Krooninen sairaus

tiivistelmä

Ennuste peräsuolen syöpäpotilailla on varsin vaihteleva, jopa oikaistu kliinisten parametrien, kuten sairauden vaihe ja microsatellite epävakautta tila. On mahdollista, että psykologista ahdistusta potilaiden kokemista, mukaan lukien ahdistus ja masennus, saattaa korreloida huonoon ennusteeseen. Esillä olevassa tutkimuksessa, oletamme, että geneettinen vaihtelu kolme geeniä biologisesti liittyvät stressin vastaus eli serotoniinin kuljettajan (

SLC6A4

), aivoperäinen neurotrofinen tekijä (

BDNF

), ja arginiinin vasopressiinin reseptorin (

AVPR1B

) geenit liittyvät ennusteeseen kolorektaalisyövän potilaalla. Käytimme väestöpohjaisen kohortin 280 potilaalla, joita seurattiin korkeintaan 12,5 vuotta diagnoosin jälkeen. Meidän monimuuttuja-analyysi osoitti, että tagSNP

SLC6A4

geeni (rs12150214) oli ennustaja lyhyemmän kokonaiselinaika (HR: 1,572, 95% CI: 1,142-2,164, p = 0,005) riippumaton vaiheessa ikä, asteen ja MSI tila. Lisäksi Monimuuttuja-analyysissä käyttäen yhdistettyä genotyypit kolmen polymorfismien tässä geenissä osoitettu, että mikäli jokin alaikäisen alleelien nämä polymorfiset loci oli itsenäinen ennustaja sekä lyhyempiä kokonaiselinaika (HR: 1,631, 95% CI: 1,190-2,236 , p = 0,002) ja lyhyempi tautikohtaisten eloonjäämisen (HR: 1,691, 95% CI: 1,138-2,512, p = 0,009). 5-HTT koodaama proteiini

SLC6A4

geeni on myös liitetty tulehdus. Vaikka tuloksemme vielä soveltaa muissakin potilasaineistoihin, ehdotamme, että geneettisen vaihtelut

SLC6A4

geeni osaltaan huono hengissä peräsuolen syöpäpotilailla.

Citation: Savas S, Hyde , Stuckless SN, Parfrey P, Younghusband HB, Green R (2012) Serotoniini Transporter Gene (

SLC6A4

) vaihtelut ovat yhteydessä huonoon Survival in peräsuolen syövän Potilaat. PLoS ONE 7 (7): e38953. doi: 10,1371 /journal.pone.0038953

Editor: Henrik Einwaechter, Klinikum rechts der Isar der TU München, Saksa

vastaanotettu: 18 tammikuu 2012; Hyväksytty: 14 toukokuu 2012; Julkaistu: 24 heinäkuu 2012

Copyright: © 2012 Savas et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Kanadan Institute of Health Research Institute of Genetics ja Kanadan Gene Cure Foundation, Memorial University of Newfoundland, tutkimuksen ja kehityksen Corporation (RDC) Newfoundlandin Interdisciplinary Team peräsuolen syövän rahoittama CIHR, ja Interdisciplinary Team in Human Genetics rahoitetaan Atlantin juhlarahaston. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä on yleinen sairaus miljoonia uusia tapauksia maailmanlaajuisesti vuosittain. Vaikka tuloksia potilailla ovat parantuneet viime vuosikymmeninä, koska aiemmin havaita, parannus diagnostisia menettelyjä, ja entistä parempien hoitovaihtoehtoja, nykyinen 5-vuotta eloonjäämisasteesta potilaat ovat melko pettymys: ~60-65% Pohjois-Amerikassa [ ,,,0],1] ja paljon pienempi kehitysmaissa [2]. Näin ollen, samanlainen kuin muut syövät, on olemassa tarve kehittää parempia strategioita kliinisesti hallita tätä tautia.

