geenien kirjallisuudesta, joka on mukana etäpesäke ensisijaisen rinta- ja eturauhassyövän luuhun, hallitseva syy johdetun luun syöpä. Käyttämällä yhdistelmää proteiinin interactome analyysin ja geeni ontologian rikastamiseen tutkimuksia, saimme joukon geenejä (tavoitteiden) spesifinen SBC mekanismeja. Tutkimuksemme tarjoaa lähestymistavan kohteiden tunnistamiseen ominaisia ​​monimutkainen sairautena (luumetastaasipotilailla) yhdistämällä järjestelmätason interactome analyysi ja ontologisia tutkimuksissa.

strategia, joka toteutettiin tähän työhön kuului kolme tehtäviä, mikä johtaa kolmeen vastaavan geenin-sarjaa, joita käytettiin saamiseksi SBC-erityiset tavoitteet on mahdollista terapeuttista arvoa. (A) Kokoelma syövän geenien CancerGenes tietokannasta käytettiin rakentaa edustava syöpä geenit interactome (Cancer Genes Network, CGN) kartoittamalla ne edelleen viittauksen ihmisen proteiini interactome (Human Protein viitetietokantaan; HPRD). Käyttäen menetelmiä verkon analyysin, proteiineja, jotka ovat keskeisiä CGN ja vuorovaikutuksen dynamiikka saatiin. Nämä geenit (SET-A; varjostettu alue) todettiin olevan korreloivat hyvin geenit geneeristen syövän mekanismeja (kuvio 6) samoin kuin selityksin olennaisina hiirellä fenotyypin data (kuva 8). CGN, joka koostuu 11602 vuorovaikutussuhteita 2665 proteiineja, toimii myös referenssisarjan (maailmankaikkeus) geenien rikastamiseen tutkimukset; (B) Sarja geenien (Secondary Luusyöpä Genes; SBCGs), jotka osallistuvat etäpesäke luun ensisijainen rinta- ja eturauhassyöpää, yleisin syy luun etäpesäke, koottiin kirjallisuudesta. Tämä setti (SET-B) toimii pohjana geenien ja ontologisia korreloi johdetun luun syöpä, jotka luonnehtivat sairausfenotyyppi; (C) on täydennettävä GO termejä, jotka luonnehtivat SBCGs saatiin yliedustus analyysi vastaan ​​”syöpää geenien universumissa. SET-C, osajoukko CGN, saatiin eristämällä syöpä geenit, jotka selityksin näillä SBC-erityisiä ontologisia termejä. Osa SET-C (viivoitettu alue, Set-c ja Set-bc kuvassa 10A) toimii ”source joukko kohde syövän geenien”, että molemmat, kuljettaa ontologisia ydin SBCGs ja eivät osallistu yleinen syövän mekanismeja. SBC-erityisiä tavoitteita (kuva 3 ja kuva 10B), jotka liitettiin Euroopan keskeisten GO termejä (kuvio 9), joka heijastaa rooli, molemmat, luu prosesseja ja etäpesäke mekanismit olivat edelleen saatu lähteestä asetettu.

tulokset

CGN kuin edustaja interactome of Cancer mekanismit

tarkoitus rakentaa interactome joka edustaa mekanismeja prosesseissa edistää syöpiä. Tätä varten käytimme luetelluista geeneistä CancerGenes tietokantaan [48], koosteen syövän geenien kausaalisesti osallisena kasvaimen synnyssä. Saimme 3164 syöpä geenit CancerGenes tietokannasta, joita käytettiin rakentaa interactome. Nämä geenit kartoitettiin Ihmisen proteiini viitetietokantaan [49], tietokannan kuratoituja proteomic tietoja, jotka liittyvät ihmisen proteiineja, rakentaa Cancer Geenit Network (CGN). CGN edustaa siten monimutkaisen verkoston syövän proteiineja. CGN käsittää 11602 vuorovaikutus 2665 proteiineja. Kuvio 3 kuvaa CGN edustaja proteiini interactome molekyyli aineiden ja niiden sääntelyyn vuorovaikutusta, mukana sairausfenotyyppi syöpiä. Perustuu aiemmat raportit [3], oletamme, että proteiinit, jotka ovat avainasemassa rakenteellista eheyttä ja vuorovaikutus dynamiikka CGN vastaisi osallistuvien proteiinien sääntelymekanismeja geneeristen syöpiin.

