Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Testasimme hypoteesia, että korkea plasman YKL -40 ja IL-6 osakkuusyrityksen haimasyöpä ja lyhyt kokonaiselossaolo.

potilaat ja menetelmät

kaikkiaan 559 potilasta haimasyöpä prospektiivisiin biomarkkereiden tutkimuksista Tanskasta (n = 448) ja Saksa (n = 111) tutkittiin. Plasma YKL-40 ja IL-6 määritettiin ELISA ja seerumin CA 19,9 by kemiluminesenssi immunometrisessä määrityksessä.

Tulokset

kertoimet suhdeluvut (syrjäisimpien alueiden) ennustamiseksi haimasyöpä olivat merkitseviä kaikissa biomarkkerit, CA 19,9, jolla on korkein AUC (CA 19,9: OR = 2,28, 95%: n luottamusväli 1,97-2,68, p 0,0001, AUC = 0,94; YKL-40: OR = 4,50, 3,99-5,08, p 0,0001, AUC = 0,87; IL-6: OR = 3,68, 3,08-4,44, p 0,0001, AUC = 0,87). Coxin monimuuttuja-analyysi (YKL-40, IL-6, CA 19,9, ikä, vaihe, sukupuoli) potilailla leikattiin osoitti, että korkea ennen leikkausta IL-6 ja CA 19,9 (kahtia mukaan normaaliarvoihin) on itsenäisesti liittyy lyhyeksi kokonaiselinaikaa ( CA 19.9: HR = 2,51, 1,22-5,15, p = 0,013; IL-6: HR = 2,03, 1,11-3,70, p = 0,021). Coxin monimuuttuja-analyysi ei-käytettävissä potilaista (vaihe IIB-IV) osoitti, että korkea esikäsittely tasoa eri biomarkkereiden olivat itsenäisesti liittyy lyhyeksi kokonaiselossaoloaika (YKL-40: HR = 1,30, 1,03-1,64, p = 0,029; IL- 6: HR = 1,71, 1,33-2,20, p 0,0001; CA 19,9: HR = 1,54, 1,06-2,24, p = 0.022). Potilaat, joilla on ennen leikkausta kohoaminen sekä IL-6: n ja CA 19,9 oli lyhyempi kokonaiselinaikaa (p 0,005) verrattuna potilaisiin, joilla on normaali taso molempien biomarkkerit (45% vs. 92% elossa 12 kuukauden jälkeen).

Johtopäätökset

Plasma YKL-40 ja IL-6 oli vähemmän diagnostinen vaikutus kuin CA 19.9. Yhdistelmä esikäsittely YKL-40, IL-6, ja CA 19,9 saattaa olla kliinistä arvoa tunnistaa haimasyövän potilaille, joilla köyhimpien ennusteeseen.

Citation: Schultz NA, Christensen IJ, Werner J, Giese N, Jensen BV , Larsen O, et al. (2013) ja ennustavia vaikutus Circulating YKL-40, IL-6, ja CA 19,9 potilailla, joilla Haimasyöpä. PLoS ONE 8 (6): e67059. doi: 10,1371 /journal.pone.0067059

Editor: Xiao-Ping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 23 helmikuu 2013; Hyväksytty: 13. toukokuuta 2013. Julkaistu: 26 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Schultz et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus tukivat avustuksia ”Toimikunta at Herlev Hospital” ja ”yhteinen Proof-of-concept Fund, tiede, teknologia ja innovaatio, Tanska”. Quidel että tutkimuksessa joidenkin YKL-40 ELISA. Tutkimuksessa sponsorit ollut rooli suunnittelussa ja tutkimuksen tekeminen; keräämiseen, hallintaan, analysointiin ja tulkintaan tietojen; tai valmisteen, tarkastelun tai hyväksyntä käsikirjoituksen. Kirjoittajat oli täysi pääsy kaikkiin tietoihin tutkimukseen ja oli lopullinen vastuu päätöksestä jättää käsikirjoituksen julkaistavaksi. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ilmoittavat, että tutkimus tukivat avustuksia ”Toimikunta at Herlev sairaala ”ja” yhteinen Proof-of-concept Fund, tiede, teknologia ja innovaatio, Tanska ”. Quidel että tutkimuksessa joidenkin YKL-40 ELISA. tutkimuksessa sponsoreita ei ollut roolia suunnitteluun ja toteuttamiseen tutkimuksen, keräämiseen, hallintaan, analysointiin ja tulkintaan tietojen tai valmistelussa, tarkastelun tai hyväksyntä käsikirjoituksen. kirjoittajat oli täysi pääsy kaikkiin tietoihin tutkimukseen ja oli lopullinen vastuu päätös jättää käsikirjoituksen julkaistavaksi. ei ole patenttia plasman YKL-40 tai IL-6 analyysi haimasyövän. Julia S. Johansen ja Paul Hinta kehittänyt monoklonaalisia ja polyklonaalisia vasta-aineita käytettiin ELISA Quidel. University of California , San Diego, USA on patentti koskee YKL-40 biomarkkerina ja vastaanottaa rojalteja Quidel. Julia S. Johansen ei saa rojalteja UCSD, koska hän on lahjoittanut kaikki rojalteja ”YKL-40 Foundation”, joka lahjoittaa matka-apurahoja syöpäpotilaille. Useiden vuosien ajan Julia S. Johansen sai vuosittain joitakin YKL-40 sarjat Quidel ilman kustannuksia, mutta hän myös osti joitakin sarjat Quidel. Ei ole sopimusta välillä Julia S. Johansen ja Quiedel.