kliiniset tulokset liittyvät sairauden vaiheen, iän ja samanaikaisia ​​sairauksia [3]. Mutta potilas tulos voidaan modifioida muiden tekijöiden, kuten henkistä terveyttä ja elämänlaatua. Tärkeä tekijä on henkistä terveyttä ja elämänlaatua syöpäpotilaiden on potilaiden tehoa selviytyä psykologista ahdistusta aiheuttama syöpä diagnoosi ja ei-toivottuja seurauksia hoidon. Potilailla, joilla on pitkälle, varsinkin lievittävä hoito, selviytyä mahdollisuus kuolema on myös vakava emotionaalinen taakka. Nämä haasteet usein pintaan kuten masennus tai ahdistuneisuus syöpäpotilailla, jotka havaitaan jopa 50% syöpäpotilaista [4]. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet yhdistyksen välillä hädässä selviytymistä tehokkuutta ja eloonjäämisen syöpäpotilailla [5], [6], vaikka ristiriitaisia ​​tuloksia on raportoitu myös [7].

Alttius masennus tai ahdistuneisuus on ollut liittyy useita geenejä, mukaan lukien,

SLC6A4

, joka koodaa serotoniinin kuljettajan proteiini (tunnetaan myös nimellä 5-HTT ja SERT). Serotoniini on välittäjäaine, puutos mikä johtaa kliiniseen masennukseen herkillä yksilöillä [8]. Säätelemällä serotoniinin takaisinoton ja sen synaptic saatavuus, 5-HTT on tärkeä rooli serotoniinin aineenvaihduntaan. Erilaiset observational ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että

SLC6A4

ja sen vaihtelut ovat mukana alttiuteen useisiin psykiatrisiin sairauksiin ihmisillä ja hiirillä, kuten masennus ja ahdistus [8] – [10].

BDNF

geeni koodaa proteiinia (brain-hermokasvutekijä) mukana selviytymisen, kasvun ja erilaistumisen neuronien [11], ja, kuten

SLC6A4

, on mukana vastauksena painottaa. Useat tutkimukset, mukaan lukien

BDNF

-mutant hiiret, ovat ehdottaneet, että muutoksia ilmentymistä tai toimintaa tämän geenin liittyvät ahdistusta, masennusta ja post-traumaattinen häiriö [12], [13]. Toinen geeni mukana stressin vastaus on

AVPR1B

koodaavan geenin arginiinivasopressiini-reseptorin [14]. Toiminnalliset ja epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä geeni ja sen ligandin vasopressiinin liittyvät myös ahdistusta ja masennusta ihmisissä ja malli lajien [15], [16].

Tässä tutkimuksessa olemme arveltu, että geneettisiä variantteja sijaitsevat sisällä

SLC6A4

,

BDNF

, ja

AVPR1B

geenit liittyvät ennusteen peräsuolen syöpäpotilailla. Siksi testasimme yhdistys viisi tällaista poikkeamia näistä geeneistä kanssa selviytymisen peräsuolen syövän kohortti Newfoundlandista, Kanadasta.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Tutkimus hyväksyttiin Human tutkinta komitean Memorial yliopiston Newfoundland sekä Regional Health Boards. Tietoon perustuva suostumus ei edellytetty paikallisen eettisen laudalle tutkimuksessa katsottiin nimettömän kaavio tarkastelu. Potilaan analysoitiin anonyymisti.

Patient kohortti

Tämä on väestöpohjainen ja retrospektiivinen tutkimus. Vuodesta Avalon Peninsula Newfoundlandin, uutta tapausta (diagnosoidaan Health Sciences Centre, Grace General Hospital, St. Clare n Mercy Hospital (kaikki St. Johnin), ja Carbonear General Hospital) todenneessa yli kahden vuoden ajan välillä 1 tammikuu 1997 ja 31. joulukuuta 1998. Surgical näytteet oli käytettävissä 280 292 potilasta tunnistettu. DNA uutettiin formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettu ei-kasvain paksusuolen ja peräsuolen kudoksiin. Tulokset varmistettiin käyttämällä potilastiedot vasta heinäkuussa 2009.

valinta ja genotyypin polymorfismit

kolme geeniä (

SLC6A4

,

BDNF

ja

AVPR1B) B priorisoitiin ja tässä tutkimuksessa, koska niiden biologinen roolit masennus tai ahdistuneisuus. Tunnistimme tagSNPs vähäisellä alleelifrekvenssit 10% geeneistä käyttämällä genotyyppi tietoja valkoihoiset lähetetty HapMap tietokantaan, vaihe I II (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) ja käyttäen pareittain tagger toiminto toteutetaan Haploview ohjelmassa [17]. Tämän lähestymistavan, me aluksi valitaan viisi tagSNPs in