Cancer Genes Network (CGN) on proteiini interactome syövän geenien, johon sisältyy molekulaariset syöpiä. Kukin solmu edustaa syövän proteiinia ja reunan kahden solmun välillä edustaa proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen. Jättiläinen klusteri käsittää 89% kaikista syövän geenien. Navat CGN syövän geenien keskeinen rakenteellisen vakauden ja tietojen dynamiikka, on kuvattu punaisen. Navat koodaavat geenit osallistuvat geneeristen syövän mekanismeja ja ne luokitellaan olennainen käyttäen fenotyyppisten tietojen Mouse Genome Informatics. 88% näistä navat ovat välttämättömiä ( ”tummanpunainen”) ja loput muita kuin keskeisiä (vaaleanpunainen). SBC-erityisiä tavoitteita, jossa ontologinen rooli luuston ja etäpesäkkeiden prosesseja, on korostettu ”vihreä”.

topologisesti Central geenejä CGN korreloivat Generic Cancer mekanismit

Molecular vuorovaikutus verkot raportoitu olevan mittakaavasta luonne merkitty läsnäolo harvoista solmukohdat, jotka ovat kriittisiä verkkojen [50]. Tällaiset solmukohdat proteiinia interactomes raportoidaan olevan välttämätöntä Euroopan selviytymiselle [31] ja myös tärkeitä solujen kasvua [32]. Proteiinit, joilla on korkea betweenness on raportoitu olevan paljon suurempi taipumus olla välttämättömien geenien [35], [36]. Syöpä proteiineja raportoidaan olevan keskeinen proteiinin interactome ja ovat keskimäärin, mukana kaksi kertaa niin paljon vuorovaikutusta kuin syöpäsolujen proteiinit [37]. Kuten on raportoitu muiden biologisten molekyy- verkkojen [50], [51], huomaamme, että CGN on mittakaavasta luonne osoittaa läsnäolon poikkeuksellisen promiscuously vuorovaikutuksessa napa solmuja ja näiden välittävien useiden vuorovaikutusten (kuvio 4) [52].

jakaumat (A) tutkinto ja (B) stressi (sekä sen normalisoitu vastine ”betweenness) osoittavat mittakaavasta luonto. Pisteviivat osoittavat potenssilaki sovi eksponentti on -2,85 ja -2,13, vastaavasti. Tämä osoittaa läsnäolo promiscuously vuorovaikutuksessa proteiinien korkean asteen ja keskeinen välittäjiä että pelata rooli tiedon dynamiikasta verkossa, vastaavasti.

lasketaan seitsemän parametrit, jotka heijastavat topologinen ominaisuudet (aste [53] ja naapuruston liitettävyys [54]), verkko virtauksen (betweenness [33], [34], stressi [33], [34] ja keskimääräinen lyhimmän reitin pituus [55]) ja paikallinen klusterointi (ryhmittely kerroin [53], [55], [56 ] ja topologinen kerroin [57]). Avainsanontoja ”proteiineja, jotka ovat topologisesti ja dynaamisesti keskeinen CGN, tunnistettiin verkon analyysin. Tätä varten ”aste”, ”stressi” ja normalisoitu vastine jälkimmäisen, ”betweenness”, käytettiin tunnistamiseen Keski proteiinien CGN. Huomaamme, että valitut parametrit osoittavat erittäin korkea keskinäinen positiivinen korrelaatioita (kuva 5). Parhaaksi arvioidun proteiinien Kunkin arvon koottiin, eri kynnysarvot (Top25-TOP200), proteiinien tunnistamiseksi nimetty ”solmukohdat” (Set-A kuviossa 2 ja taulukossa S1).

lämpökartta pareittaisten korrelaatiot joukossa seitsemän parametrit luetella topologinen, dynaaminen ja paikallinen klusterointi ominaisuudet verkon: betweenness, stressi, aste, naapuruston liitettävyys (neigh_conn), klusterointi kerroin (clust_coeff), keskimääräinen lyhimmän polun pituus (avg_short_paths) ja topologinen kerroin ( topo_coeff). Heatmap esille kolme parametrit erittäin suuri keskinäinen positiivinen korrelaatioita (r = 0,8989, 0,9930 ja 0,9210): aste, betweenness ja stressi. Ylempi kolmiota heatmap kuvaa pareittain korrelaatiot kuten piirakkakuvioita. Alempi kolmio kuvaa positiiviset ja negatiiviset korrelaatiot sävyjä sininen ja punainen, vastaavasti; tummempi väri vahvempi korrelaatio. Positiiviset ja negatiiviset korrelaatiot ovat myös kuvattu kanssa oikea- ja vasenkätinen vinoviivaa.