Johdanto

Leikkaus on ainoa mahdollinen parantavaa hoitoa potilaille, joilla on haimasyöpä (PC). Useimmat potilaat ovat paikallisesti edennyt tai metastaattinen PC heti diagnoosin ja leikkaus on mahdollista alle 20% [1]. Uusi biomarkkereita varhaisen diagnoosin ja ohjausta hoito potilailla, joilla PC tarvitaan pikaisesti [2]. Kaikkia potilaita, joilla PC joilla seerumin CA 19,9, mutta tämä biomarkkeri on ennusteen arvioinnissa ja sitä käytetään pääasiassa ohjaamaan hoitoon ja seurantaan potilailla, joilla on PC [3], [4].

plasmakonsentraatiot YKL-40 ja IL-6 ovat nousemassa uusia biomarkkereita syöpäpotilailla (5,6). YKL-40 (kitinaasi 3-like-1, CHI3L1) on erittäin konservoitunut tuotetun glykoproteiinin syöpäsoluja (mukaan lukien PC), makrofagien, neutrofiilien ja sikiön ja alkion kantasolut (5,7-9). IL-6 ja hypoksia stimuloivat YKL-40 tuotanto (10,11). YKL-40 säätelee verisuonten endoteelin kasvutekijä (12,13), aktivoi Akt signalointi [20], suojaa apoptoosin [21], ja sillä on merkitystä tulehduksen [5], [14], [15], bakteeri puhdistuma infektioiden aikana [16], angiogeneesin [12], [13], [17] – [19], solujen lisääntyminen ja erilaistuminen [8], [9], ja remodeling soluväliaineen [5]. Plasma YKL-40 on koholla joillakin potilailla, joilla on PC, ja läheisyys ligaatiomääritys tutkimuksessa yhdistelmä plasman YKL-40, osteo-, ja CA 19-9 parantanut diagnostista tarkkuutta verrattuna CA 19-9 yksin [22]. Lisäksi korkea plasman YKL-40 aiheista väestössä liittyy lisääntynyt riski ja kuoleman ruoansulatuskanavan syöpään, kuten PC [23].

interleukiini-6 (IL-6) valmistetaan syöpäsoluja (mukaan lukien PC), makrofagit, lymfosyytit, ja endoteelisolujen [6], [24] – [26]. IL-6: lla on rooli tulehduksen, akuutin vaiheen vaste, ja kehitys kakeksian, toimii parakriininen ja autokriininen kasvutekijä syöpäsoluja, ja estää radio- ja kemoterapia-indusoitua apoptoosia PC-solujen [6], [25] , [27], [28]. Korkea plasman IL-6 liittyy huonon ennusteen potilailla, joilla on PC ja on itsenäinen ennustetekijöiden biomarkkereiden [29].

Pilottitutkimus on osoittanut, että plasman YKL-40 ja IL-6 ovat koholla potilailla ylemmän ruoansulatuskanavan syöpiä, kuten potilailla, joilla on PC. Lisäksi muutokset plasman YKL-40 ja IL-6 hoidon aikana liittyivät tulokseen [30]. Tässä tutkimuksessa testasimme hypoteeseja: 1) kohonneet plasman YKL-40 ja IL-6 yhdistettynä seerumin CA 19.9 voidaan diagnosoida potilaille, joilla on PC; ja 2) kohonnut esikäsittely plasma YKL-40 ja IL-6 ennustaa huonoon ennusteeseen. Tätä varten tutkittiin 559 potilasta, joilla PC kahdesta suuresta mahdollisille biomarkkereiden tutkimukset Tanskassa ja Saksassa.

Potilaat ja menetelmät

Potilastiedot

Biopac tutkimus.