SLC6A4

(rs11080121, rs12150214, rs2066713, rs4251417, ja rs140700) ja kaksi tagSNPs in

BDNF

(rs7124442 ja rs6265). Sillä

AVPR1B

analysoimme aiemmin raportoitu polymorfismi (rs35369693) [18], koska ei ollut HapMap tietoja. Genotyypit hankittu ulkoistettu genotyypityksen laitos (Centre for Applied Genomics Facility, Toronto, Kanada) käyttämällä Sequenom MassArray® tekniikkaa. SNP valittu, rs11080121 ja rs2066713 in

SLC6A4

sekä rs7124442 in

BDNF

ei voitu genotyyppi tällä menetelmällä. Tämän seurauksena tiedot viiden SNP: tä mukana tässä tutkimuksessa. Vähintään 5% näytteistä genotyypattiin kahdesti ja kaikki monistaa genotyypit olivat yhtäpitävät. DNA näytteet 8 potilasta ollut genotyyppi kaikkien viiden polymorfismien tutkittu. Kaiken kaikkiaan vähintään 94%: lla potilaista genotyypattiin jokaisen polymorfismin. Nämä polymorfismit, niiden vähäisen alleelin taajuudet (MAFs), ja onnistunut genotyypityksen hinnat yhteenveto taulukossa 1.

kytkentäepätasapaino- (LD) Kartta

LD kartta

SLC6A4

geenin (kuvio S1) rakennettiin käyttäen HapMap (vaihe I Malli 2 sisälsi

SLC6A4

-rs12150214 genotyypin lisäksi muuttujien Model 1, ja malli 3 sisältyvät yhdistettyyn

SLC6A4

genotyypit lisäksi muuttujien Model 1. kunkin mallin, AIC laskettiin seuraavalla kaavalla: -2 log todennäköisyyden + 2K, missä -2 log todennäköisyys on todennäköisyys Coxin regressiomallin ja K on määrä parametreja mallissa, johon HR laskettiin. Malli on pienin AIC edustaa parasta antaman mallin sovittamalla data.

korrelaatio

SLC6A4

-Yhdistetty genotyypit ja potilaan demografiset ja kliiniset parametrit testattiin käyttämällä Chi-square testi. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin p 0,05, kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia ja suoritettiin käyttäen IBM-SPSS ohjelmistopaketti (versio 19). Koska hypoteesin tuottavan luonne Tämän tutkimuksen, korjaus useita testejä ei ole tehty.

Virrankulutus-

Virrankulutus- satunnaisesti valittujen riskisuhteita 2 ja 1,5 suoritettiin jokaisen polymorfismin avulla Power ja Sample Size ohjelma [21] olettaen ajan ollessa 11 vuotta, karttuminen aika 2 vuotta, ja tyypin I virhe todennäköisyys (α) oli 0,05. Tämän seurauksena vähintään 80% tutkimuksen teho on saavutettu kunkin SNP havaita riskisuhde 2, mutta ei 1,5. Kuten odotettua, riittämätön tutkimus teho oli selvempi harvemmin polymorfismien (rs4251417 ja rs140700 in

SLC6A4

ja rs35369693 in

AVPR1B

geenien) verrattuna muihin kaksi yhteistä polymorfismit (rs12150214 in

SLC6A4

ja rs6265 in

BDNF

).

a) OS (p = 0,030, log-rank-testi), b) DFS (p = 0,225, log-rank-testi), ja c) DSS (p = 0,159, log-rank-testi). Aika on esitetty vuosina.