Huomaamme, että ”solmukohdat” (kuva 3; Top75 kynnys), mikä tunnistaa, ovat geenit osallistuvat säätelyyn prosessit, joiden tiedetään olevan yleisesti läsnä useimmat syövät [1]. Proteiinit tiedetään osallistuvan kasvun signaaleja, mikä johtaa omavaraisuus syöpäsoluissa, kuten TGFBR1, EGFR, IGFR1R, Grb2, ovat ”solmukohdat” CGN [2]. Navat myös RB1, BCL2, AKT1, CDK2, CASP8 jotka osallistuvat mekanismeja apoptoosin, jonka solujen tiedetään resistenteiksi kaikkien syöpien [1], [58]. TP53 tuumorisuppressoriproteiinia, tiedetään olevan mukana yleisimmin esiintyviä menetys proapoptoottiset sääntelyn ja vaikuttavat apoptoottisten efektori Cascade [59], [60], on myös läsnä CGN navat. Yksi navan proteiinien Smad4, tiedetään olevan mukana erilaistumiseen, apoptoosiin ja solusyklin [61]. MYC, tunnettu upregulate sykliineihin ja downregulate CDKN1A (P21), on myös yksi solmukohdat CGN.

Lisäksi pyysimme kuinka hyvin tunnistettu navat korreloi Kegg-PIC [62], kokoelma geenien geneeristen reittejä mukana syövissä (taulukko S2). Kuvio 6 esittää päällekkäisyys navan geenien (Top25 on TOP200) ja Kegg-PIC-geenit. Huomaamme, että todellakin Top25 navat, joka sisältää kaikkein promiscuously vuorovaikutuksessa proteiinien ja välittävä useita vuorovaikutusten syövän geenien interactome, on 74% päällekkäin Kegg-PIC. Tarkkuus tunnistaminen geneeristen syövän proteiineja putoaa kuin määritelmä ”solmukohdat” on rento entisestään (57% varten Top50 ja 52% varten Top75). Negatiivisena kontrollina, kykyä verkko-mittareita-pohjainen ranking tunnistaa yleisiä proteiineja, käytämme geenejä luokiteltu huonoin mukaan valittujen parametrien. Huomaamme, että nämä geenit ovat hyvin huono päällekkäin Kegg-PIC geenejä, jopa verrattuna odotettuun vastaavista satunnainen näytteenotto (kuva 6). Käsittelemme Top25, Top50 ja Top75 CGN solmukohdat edustajina geneeristen syövän geenien ja käyttää niitä edelleen, tunnistaa SBC-erityisiä tavoitteita.

solmukohtia CGN, tunnistettiin valittu verkko keskeisyyden parametrit, korreloivat asetetun geneeristen syövän geenien (Kegg-PIC). Sillä napa määritelmät vaihtelivat Top25-TOP200, The CGN navat (sijoilla syöpä geenit) osoittaa hyvää päällekkäisyyttä Kegg-PIC geenit (täytetyt ympyrät). Vastaavuus verkon keskeisyydestä ja yleinen rooli syöpien, odotetusti, putoaa kuin tiukkuus kriteeri tunnistaa napojen löysätään. Vastaavalle satunnaisia ​​näytteitä, päällekkäisyyden Kegg-PIC on odotetusti (tähdet; virhe palkit osoittavat keskivirheet 1000 näytettä). Syöpä geenejä huonoin keskeisyyden rankingissa (avoimet ympyrät), näyttää lähes mitään päällekkäisyyttä yleinen syöpä geenit; huonompi kuin voisi odottaa satunnaisia ​​näytteitä. Top75, Top50 ja Top25 navat 52%, 57% ja 74% päällekkäin yleinen syöpä geenit, vastaavasti, käytettiin edelleen tunnistamiseen SBC-erityisiä syöpä geenit.