Vuodesta 01 heinäkuu 2008 30. kesäkuuta, 2012 esikäsittely verinäytteet kerättiin 448 potilaalla diagnosoitiin PC palvelukseen peräkkäin kuudesta sairaaloista Tanskassa (Herlev University Hospital n = 224, Odense University Hospital n = 94, Rigshospitalet n = 57, Hillerød sairaala n = 29, Aalborg sairaala n = 22, ja Næstved sairaala n = 22). Potilaat sisällytettiin Tanskan monikeskustutkimuksissa Biopac Study ”biomarkkereita potilailla, joilla haimasyöpä (Biopac) – ne voivat tarjota uusia tietoja taudin ja parantaa diagnoosin ja ennusteen potilaita?”. Kliiniset kelpoisuusvaatimukset ottamista olivat ikä yli 18 vuotta ja histologiseen tai sytologiseen vahvistettu haiman adenokarsinooman. Neljäkymmentä potilasta, paikallisten PC tehtiin pankreatikoduodenektomia, distaalinen pancreatectomy, eli yhteensä pancreatectomy, ja 37 näistä potilaista sai adjuvanttia gemsitabiinia jälkeen. Kolmen sata-yhdeksänkymmentä potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen PC vastaanotetaan ensimmäinen rivi lievittävä gemsitabiini (n = 361), gemsitabiini yhdessä kapesitabiinin (n = 17), gemsitabiini yhdistettynä erlotinibin (n = 1), 5-FU yhdistettynä irinotekaanin ja oksaliplatiinin (n = 6), tai chemo-radio hoito (n = 5) taudin etenemiseen saakka. Kuusitoista potilasta (kaikki ei-käytettävissä) eivät saaneet mitään hoitoa. Taulukossa 1 on esitetty kliiniset ominaisuudet potilailla, joilla on PC. Potilaita seurattiin, kunnes kuolema tai 6. lokakuuta 2012. TT tehtiin joka 3

rd kuukauden tai epäillään taudin etenemisen. Kaikki potilaat toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. ”Biopac Study” hyväksyttiin alueellisen eettisen komitean (VEK viite. KA-20060094) ja Tanskan tietosuojavirasto.

Heidelberg tutkimus.

Elokuusta 2003 kautta marraskuu 2009 esikäsittely verinäytteet kerättiin 111 potilasta diagnosoitu PC ja palvelukseen peräkkäin osastolla General, sisäelinten ja elinsiirtojen, Heidelbergin yliopisto, Saksa. Kliiniset kelpoisuusvaatimukset ottamista olivat ikä yli 18 vuotta, histologisesti vahvistettu PC, leikkauksessa radikaalilla aikomus PC, ja riittävä elintoiminnot. Vain yksi potilaista havaittiin ei-kokoisen leikkauksen aikana. Käytön jälkeen, 107 potilasta sai adjuvanttia gemsitabiinia. Potilaita seurattiin, kunnes kuolema tai 7. lokakuuta 2011. Kaikkia potilaita edellyttäen kirjallinen lupa, ja tutkimus (mukaan lukien biologisten merkkiaineiden analysointi) hyväksyttiin alueellinen eettinen komitea.

biomarkkereiden Analysis

Toimintaohjeisto menetelmiä käytettiin verinäytteiden ottoa varten. Veren seerumin ja EDTA plasma sentrifugoitiin ½-2 tunnin kuluttua verinäytteen ottoa ja sitten säilytettiin -80 ° C: ssa analyysiin asti. Plasmapitoisuudet YKL-40 ja IL-6 määritettiin kahtena kaupallisten entsyymi-immunologiset määritykset (ELISA) (YKL-40: Quidel, Santa Clara, CA, USA, IL-6: Luettelonumero HS600, R 6% [30]. IL-6 ELISA ominaisuudet: detektioraja 0,01 ng /l, ja intra- ja määritysten välinen CV: t olivat ≤ 8% ja ≤ 11% [31]. Seerumin CA 19,9 analysoitiin käyttämällä Immulite 2000 GI-MA (Siemens, Luettelonumero L2KG12) määrityksessä, joka on kiinteän faasin, kaksi päällä peräkkäisen kemiluminesenssi immunometrisessä määrityksessä.

YKL-40, IL-6, ja CA 19,9 terveillä koehenkilöillä ja krooninen haimatulehdus

terveillä koehenkilöillä.

viittaus välein plasman YKL-40 määritettiin 3130 terveillä koehenkilöillä (1293 miestä, 1837 naisia) iältään 21-84 vuotta Tanskan väestössä, Kööpenhaminan City Heart Study. Heillä ei ollut tiedossa sairaus klo verinäytteiden ottoa vuosina 1991-1994 ja pysyi terveenä ja hengissä aikana 16-vuoden seuranta-ajan [31]. Mediaani plasman YKL-40 Näissä 3130 terveillä koehenkilöillä oli 40 ug /l (min-max: 20-1098 ug /l; 5-95% prosenttipiste alue, 20-116 ug /l). Viiteaikavälillä plasman IL-6 määritettiin 318 terveen verenluovuttajia (196 miestä, 122 naista) iältään 18-64 vuotta. Nämä aiheet olivat kaikki terveitä, eivät olleet lääkitystä, ja ei ollut merkkejä tai taudin kliinisiä oireita. Mediaani plasman IL-6 näissä 306 terveillä vapaaehtoisilla oli 1,3 ng /l (min-max: 0,33-26 ng /l; 5-95% prosenttipiste alue, 0,63-4,50 ng /l) [32]. Ylempi normaali raja seerumin CA 19,9 oli 37 KU /l valmistajan mukaan. Viittaus välein seerumin CA 19,9 varten ROC käyrät määritettiin 142 terveen verenluovuttajia (72 miestä, 70 naista) iältään 41-66 vuotta (mediaani 57 vuotta). Nämä aiheet olivat terveitä, eivät olleet lääkitystä, ja ei ollut merkkejä tai taudin kliinisiä oireita. Mediaani seerumin CA 19,9 näissä 142 terveillä koehenkilöillä oli 4,25 KU /l (min-max: 2,50-77 KU /l; 5-95% prosenttipiste alue, 2,50-28 KU /l).