Tulokset

ominaisuudet lähtötilanteessa Tämän potilaan kohortin esitetään yhteenveto taulukossa 2. Kuten odotettua, suurin osa tapauksista oli hyvin tai kohtalaisesti eriytetty (eli huono laatu; 83,6%), ei-mucinous (84,6%), paksusuoli (79,6%), ja MSS /MSI-L (87,9%) kasvaimia. Mediaani-ikä diagnoosin ajankohtana oli 68,4 vuotta. Viiden vuoden ja kymmenen vuoden eloonjäämiseen vuokrattava kohortissa oli 50% ja 40%, vastaavasti. Lähes kaksi kolmasosaa potilaista oli kuollut (61,4%) tai sairaus eteni (eli uusiutumisen, etäpesäke, tai kuoleman; 65,7%), jonka viimeinen seurannan tasalla. Lisäksi, 40,4% tapauksista oli kuollut ja peräsuolen syöpä (taulukko 2).

vähäinen alleelifrekvenssien (MAFs) polymorfismien on esitetty taulukossa 1. Kaikki polymorfismit olivat Hardy-Weinberg Equilibrium. Yksiulotteista Coxin regressioanalyysiä tulokset OS, DFS, ja DSS esitetään yhteenveto taulukoissa S1, S2, S3. Sillä

SLC6A4

-rs12150214 polymorfismi, potilaat kuljettaa variantti C-alleeli (CG tai CC genotyyppien) oli suurentunut riski kuolema mistä tahansa syystä (HR: 1,399, 95% CI: 1,031-1,897, p = 0,031 ) verrattuna potilaisiin homotsygoottisia pääalleelille (GG-genotyyppi) (kuvio 1). Kuitenkin merkittävä yhdistys tämän SNP ei havaittu joko DFS tai DSS analyysit (kuvio 1). Iän myötä, sairauden vaihe, korkea kasvaimen (huonosti eriytetty tai erittelemätön), ja MSS /MSI-L fenotyyppi myös liittyy huonompi OS, DFS, ja DSS. Merkitseviä jäljellä neljä polymorfismien

SLC6A4

,

BDNF

, ja

AVPR1B

OS, DFS tai DSS ei havaittu.

a) OS (p = 0,005, log-rank-testi), b) DFS (p = 0,104, log-rank-testi), ja c) DSS (p = 0,008, log-rank-testi) . Aika on esitetty vuosina.

tulokset monimuuttujamenetelmin OS on esitetty taulukossa 3. Samanlainen yhden muuttujan analyysin, että

SLC6A4

-rs12150214 polymorfismi, verrattuna potilaille suurten homozygoottisia genotyyppi (GG), potilaat kuljettaa variantti C-alleeli (CG tai CC genotyyppien) oli suurentunut riski kuolema mistä tahansa syystä (HR: 1,572, 95% CI: 1,142-2,164, p = 0,005), säädön jälkeen sukupuoli, ikä, luokka, vaihe ja MSI tila. Iän myötä, laatu, vaihe, ja MSI asema olivat myös riippumattomia ennustajia OS tässä kohortissa (taulukko 3). Muita monimuuttuja analyysit osoittivat myös riippumaton yhdistys iästä, luokka, vaihe, ja MSI asema sekä DFS ja DSS (

tuloksia ei ole esitetty

).

suoritettiin myös genotyypin yhdistelmä analyysi kolme SNP päässä

SLC6A4

geeni. Potilaat, joilla on genotyypit ainakin yksi pieni alleelin tahansa kolmesta SNP: tä verrattuna potilaisiin, jotka olivat homotsygoottisia suuria alleelien. Univariate analyysi osoitti, että läsnä on ainakin yksi pieni alleeli liittyy huonompi OS ja DSS, mutta ei DFS meidän kohortin (taulukko 4, kuvio 2). Enemmän kiinnostavaa, kun oikaistu muiden muuttujien, että läsnä on vähintään yksi pieni alleeli itsenäisesti liittyvät sekä huonompi OS (HR: 1,631, 95% CI: 1,190-2,236, p = 0,002) ja huonompi DSS (HR: 1,691, 95 % CI: 1,138-2,512, p = 0,009) (taulukot 5 ja 6). Nämä yhteydet olivat voimakkaampia kuin ne, jotka havaittiin, kun

SLC6A4

-rs12150214 analysoitiin yksin (taulukko 3, kuviot 1 ja 2). AIC laskelmat osoittivat, että lisäämällä

SLC6A4

-rs12150214 genotyyppi osaksi monimuuttujakalibrointiin mallien (sekä käyttöjärjestelmän ja DSS) joka sisältää myös iän, vaihe, laatu, ja MSI tilamuuttujien paransi malliennusteisiin (taulukko 7) . Kuitenkin paras parannusta ei havaittu, kun malli sisälsi yhdistetty

SLC6A4

genotyypit lisäksi kliininen muuttujat (taulukko 7). Lisäksi verrattuna DSS Mallia parannus oli selvempi OS mallissa.