GO rikastaminen CGN Hub geenit

Me tehdään GO rikastamiseen analyysi CGN ”hub” geenejä tunnistettu. Odotamme ”solmukohdat” edustaa yleinen syövän prosesseja, jotka ovat yhteisiä useimmille, ja ehkä, kaikenlaisia ​​ihmisen syövissä. Molekyyli koneet säätelevät lisääntymistä, erilaistumista ja kuolema kaikkien nisäkässolujen on hyvin samankaltainen [1]. Geneettinen transformaatio normaali soluissa johtaa vikoja sääntelyn piirejä, jotka säätelevät normaalia solujen lisääntymistä ja homeostaasiin, ja yhdessä määräävät pahanlaatuisten kasvainten.

Syöpäsolut näyttää omavaraisuuden kasvun signaaleja, joihin muuttaminen transsellulaarinen tai solunsisäisten mekanismien [ ,,,0],2]. Kasvu signaalinvälitysreittien epäillään kärsivän vapauttamisen kaikissa ihmisen kasvaimissa [2]. Tämä näkyi seuraavissa merkittävästi yliedustettuna GO kannalta CGN navat: soluvastetta kasvuhormonia ärsyke (GO: 0071378), sääntely kasvutekijän reseptori-signalointireitin (GO: 0042058), transformoiva kasvutekijä beeta-reseptori-signalointireitin (GO: +0.007.179), signaalin mutkikkaaksi (GO: 0007172).

toisin kuin normaalit solut, jotka reagoivat Kasvua estävät signaaleja, syöpäsolujen eivät ole herkkiä Kasvua estävät signaaleja, koska häiriöt polkuja, jotka liittyvät solusyklin kellon. Huomaamme, että lista on täydennettävä GO termejä CGN navat oli paljon termejä, jotka liittyvät solusyklin prosessit: mitoosi solusyklin G1 /S siirtymä tarkastuspiste (GO: 0031575), sääntely G1 /S siirtymä mitoosi solukierron (GO: 2000045 ), DNA-vaurioita vastaus, signaalitransduktion p53 luokan sovittelija (GO: 0030330), sääntely stressi-aktivoidun MAPK cascade (GO: 0007173).

ihmisen karsinogeneesin kaikki syöpien tiedetään resistenteiksi apoptoosin [58]. Yliedustettuina GO ehdot CGN solmukohdat korostavat tämä havainto: sytokromin c vapautumiseen peräisin mitokondrioissa (GO: 0001836), aktivointi proapoptoottisten geenituotteiden (GO: 0008633), solutyyppispesifisten apoptoottinen prosessi (GO: 0097285), solukomponentti purkaminen mukana apoptoottisen prosessin (GO: 0006921), positiivinen säätely anti-apoptoosin (GO: 0045768).

lisäksi löydämme seuraavat merkittävästi rikastettu ”molekyyli toiminto ehdoilla: transformoiva kasvutekijä beeta-reseptorin, polku erityisiä sytoplasminen sovittelija aktiivisuus (GO: 0030618), reseptori signalointi proteiini tyrosiinikinaasin aktiivisuuden (GO: 0004716), efriini reseptorin sitoutumisen (GO: 0046875), MAP-kinaasiaktiivisuuden (GO: 0004707), beeta-kateniinin sitova (GO: 0008013) , sytokiini reseptorin sitoutumisen (GO: 0005126), androgeenireseptorin sitovia (GO: 0050681).

Kaikki GO-edellä esitettyjen kannattavat laajalti yleinen syöpä prosesseja. P-arvot näiden ”merkittävästi rikastettu GO kannalta CGN Top75 solmukohdat” ovat välillä 10e-4 ja 10e-13. Kuvio 7 kuvaa nämä yliedustettuna GO ehdot ja tilastoja niiden esiintyvyys.

yliedustus tutkimukset Top75 CGN navat heijastavat rooli geneeristen syövän prosesseja ja toimintoja. Niistä merkittävästi rikastettu GO termejä, 17 edustavat autoproliferaatio piirejä (vaaleanharmaa), 20 edustavat sytostaasi ja erilaistumista piirejä (tummanharmaa) ja 4 edustavat elinkelpoisuuden piirejä (musta).