Potilaat, joilla on krooninen haimatulehdus.

viitevälit plasma YKL-40, IL-6 ja seerumin CA 19,9 määritettiin 80 potilaalla on krooninen haimatulehdus (58 miestä, 22 naista) iältään 32-85 vuotta. Mediaani plasman YKL-40 oli 102 ug /l (min-max: 20-1661 ug /l; 5-95% prosenttipiste alue, 22-1047 mikrog /l). Mediaani seerumin IL-6 oli 3,5 ng /l (min-max: 0,51-64,7 ng /l; 5-95% prosenttipiste alue, 0,81-12,75 ng /l), ja mediaani seerumin CA 19,9 oli 15 KU /l ( min-max: 2,5-1134 KU /l; 5-95% prosenttipiste alue, 2,5-287 KU /l).

tilastollinen analyysi

tämän projektin tulokset raportoidaan mukaisesti huomautus suuntaviivat [33]. Kuvailevia tilastoja jatkuvien muuttujien esitetään niiden mediaani tasoilla ja valikoima. Analyysit verrattiin potilaiden normaali viitearvot tehtiin käyttäen logistista regressioanalyysiä. Tulokset on esitetty vastaanotin käyttöominaisuudet käyrä (ROC) ja syrjintä arvioi alainen alue ROC (AUC). Samanlaisia ​​analyysit tehty potilasryhmissä. Korrelaatioihin käytimme Spearmanin listalla korrelaatiot.

kesto selviytymisen päivitettiin 06 lokakuu 2012 (Biopac Study) ja 07 lokakuu 2011 (Heidelberg Study). Tapaukset, joissa potilaat olivat elossa tänä päivänä sensuroitiin. Ensisijainen päätepiste oli kokonaiselinaika (OS). Survival todennäköisyydet OS arvioitiin Kaplan-Meier menetelmällä, ja testit erot kerrostumien tehtiin käyttäen log-rank tilastoa. Graafisesti esitettynä Kaplan-Meier OS osoitettiin ryhmittely potilaiden korkea vs. normaali plasma YKL-40, IL-6, ja seerumin CA 19.9 tasolla. Coxin suhteellisten riskien mallia käytettiin analysointiin aika kuolemaan, säätämällä mallin vaiheessa, ikää ja sukupuolta. Tasot biomarkkerit analysoitiin joko kahtia arvoon käyttäen 95

persentiilin vertailutietoja kuin cut-piste tai todellinen arvo biomarkkereiden tukin mittakaavassa (log pohja 2). Yhden ja usean analyysit tehtiin. Testit mahdolliset yhteisvaikutukset tehtiin tarvittaessa. Malli arviointi tehtiin käyttämällä graafisia menetelmiä, Schoenfeld ja martingaali jäännöksiä. P-arvo on alle 5% pidettiin merkittävinä. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen SAS (versio 9.1, SAS Institute, Cary, NC, USA).

Tulokset

YKL-40, IL-6: n ja CA 19,9 ja vaara PC

taulukossa 1 esitetään kliininen ominaisuudet 559 potilasta PC. Esikäsittely plasma YKL-40, IL-6, ja seerumin CA 19,9 kohosivat 36%, 54%, ja 82%: lla kaikista potilaista, joilla PC, vastaavasti. Plasma YKL-40, IL-6 ja seerumin CA 19,9 kasvoivat, vaiheessa (Täydentävä taulukko 1 ja Täydennyskuvio 1). Seerumin CA 19,9 todettiin 52%: lla vaiheessa IA, IB, ja II A, 76% vaiheen II B, 85% vaiheen III, ja 89% vaiheen IV. Vähemmän potilailla oli kohonneet plasman YKL-40 (29%, 26%, 26%, ja 46% eri vaiheissa) ja IL-6 (41%, 39%, 44%, ja 66%) (Täydentävä taulukko 1). Plasma YKL-40 ja IL-6 kohosivat 35% ja 42% PC, joilla on normaalit seerumin CA 19.9. Viisikymmentäkaksi prosentilla potilaista, joilla PC normaali CA 19,9 oli joko kohonneet plasman YKL-40 tai IL-6. Yhdeksänkymmentä kaksi prosenttia kaikista potilaista PC oli kasvanut pitoisuus on vähintään yksi näistä kolmesta biomarkkereiden.