Ei ollut korrelaatiota yhdistetyn genotyypin tila ja demografiset ja kliiniset ominaisuudet on lueteltu taulukossa 2 (

tuloksia ei ole esitetty

).

suoria yhteyksiä muuttunut 5-HTT toiminnan sekä masennus ja ennusteen peräsuolen syöpäpotilailla (nuolet katkoviivoilla) voidaan vielä vahvistaa lisätutkimuksia.

keskustelu

Vaikka vakiintunut ennustetekijöitä markkereita, kuten taudin vaiheessa käytetään ennustus, potilaiden välinen ennustetekijöiden vaihtelu jää [3]. Parempi ennustetekijöiden suorituskyky voi tulla tunnistamisesta vielä-to-tunnistaa ennustetekijöiden indikaattoreita. Esimerkiksi useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet vaikutusta elämäntapaa tekijät (kuten liikunnan) on ennusteeseen [22], [23]. Vaikka ei hyvin tutkittu peräsuolen syöpä, ahdistusta ja psykologisia interventioita diagnoosin jälkeen ovat sekaantuneet muuttaminen tulos [24] – [27]. Näin ollen tässä tutkimuksessa, olemme pyrkineet testata yhdistysten viiden geneettisen vaihtelun stressin muuniresponssigeeneinä (

SLC6A4, BDNF,

ja

AVPR1B

) kliinisen tulosten väestöpohjaisen kohortti 280 peräsuolen syöpäpotilaiden Newfoundlandista ja Labrador (NL). NL on yksi 13 maakuntien /alueilla Kanadassa ja on korkein esiintyvyys paksusuolen syövän sekä yksi korkeimmista syövän kuolleisuus Kanada [1], [28]. Tämä väestö on myös ominaista korkea esiintyvyys familiaalinen peräsuolen syöpä [29], [30]. Vahvuus Tutkimuksemme on pitkä aika, että potilaita on seurattu (12,5 vuotta syöpädiagnoosin). Tämän seurauksena olemme dokumentoitu monia tapahtumia, jotka kasvoivat tutkimuksemme voimaa. Heikkoutena Tutkimuksemme on, että saadut tulokset ovat vielä muissakin ikäryhmät. Lisäksi seerumin biomarkkerit kanssa ennustetekijöiden mahdollisuudet, kuten interleukiini-6 (IL-6), syöpä -antigeeni (CEA), ja hiilihydraattiantigeeniä 19-9 (CA 19-9) ei arvioitu tutkimuksessamme.

Tuloksemme osoittivat, että polymorfismeilla kumpikaan

BDNF

eikä

AVPR1B

geenit korreloivat tulos meidän potilas kohortissa, mutta emme voi sulkea pois väärät negatiiviset löydökset puutteessa riittävästi perehtyä teho, varsinkin kun kyseessä on suhteellisen harvinainen

AVPR1B-

rs35369693 polymorfismi. Olemme kuitenkin havainneet, että rs12150214 SNP, joka on suhteellisen yleinen G C korvaaminen ei-koodaavan alueen

SLC6A4

geeni, oli yhteydessä huonoon OS on univariate sekä Monimuuttuja-analyysissä . Erityisesti, kun oikaistu sukupuolen, vaiheessa laatu, ikä ja MSI asema, potilaiden kuljettaa variantti C-alleelin (sekä CC homozygoottien ja CG heterotsygoottia) olivat 57% suurempi riski kuolla (95% CI: 1,142-2,164; Taulukko 3 ) verrattuna potilaisiin, joilla oli GG-genotyyppi. Kun genotyypit sisältävän vähäisiä alleelit yhdistettiin kolmen