topologisesti Central Genes CGN korreloi biologiset olennaisuuden

tarkistetaan vielä biologista merkitystä Keski geenien CGN. Jaoimme CGN kahteen sarjaan, olennaista ja ei-välttämättömiä, jyrsijäsolulinjassa Fenotyyppikuvaus ontologiat [63] luokitella geenien välttämätöntä, kun ne aiheuttivat alkion, perinataali, synnytyksen jälkeinen tai vastasyntyneiden kuolleisuutta hiirimalleissa [64] käyttäen fenotyyppisten tietojen Mouse Genome Informatics ( MGI) [65]. Prosenttiosuus olennaisia ​​geenejä lasketun ”navat” ja niiden vastaavat ei-navat vaihteleviin napa määritelmiä. Kuvio 8 esittää tilastojen prosenttiosuus navan ja ei-napa geenejä selityksin olennaisina. Niistä seitsemän parametrit laskettu, navat tunnistettiin aste, betweenness ja stressi on merkittävä osuus välttämättömiä geenien (välillä 82%: sta 92%) (kuvio 8A). Muuten mikään loput neljä verkon parametrit osoittavat hyvää korrelaatiota biologisen välttämättömyyden. Ei-navat, kuten odotetaan satunnainen näytteenotot tilastot, on noin 50% olennaisia ​​geenejä, jotka liittyvät riippumatta Mittarina käytetään ranking (kuvio 8B). Napoihin koostuu Top75 geenien, valittujen parametrien on erittäin suuri osuus välttämättömien geenien (välillä 88% ja 89%), verrattuna muuhun parametrit. Kuvio 3 kuvaa keskeinen luonne Top75 napa geenien CGN ja korostaa olennainen ja ei-välttämättömien geenien joukossa. Tämä korostaa merkitystä verkon käyttötiedot valittu koodaavat biologista merkitystä. Tämä on sopusoinnussa aikaisempien tutkimusten noin navat on enemmän välttämätöntä [64] ja verkko keskeisyys syövän geenien [37].

. Sillä napa määritelmät vaihtelivat Top25 on TOP200, navat tunnistettiin aste (1, ”punainen”), betweenness (2, ”vihreä”), ja stressi (3, sinisen) ovat merkittävästi suuri osa (82% -92% ) olennaisten geenien, luokitellaan joko fenotyyppinen tietoja Mouse Genome Informatics. Niistä loput neljä parametrien naapuruston liitettävyys (4) ja topologinen kerroin (5) osoittavat ole merkittäviä eivätkä niiden korrelaatio olennaisia ​​geenejä. Johtuen luonteesta ”klustereiden kerroin” ja ”keskimääräinen lyhimmän reitin pituus” parametrien tietoja ei voitu binned yhtä usein. Klusterointi kerroin, osuus välttämättömiä geenien joukossa solmujen, jossa on korkeintaan TOP200 rankingissa on välillä 27% ja 62%. Saat keskimäärin lyhimmän reitin pituuden prosenttiosuus olennaisten geenien solmuja, joilla ranking jopa TOP200 on 26%, odotettua huonompi Pistokokeiden. B. vastaavien muiden kuin navat, prosenttiosuus olennaisten geenien odotetusti Pistokokeiden riippumatta keskeisyyden toimenpiteen tai cut-off käytetty napa määritelmä.

SBCGs ja niiden Tyypillinen GO Ehdot

Tietäen, että etäpesäke luuhun johtuu ennen kaikkea leviäminen primaarisista eturauhas- ja rintasyöpien [10] – [13], me pyritty laatimaan geenejä liittyy näihin prosesseihin. Olemme koonneet 391 Toissijainen Bone Cancer (SBC) altis geenejä kirjallisuudesta raportointia kokeellisten tutkimusten (Set-B kuvassa 2 ja taulukossa S3). Tunnistamiseksi merkitystä näiden geenien yhteydessä etäpesäkkeiden luuhun, teimme yliedustus analyysin avulla CGN kuin maailmankaikkeus. Gene ontologia rikastaminen tutkimuksia SBCGs odotetaan heijastaa GO luokkiin biologisten prosessien ja molekyylien toimintoja, jotka ovat merkityksellisiä etäpesäkkeitä luuhun, jotka ovat tunnettuja näkökohtia sääntelymekanismit luun etäpesäke (kuva 1).