OR ennustamiseksi PC koko tutkittavan oli merkittävä kaikille kolmelle biomarkkerit, joiden seerumin CA 19.9, jolla on suurin AUC (seerumin CA 19,9: OR = 2,28, 95%: n luottamusväli (CI), 1,97 to2.68, p 0,0001, AUC = 0,94; plasma YKL-40: OR = 4,50, 3,99-5,08, p 0,0001, AUC = 0,87). ROC käyrät on esitetty kuvassa 1.

leikkauspotilaiden PC, esikäsittelyyn plasma YKL-40 korreloi plasman IL-6 (rho = 0,45, p 0,0001), seerumin CA 19,9 (rho = 0,40, p 0,0001) ja ikä (rho = 0,40, p 0,0001). Alempi yhteyttä ei havaittu plasman IL-6 ja CA 19,9 (rho = 0,21, p = 0,03) ja ikä (rho = 0,18, p = 0,052) sekä seerumin CA 19,9 ja ikä (rho = 0,29, p = 0,0021). Niistä potilaista ei leikattu, (vaihe II B, III ja IV) esikäsittely plasma YKL-40 korreloi plasman IL-6 (rho = 0,51, p 0,0001) ja ikä (rho = 0,21, p 0,0001), mutta ei seerumin CA 19,9 (rho = 0,079, p = 0,12). Alhainen yhteyttä ei havaittu plasman IL-6 ja CA 19,9 (rho = 0,22, p 0,0001). Ei yhteyttä ei havaittu välillä iän ja plasman IL-6 (rho = 0,03) ja seerumin CA 19,9 (rho = 0,02).

YKL-40, IL-6 ja CA 19,9 kroonista haimatulehdus

Potilaat, joilla on krooninen haimatulehdus oli suuremmat plasman YKL-40 (mediaani 102 ug /l, 35%: lla oli kohonnut taso verrattuna normaalin ylärajan), IL-6 (3,5 ng /l, 27%) ja seerumin CA 19-9 (15 KU /l, 25%) verrattuna terveisiin henkilöihin. Potilaat, joilla on krooninen haimatulehdus oli huomattavasti pienempi pitoisuudet kaikkien kolmen biomarkkerit verrattuna potilaisiin, joiden tietokoneeseen (kaikissa yhdistetty) (YKL-40 p = 0,047; IL-6 p 0,0001; CA 19-9 p 0,0001) (Täydennyskuvio 1) .

OS ja esikäsittely YKL-40, IL-6 ja CA 19,9 potilailla Ylläpitäjä PC

univariate Cox analyysi leikkauspotilaiden PC osoitti, että kohonnut esikäsittely plasma IL -6 ja seerumin CA 19,9 (kahtia mukaan normaalitasolle), mutta ei plasman YKL-40 liittyi lyhyt OS, Taulukko 2. Monimuuttujatestaus Cox analyysi kuten plasma YKL-40, IL-6, seerumin CA 19,9, vaihe, ikä, ja sukupuoli osoitti, että IL-6 ja CA 19,9 (kahtia mukaan normaalitasolle) olivat riippumattomia biomarkkerit OS taulukossa 2. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin jos IL-6 ja CA 19,9 sisällytettiin jatkuvina log-muunnettuja arvoja (taulukko 2).

Kuva 2 esittää Kaplan-Meier -käyrät leikkauspotilaiden mukainen normaali tai kohonnut plasman YKL-40 (2A), IL-6 (2B), ja seerumin CA 19,9 tasot (2C). Potilaat, joilla on normaali IL-6 ja CA 19,9 oli merkittävästi pidempi OSs verrattuna potilaisiin, joiden kohonneet. Kuvio 2D esittää, että mediaani oli vain 11,8 kuukautta (95% CI, 7,8 to18.8, ja 45% elossa 1 vuosi (95% CI, 25-63%)), jos sekä IL-6: n ja CA 19,9 olivat koholla. Keskimääräinen elinaika ei saavutettu potilaiden ryhmässä sekä normaali IL-6 ja CA 19,9 (Ensimmäinen neljännes 30,4 kuukautta, 95% CI, 11,0-33,7; 92% elossa 1 vuoden kuluttua (95% luottamusväli, 71-98% )). Log-rank tilastoa osoitti merkittävää eroa (p 0,005) välillä eloonjääneiden näissä kahdessa ryhmässä.

D esittää eloonjäämiskäyriä ei kohonnut biomarkkerit (keltainen), vain kohonnut IL-6 (sininen), vain kohonnut CA 19,9 (vihreä), tai sekä IL-6: n ja CA 19,9 koholla (violetti). P-arvo viittaa log-rank testi tasa kerrostumien. Potilaita kahtia mukaan normaalin ylärajan kullekin biomarkkereiden.