SLC6A4

SNP, havaitsimme merkittävää korrelaatiota ei vain OS, mutta myös DSS (taulukot 5 ja 6). Yhdistykset olivat riippumattomia muista kliinisesti tärkeitä muuttujia kuten ikä, vaihe, laatu, ja MSI tila. Vaikka lähestymistapa ei sisällä kaikkia vaihteluita

SLC6A4

geeni, nämä tulokset viittaavat yhdistys useita

SLC6A4

vaihtelut ennusteen peräsuolen syöpäpotilailla. Lisäksi tuloksemme osoittavat, että sisällyttäminen

SLC6A4

genotyyppejä, erityisesti yhdistettynä genotyyppien, muuttujana parantaa ennustavan tarkkuutta sekä käyttöjärjestelmän ja DSS monimuuttuja mallit (taulukko 7). Kuviot 1 ja 2 osoittavat myös, että yhdistetty

SLC6A4

genotyyppiä verrattuna rs12150214 genotyyppien yksin, johtaa parempaan erottamiseen potilaan eloonjäämiskäyrät.

kytkentäepätasapainossa (LD) kartta

SLC6A4

geenin ja suhteelliset sijainnit kolmen SNP: tutkittiin tässä tutkimuksessa (rs4251417, rs12150214, ja rs140700) on esitetty kuviossa S1. Nämä kolme SNP: t ovat kaikki ei-koodaavat polymorfismien ja sijaitsevat yhteydettömillä alueilla

SLC6A4

geeni (eli ne eivät korreloi keskenään; r

2 0,8). Erityisesti rs4251417 ja rs12150214 sijaitsevat 5′-geenin päähän (in introni 1) ja rs140700 sijaitsee introni 6. Tällä hetkellä ei ole selvää, miten nämä polymorfismit voivat vaikuttaa

SLC6A4

geenin ilmentymistä tai toimintaa; kuitenkin, on myös todennäköistä, että muut toiminnalliset polymorfismit, jotka korreloi niiden kanssa itse asiassa saattaa olla variantteja biologisesti liittyvät muuttuneen geenin toiminnan ja siten ennustetta (kuvio S1).

Tietääksemme ei ole raportti yhdistää rs4251417 korostaa vaste tai muu ihmisten sairauksien. Kuitenkin Aiemmin rs12150214 polymorfismi (sijaitsee LD lohko-2 kuvassa S1) raportoitiin olevan rajatapaus liittyy Beck Depression Inventory tulokset tutkimukseen, jossa selvitettiin 360 uros kaksoset [31]. Nämä kirjoittajat myös suoritti haplotyyppianalyysissä kanssa polymorfismien liittyy rs12150214 ja totesi, että tämä alue

SLC6A4

geeni liittyy paitsi masennus, vaan myös kohonnut IL-6 tasoa tutkimuksessa koehenkilöillä. Mielenkiintoista, IL-6 on tulehdusta edistävä sytokiini (

katso alla

). Toisessa tutkimuksessa, johon osallistui 567 koehenkilöillä Lazary

et al

. [32] ehdotti, että rs140700 polymorfismi (tai muita muunnelmia liittyy se) toimii muokkaaja masennusoireita (tämä polymorfismi sijaitsee LD lohko-1 kuvassa S1). Nämä aiemmin raportoitu havainnot viittaavat siihen, että useita muunnelmia sisällä

SLC6A4

geeni todennäköisesti mukana muuttaa geenin toiminnan haitallisia vaikutuksia stressin vastaus ja masennus. Tämä voi myös selittää, miksi olemme havainneet voimakkaamman yhdessä sekä käyttöjärjestelmän ja DSS meidän potilaan kohortin kun genotyyppitietoja kolmen

SLC6A4

SNP yhdistettiin ja analysoitiin monimuuttuja analyysit. Kuitenkin ilman psyykkistä terveyttä tiedot meidän kohortissa, emme voi määrittää, onko havaitun yhdistys

SLC6A4

geeni lyhyemmillä selviytyminen kertaa johtuu sen rooli psykologista ahdistusta tai johtuen muista biologisista rooleja

SLC6A4

.