Havaitsimme 93 merkittävästi rikastettu GO kannalta SBCGs biologisiin prosesseihin, molekyyli- toiminnot ja solukomponenttien. Tunnistamme CGN geenien selityksin joko näistä 93 GO termejä rakentaa ”Rikastettu Genes” set (Set-C kuviossa 2). Huomaamme, että ulos 93 merkittävästi rikastettu GO termejä, 31 ​​liittyy etäpesäkkeitä tai luun prosesseja. Näistä 31 GO termejä, 21 on eniten merkitystä etäpesäke mekanismeja ja 10 luun liittyvistä prosesseista (kuva 9).

Valitse GO rikastamiseen tutkimukset SBCGs, kuratoinut kirjallisuudesta, 21 GO termejä merkityksellisiä etäpesäke (vaaleanharmaa) ja 10 GO ehdot merkitystä luun (tummanharmaa) prosessien tunnistettiin.

seuraavat GO termejä, jotka olivat merkittävästi rikastettu, jotka liittyvät luun prosesseihin: osteoblastien erilaistumista (GO: 0001649), sääntely luunmuodostusyksikköjä (GO: 0046850), endokondraaliseen luutuminen (GO: 0001958), vaihto luutuminen (GO: 0036075), luun mineralisaation (GO: 0030282), luutuminen (GO: 0001503), ruston kehitys ( GO: 0051216), vaste D-vitamiinia (GO: 0033280), kollageenin aineenvaihduntaa (GO: 0032963), kollageeni fibrillien organisaatio (GO: 0030199).

seuraavat biologiset prosessit GO termejä, jotka olivat merkittävästi rikastettu , liittyvät mekanismit etäpesäkkeiden: leukosyyttimigraatioon (GO: 0050900), solu-soluadheesiota (GO: 0016337), angiogeneesin (GO: 0001525), positiivinen säätely soluadheesiota (GO: 0045785), negatiivinen sääntely soluadheesion ( GO: 0007162), positiivinen säätely leukosyyttimigraatioon (GO: 0002687), sääntely leukosyyttien kemotaksista (GO: 0002688), positiivinen säätely valkosolujen kemotaksista (GO: 0002690), positiivinen säätely kateniinin tuotaessa nucleus (GO: 0035413).

jälkeen molekyyli toimii GO termejä, jotka olivat merkittävästi rikastettu, liittyvät mekanismit etäpesäkkeiden: laminiininsitomiskykyä (GO: 0043236), fibronektiiniä sitovan (GO: 0001968), fibroblastikasvutekijä-reseptoria sitovan (GO: 0005104), verihiutaleperäinen kasvutekijää sitova (GO: 0048407), soluväliaineen sitoutuminen (GO: 0050840), kollageenia sitova (GO: 0005518), integriinin sitoutuminen (GO: 0005178), glykosaminoglykaani sitoutuminen (GO: 0005539), sytokiinin aktiivisuuden (GO: 0005125), hiilihydraattia sitovan (GO: 0030246).

Ennakoitu SBC-erityisiä tavoitteita

ennustamiseksi SBC-erityiset tavoitteet mahdollisten terapeuttista arvoa, me loogisesti rinnakkain kolme sarjaa geenien saatujen: CGN napa geenit (Top75), SBCGs ja syövän geenien selityksin GO termejä yliedustettuna varten SBCGs (kuva 2 ja kuva 10). Perusteella spesifisyys johdetun luun syöpä, kuten kuviossa 10A, Venn kaavio vastaavat näitä geeniä sarjaa jaettiin seitsemään erilliseen alueeseen: Set-a, Set-b, Set-c, Set-ab, Set-bc , Set-ac ja Set-abc. Kaiken sarjaa kuuluva keskeinen geenejä CGN (Set-a, Set-ab, Set-ac ja Set-abc) sisältävät geenejä, jotka osallistuvat geneeristen syövän mekanismeja (kuva 6) ja ovat myös välttämättömiä (kuva 8). Näin ollen samalla kun saadaan SBC-erityisiä tavoitteita, emme pidä näitä geenin sarjaa. Pois loput kolme sarjaa, Set-b sisältää geenejä, jotka jo ilmoitetaan liittyvän SBC mekanismeja, joten ei saa paljastaa uusia geenejä.