OS ja esikäsittelyn YKL-40, IL-6, ja CA 19,9 potilailla, joilla on PC ei leikkauspotilaiden.

univariate Cox analyysi potilaille PC ei leikkauspotilaiden osoitti, että kohonnut esikäsittely plasma YKL-40, IL-6, ja seerumin CA 19,9 (kahtia mukaan normaalitasolle) liittyivät (p 0,0001) lyhyet OS, taulukko 3 . Monimuuttuja Cox analyysi myös YKL-40, IL-6, CA 19,9, vaihe, ikää ja sukupuolta osoitti, että YKL-40, IL-6, ja CA 19,9 (kahtia mukaan normaalitasolle) olivat riippumattomia biomarkkerit OS, taulukko 3. samanlaisia ​​tuloksia havaittiin, jos YKL-40, IL-6: n ja CA 19,9 sisällytettiin jatkuva log-muunnettuja arvoja (taulukko 3).

Kuvio 3 esittää Kaplan-Meier-käyrät potilailla, joilla on vaiheen IIB ja III ei leikkaukseen mukainen normaali tai kohonnut plasman YKL-40 (3A), IL-6 (3B) ja seerumin CA 19,9 tasot (3C). Potilaat, joilla on normaali YKL-40, IL-6, ja CA 19,9 oli huomattavasti pidempi OS kuin potilaat, joilla kohonneet. Kuviossa 3D on esitetty, että mediaani oli vain 7,5 kuukautta (95% CI, 2,3-10,6, ja 20% elossa 1 vuosi), jos kaikki kolme biomarkkerit olivat koholla verrattuna 34,4 kuukautta (7,2-51,1, ja 90% elossa 1 vuosi) jos kaikki kolme biomarkkerit olivat normaalit (p = 0,003).

D esittää eloonjäämiskäyriä 0-3 koholla biomarkkereita. P-arvo viittaa log-rank testi tasa kerrostumien. Potilaita kahtia mukaan normaalin ylärajan kullekin biomarkkereiden.

Kuva 4 esittää Kaplan-Meier -käyrät potilailla, joilla on vaiheen IV ei leikkauspotilaiden mukaan normaali tai kohonnut plasman YKL-40 (4A), IL-6 (4B), ja seerumin CA 19,9 tasot (4C). Potilaat, joilla on normaali YKL-40, IL-6, ja CA 19,9 oli huomattavasti pidempi OS kuin potilailla, joilla on kohonneet. Kuvio 4D havainnollistaa, että mediaani oli vain 3,0 kuukautta (2,2-3,9, ja 13% elossa 1 vuoden jälkeen), jos kaikki kolme biomarkkerit olivat koholla verrattuna 10,0 kuukautta (3,9-12,9, ja 39% elossa 1 vuoden jälkeen), jos kaikki kolme biomarkkerit olivat normaalit (p 0,0001).

D esittää eloonjäämiskäyriä 0-3 koholla biomarkkereita. P-arvo viittaa log-rank testi tasa kerrostumien. Potilaita kahtia mukaan normaalin ylärajan kullekin biomarkkereiden.

Täydentäviä Kuvassa 2 Kaplan-Meier -käyrät kaikille potilaille, vaiheiden II B, III ja IV yhdistetään.

Keskustelu

tutkineet ja ennustavia arvo plasman YKL-40 ja IL-6 559 potilasta PC sisältyy kaksi suurta mahdollisille biomarkkereiden tutkimukset potilailla, joilla on PC Tanskasta ja Heidelberg. Tuloksia verrattiin seerumin CA 19.9. Kolmekymmentäkuusi prosenttia oli kohonnut YKL-40, ja 54%: lla kaikista potilaista, joilla PC oli kohonneet plasman IL-6. Vaikka tasot sekä biomarkkereita kasvoivat, kasvaimen vaiheesta, niitä ei voida käyttää yksin varhaisen diagnoosin PC, ja seerumin CA19.9 oli korkein tai ennustamiseksi PC.

IL-6 stimuloi YKL- 40, ja korrelaatio havaittiin näiden kahden biomarkkereita. Plasma YKL-40 ja IL-6 voi olla arvokas diagnostinen biomarkkereita Lewis antigeeni-negatiivisella potilaalla, PC ja normaali seerumissa CA 19.9 [29], koska 52% näistä potilaista oli kohonneet YKL-40 tai IL-6. Kasvaimen tilavuus PC on usein vaatimaton, mutta taajuus sairastavien potilaiden plasman YKL-40 on suurempi kuin potilailla muita kiinteitä kasvaimia ja hematologisia syöpiä [5], [34]. Prosentuaalisesti enemmän potilailla, joilla on kohonnut plasman YKL-40 [35] nähdään vain munasarjasyöpä.