Itse lisäksi sen rooli psykologisen stressin vastaus, 5-HTT koodaama proteiini

SLC6A4

geenin sekä sen ligandin ( serotoniinin) toiminto immuunivastetta ja tulehdusta, mukaan lukien suolen. Esimerkiksi serotoniinin signalointi säätelee ulosteesta siirtyminen suolistossa ja serotoniinin tasoa tässä elimessä voidaan muuttaa (joko muuttunut hinnat serotoniinin erityksen tai toiminnan 5-HTT proteiini) seurauksena paikallinen infektio ja tulehdus [33]. Mielenkiintoista, tuore tutkimus käyttäen hiirimallissa koliitti osoitti, että menetys 5-HTT aktiivisuus lisää vakavuutta tulehdus paksusuolessa [34]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että läsnä on kaksisuuntainen vuorovaikutus 5-HTT ja tulehdus. Samanlainen kuvio havaitaan myös tulehdusta ja masennusta, kun toinen näyttää aiheuttaa tai pahentaa muiden [35], [36]. Lisääntynyt tai jatkuva tulehdus liittyy myös kasvaimen etenemiseen, kuten paksusuolen ja peräsuolen syöpiä [37], [38]. Mielenkiintoista IL-6 on aiemmin raportoitu liittyvän vaihteluiden

SLC6A4

geeni [31] (

katso edellinen kappale

), joka myös näyttää olevan välittäjänä syövän etenemisen peräsuolen syöpä [37], [39], [40]. Siksi ehdotamme, että emotionaalista tai fysiologisen stressin (eli tulehdus), sekä niihin liittyvät neurologisiin ja immuunivastetta voidaan muuttaa aktiivisuutta 5-HTT-proteiinia (joko ympäristötekijät tai geneettinen vaihtelut

SLC6A4

geeni), joka voi selittää huono selviytyminen havaittiin meidän kohortin paksusuolen syövän potilaiden (kuva 3). Lisätutkimukset mahdollisista rooleista

SLC6A4

geenin vaihtelut ja masennus selviytymisen peräsuolen syövän potilaiden siis perusteltua.

tukeminen Information

Kuva S1.

Kolme

SLC6A4

SNP tutkittu tässä tutkimuksessa (rs4251417, rs12150214, ja rs140700) on ympyröity. Musta kolmiot nimeämään LD lohkoja. Punaiset neliöt ovat jossa korrelaatio markkereita on vahvin. Huomaa, että geeni on esitetty 3 ’5’ suunta tässä kuviossa. Mukaan Haploview (pareittain tagger) [17] tuloksia, rs12150214 korreloi voimakkaasti seuraavien polymorfismien pitkin

SLC6A4

geeni jonka korrelaatiokerroin (r

2) on 0,85: rs8076005, rs11080122 , rs6354, rs25528, rs2020936, ja rs8071667 (selityksin tähdet kuvassa S1).

doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s001

(TIFF) B Taulukko S1.

Merkittäviä tuloksia on lihavoitu. CI: luottamusväli, JM: eriytetty, HR: vaarat suhde, MSI-H: mikrosatelliittien epävakaus-korkea, MSI-L: mikrosatelliittien epävakaus-alhainen, MSS: mikrosatelliitti vakaa, n: näytteiden lukumäärä sisällytetty analyysiin, vs: versus .

doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s002

(DOC) B Taulukko S2.

Merkittäviä tuloksia on lihavoitu. CI: luottamusväli, JM: eriytetty, HR: vaarat suhde, MSI-H: mikrosatelliittien epävakaus-korkea, MSI-L: mikrosatelliittien epävakaus-alhainen, MSS: mikrosatelliitti vakaa, n: näytteiden lukumäärä sisällytetty analyysiin, vs: versus .

doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s003

(DOC) B Taulukko S3.

Merkittäviä tuloksia on lihavoitu. CI: luottamusväli, JM: eriytetty, HR: vaarat suhde, MSI-H: mikrosatelliittien epävakaus-korkea, MSI-L: mikrosatelliittien epävakaus-alhainen, MSS: mikrosatelliitti vakaa, n: näytteiden lukumäärä sisällytetty analyysiin, vs: versus .

doi: 10,1371 /journal.pone.0038953.s004

(DOC) B

Kiitokset

kirjoittajat kiittää Payal Sipahimalani teknistä apua ja Dr. Veeresh Gadag avusta kanssa AIC laskelmat.