korkea plasman YKL-40 ja IL-6 ovat riippumattomia prognostisia biomarkkerit liittyvät lyhyet OS potilailla, joilla on monissa eri syöpätyyppien, mutta vain harvat tutkimukset ovat arvioineet ennusteen arvioinnissa plasman YKL-40 ja IL-6 potilailla, joilla tietokoneiden [34]. Tärkeimmät tulokset Tutkimuksemme potilaiden PC ovat, että korkea (ts verrattuna normaaliarvoihin) ennen leikkausta plasma IL-6 ja seerumin CA 19,9 tasot olivat riippumattomia prognostisia biomarkkerit lyhyitä OS. Jos molemmat plasma IL-6 ja seerumin CA 19,9 kohosivat ennen leikkausta potilailla oli lyhyempi OS kuin potilailla, joilla on normaali biomarkkerit taso (45% vs. 92% elossa 1 vuoden jälkeen). Coxin monimuuttuja-analyysi osoitti, että plasman YKL-40, IL-6 ja seerumin CA 19.9 olivat riippumattomia prognostisia biomarkkerit OS potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen PC. Näillä potilailla, korkeat kaikkien kolmen biomarkkerit tunnistaa potilaiden alaryhmään, joilla on hyvin lyhyt elinajan mediaani, eli vain 7,5 kuukautta vs. 34,4 kuukautta, jos kaikki biomarkkerit oli normaali potilailla, joilla on vaiheen IIB ja III, ja 3,0 kk vs. 10,0 kuukauden aikana kaikkien biomarkkerit oli normaali potilailla, joilla on vaiheen IV. IL-6 stimuloi YKL-40 tuotantoa, ja useimmissa syöpien niiden potilaiden osuus, joilla on kohonneet plasman YKL-40 on paljon suurempi potilailla, joilla on metastaattinen sairaus kuin potilailla, joilla oli paikallinen sairaus [5], [10]. Tämä saattaa selittää, miksi plasma YKL-40 tässä tutkimuksessa oli itsenäinen ennustetekijöiden biomarkkereiden OS potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen PC mutta ei potilailla, joilla on paikallisesti tietokoneeseen, on käytetty.

On olemassa kasvava kiinnostus varten kasvaimia microenvironment [36], [39]. Tärkeä osa tätä microenvironment on kasvain edistää tulehdusta ja vaihteleva tiheys immuunisolujen soluttautumista [36]. PC on ominaista haja syöpäsoluja upotettu fibrotic desmoplastic strooman [40]. Kumpikaan YKL-40 tai IL-6 on syöpä-spesifinen biomarkkerina, ja molemmat tuottavat syövän solujen ja tulehdussolujen ja ovat tulehduksen biomarkkereita ja kudosten uudismuodostusta [3], [5], [6], [14], [ ,,,0],15], [41] – [43]. Plasman kohonneet YKL-40 löytyy osajoukko syöpäpotilaiden ja potilailla, joilla on ei-pahanlaatuisten sairauksien ominaista tulehdus ja /tai kudosten uudismuodostusta [5]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat sekaantuneet YKL-40 useissa biologisissa prosesseissa, kuten tulehdus, angiogeneesi, apoptoosi, solujen lisääntymistä, erilaistumista ja sääntely solunulkoisen kudosten uudismuodostusta [5], [7] – [21], kaikki prosessit tärkeää etenemisen syövän solujen kasvun, kasvaimen angiogeneesi, ja metastaattisen potentiaalin [36] – [38]. Kuitenkin lisätutkimuksia tarvitaan täysin ymmärtää toimintoja YKL-40 syövän kehittymisen ja etenemisen. Väestössä, plasman YKL-40 ennustaa lisääntynyt riski ruuansulatuskanavan syövän ja huono OS näillä potilailla [23], mutta seerumin YKL-40 on vain vähän diagnostista arvoa varhainen diagnosointi hepatobiilisiä syöpä [44].

IL-6 on tuotettu syöpäsoluja, mukaan lukien PC, makrofagit, lymfosyytit, ja endoteelisolujen [6], [24] – [26]. IL-6: lla on rooli tulehduksessa ja akuutin faasin vaste, toimii parakriininen ja autokriininen kasvutekijä syöpäsoluja, ja estää radio- ja kemoterapia-indusoitua apoptoosia PC-solujen [6], [25], [27] , [28], [43]. Läsnäolo strooman desmoplasia on tunnusmerkki PC vetämänä haiman tähtisolut ja sen vuorovaikutusta sytokiinien kuten IL-6 [45]. Kuihtuminen potilailla, joilla on PC ja muiden syöpien säädellään myös IL-6 [24], [46], [47].

Äskettäin genomin laajuinen yhdistys tutkimukset [48], [49] ovat havainneet SNP (yhden nukleotidin ploymophisms) liittyy alttiuteen PC. Jotkin SNP liittyvät plasman CA 19,9 terveillä koehenkilöillä, mutta ei havaittu yhteyttä näiden SNP ja PC. Ei tiedetä, ovatko tietyt SNP YKL-40 ja IL-6 geenit liittyvät PC.

Vahvuus tutkimus on sen mahdollinen muotoilu ja että YKL-40 ja IL-6 mittaukset plasmassa oli määritetty sokeasti, eli ilman tietoa kliinisten tietojen ja OS potilaista. Luokitteluvirheillä of YKL-40 ja IL-6 tasoa osuu aina jossain määrin, vaikka mittasimme kaikki näytteet kahtena ja oli matala variaatiokertoimet. Esikäsittelyssä plasman YKL-40 potilailla PC oli kaksijakoinen mukaan 95% ylempään normaali YKL-40 tasolla suuri joukko 3130 terveillä koehenkilöillä Tanskan väestössä [31]. Koska plasma YKL-40 kasvaa iän myötä, käytimme ikään korjattu plasma YKL-40 tasoa. Kohortti meidän normaalihenkilöihin on ainutlaatuinen; heillä ei ollut tiedossa sairaus klo verinäytteiden ottoa vuosina 1991-1994 ja pysyi terveenä ja hengissä aikana 16-vuoden seuranta-ajan [30]. Olemme näin ollen, että meidän luokituksia PC potilaalla normaali ja plasman YKL-40 ovat oikein. Plasman pitoisuudet IL-6 eivät lisää iän myötä, ja uskomme, että määrä terveiden koehenkilöiden avulla määritetään normaalitasolle plasman IL-6 on riittävä.

Johtopäätöksenä plasma YKL-40 ja IL -6 eivät yksin käyttökelpoisia uusia diagnostisia biomarkkereita tunnistamaan potilaita, joilla PC varhaisessa vaiheessa tai syrjiä potilaille tietokoneella ja krooninen haimatulehdus. Seerumin CA 19-9 oli paras diagnostinen biomarkkereiden. Kuitenkin plasman YKL-40 ja IL-6 voi antaa tietoja potilaiden alaryhmässä PC ja normaali seerumin CA 19,9, koska YKL-40 tai IL-6 kohosi 52%: lla näistä potilaista. Vuonna potilasryhmässä PC joille leikkausta korkea ennen leikkausta plasma IL-6 ja seerumin CA 19,9 yksilöinyt alaryhmässä potilailla, joilla on hyvin lyhyt selviytymistä. Jatkotutkimuksissa voisi testata, ovatko nämä potilaat voivat hyötyä neo-adjuvanttihoitoa. Yhdeksänkymmentä kaksi prosenttia meidän potilaille, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen PC hoidettiin ensimmäinen rivi lievittävä monoterapian gemsitabiinin, ja jos kaikki kolme biomarkkerit kohosivat näillä potilailla, niiden ennuste oli synkkä. Ei tiedetä, onko tämä potilaiden alaryhmässä PC ja erittäin huonon ennusteen olisi voinut hyötyä aggressiivisempi hoito, kuten FOLFIRINOX tai Abraxanea.

tukeminen Information

Kuva S1.

Box-kuvaajia esikäsittelyn plasma YKL-40 (A), plasman IL-6 (B) ja seerumin CA 19,9 (C) potilailla, joilla PC mukaan vaiheessa ja potilailla, joilla on krooninen haimatulehdus. Mediaani arvo on viiva keskellä laatikko ja 25

th ja 75

persentiili ovat alemman ja ylemmän osan ruutuun. Viikset ovat 5

th ja 95

th persentiilit. Vieraat havainnot annetaan pisteinä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0067059.s001

(PDF) B Kuva S2.

Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyristä osoittaa yhdistyksen välillä esikäsittelyn plasma YKL-40 (A), plasman IL-6 (B) ja seerumin CA 19,9 (C) ei-toimivat potilaiden PC vaiheen II B, III ja IV . D esittää Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyriä 0-3 koholla biomarkkereita. P-arvo viittaa log-rank testi tasa kerrostumien. Potilaita kahtia mukaan normaalin ylärajan kullekin biomarkkereiden.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0067059.s002

(PDF) B Taulukko S1.

Esikäsittely plasma YKL-40, IL-6 ja seerumin CA 19,9 potilailla, joilla on PC mukaan vaiheeseen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0067059.s003

(DOCX) B

kiitokset

Monet ansiosta bioanalyytikon Tonni Løve Hansen Dorthe Mogensen, Ulla Kjærulff-Hansen, Beata Gregersen, Charlotte Falk, ja Vibeke Hinzte Holm, Herlev Hospital; Teresa Rozenfeld, Glostrup Hospital; Torben Kibøl ja Palle L. Pedersen, Næstved sairaala; ja esikunnat osastoilla kliinisen biokemian Herlev Hospital, Hillerød sairaala, Aalborg sairaala, ja Heidelbergin yliopistollisen sairaalan erinomaista teknistä apua verinäytteen ottoa.