Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

systemaattinen tarkastelu on koottu todisteita tarkkuutta seerumin diagnostisia ja prognostisia testejä peräsuolen syöpä (CRC).

Methods

tietokannat MEDLINE- ja EMBASE etsittiin iteratiivisesti tunnistaa alan kirjallisuudessa seerumin merkkiaineiden CRC julkaistu vuodesta 1950 elokuuhun 2012. artikkelit tarjotaan riittävät tiedot täyttävät meta-analyysi ja ennustavia markkereita olivat mukana. A2-by-2 taulukko kunkin diagnostisen markkerin ja sen riskisuhde (HR) ja luottamusväli (CI) kunkin prognostinen markkeri oli suoraan tai epäsuorasti uuttaa mukana paperit, ja pooliin herkkyys ja spesifisyys diagnostisen markkerin ja yhdistetyissä HR ja CI ennustetekijöiden merkki sittemmin laskettiin käyttäen valittuja tietoja.

tulokset

Kaikkiaan 104 paperit liittyvät diagnostisten merkkiaineiden ja 49 paperit liittyvät ennustetekijöitä seerumimarkkereiden CRC kerättiin, ja vain 19 92 diagnostisten merkkiaineiden tutkittiin yli kahdessa tutkimuksessa, kun taas 21 ulos 44 ennustetekijöitä merkkiaineiden sisällytettiin kaksi tai useampi tutkimus. Kaikkien pooliin herkkyydet diagnostisten merkkiaineiden kanssa = 3 toistojen olivat alle 50%, ja meta-analyysit ennustetekijöitä merkkiaineiden yli 3 tutkimukset tehtiin, VEGF korkein (2,245, CI: 1,347-3,744) ja MMP-7 alhaisin (1,099, CI: 1.018 -1,187)) yhdistettiin HRS esittelyyn.

Johtopäätökset

laatu tutkimusten käsitellään ja ennustavia tarkkuus testien oli huono, ja tulokset olivat hyvin erilaisia. Köyhät ominaisuudet osoittavat, että nämä testit ovat vähän arvoa kliinisessä käytännössä.

Citation: Liu Z, Zhang Y, Niu Y, Li K, Liu X, Chen H, et al. (2014) järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi ja ennustavia Serum biomarkkerit peräsuolen syövän. PLoS ONE 9 (8): e103910. doi: 10,1371 /journal.pone.0103910

Editor: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italia

vastaanotettu: 10 lokakuu 2013; Hyväksytty: 08 heinäkuu 2014; Julkaistu: 08 elokuu 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Rahoitusta tämä työ tarjosi Kiinan Postdoctoral Science Foundation (201150M1569 ja 2012T50893 on ZL) ja Luoyang sovellus teknologian tutkimus- ja kehityshankkeisiin (1401088A-5). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimmistä pahanlaatuisten kasvainten kehittyneissä maissa [1]. Ilmaantuvuus CRC Kiinassa oli alhaisempi kuin länsimaissa, mutta on kasvanut viime vuosina [2] ja siitä on tullut merkittävä syövän taakka Kiinassa. CRC kuolleisuus Kiinassa on 7,35 /100000 ihmistä, Retrospektiivisessä tutkimuksen aiheuttamista kuolemista pahanlaatuisia kasvaimia Kiinassa 2004-2005 [3]. Joka vuosi Isossa-Britanniassa ja Yhdysvalloissa on noin 32000 ja 160000 uutta tapausta diagnosoidaan, vastaavasti, ja noin 500000 uutta tapausta diagnosoidaan maailmanlaajuisesti [4]. Huolimatta edistysaskeleet annostelu ja aikataulujen kemoterapian sekä adjuvanttia ja lisäasetuksia, varhainen havaitseminen CRC on aina korostaa liikaa [5].

FOBT (ulosteen piilevän veren testi) ja kolonoskopia ovat perinteisiä menetelmiä CRC seulonta. Vaikka FOBT on ei-invasiivisia ja halpa, alempi tulosten herkkyyttä tekee hyväksyttävää edistämiseen ja yleistymistä [6]. Vaikka kolonoskopia plus biopsia on kultakantaan peräsuolen syövän seulonnan ja diagnosoinnin vuoksi invasiivisia luonnon ja suoliston epämukavuus kolonoskopia, yli puolet potilaista eivät halua sitä [7]. Verrattuna näihin seulontamenetelmiä, testejä seerumin biomarkkerit ovat helpompaa ja vähemmän invasiivisia ja voi olla hyväksyttävämpiä osana rutiini lääkärintarkastus [8], mutta useimmat seerumin CRC markkereita edelleen huono useimmille potilaille [9]. Vaikka useita seerumin merkkiaineiden lopputuloksen CRC on raportoitu [10], ei ole selkeää yksimielisyyttä niiden rooli, ja monet tutkimukset raportointi ristiriitaisia ​​tuloksia [11] – [13].

Tärkeä näkökohta on, että systemaattinen tarkastelu voi korostaa perusongelmat poikki yksittäisiä tutkimuksia ja auttaa tunnistamaan tarvittavat tulevat tutkimuksen [14]. Nykyisessä paperi, nämä molemmat seikkoja käsitellään, ja toivomme, että havainnot parantavat tutkimuksia CRC markkereita tulevaisuudessa.

Materiaalit ja menetelmät

Haku strategia

systemaattinen etsintä osoitettu artikkeleita tietoa markkereita seerumissa sisällyttää tai sulkea pois CRC julkaistu tammikuusta 1950 elokuussa 2012. täyttää valintakriteerit, tutkimuksissa täytyi on julkaistu täysi paperia Englanti. Artikkelit tunnistettiin sähköinen Medline ja PubMed-haun seuraavat hakusanat: ”peräsuolen”, ”Colon ’,’ peräsuolen”, ”syöpä”, ”seerumin” ja ”merkki” (Katso liite 1 Materiaalit S1 avainsanoja ja vastaavaa ”liittyvä ilmaus”; katso liitteen 2 yksityiskohtia hakustrategia). Nykyisessä tutkimuksessa, kaksoiskappaleet Medline ja EMBASE poistettiin automaattisesti ja manuaalisesti Reference Manager Versio 11 (Thomson Reuters, New York, NY, USA).

ja poissulkukriteereitä

diagnostinen merkki (s), meta-analyysi keskittyy herkkyys ja spesifisyys merkki, ja kaikkein Perusvaatimuksena on 2 x 2 taulukko toteutumaan merkki indeksikokeessa laskea kaksi arvoa. Lyhyt katsaus kriteerit diagnostisen markkerin on seuraava:

Alkuperäinen artikkeli on Englanti ja noin diagnostisia seerumimarkkerin (t) vain ensisijaisen peräsuolen syöpä (CRC, paksusuolen tai peräsuolen syöpä).

on riittävästi tietoa suoraan tai välillisesti rakentaa 2 × 2 taulukon (t) tuloksesta, jonka markkeri (t) indeksi testi.

kultakanta (viite standardi) diagnosointiin CRC , paksusuolen tai peräsuolen syöpä perustuu kliinisiin histopatologian.

vain potilaita (CRC, paksusuolen tai peräsuolen syöpä) versus kontrolli (terve väestö) tutkitaan.

Lisäinformaatiota kuten tutkimus muotoilu ja cut-off-arvot (katso taulukko S3 meidän käsikirjoitus) ei ole kovin tärkeä määrällinen synteesiin vaikutuksen kokoa diagnostisen markkerin. Me tiivistää tutkimuksen malleja tutkimusten seuraavissa malleissa: tapaus-verrokki, retrospektiivinen tapaus-verrokki, mahdollisille kohortti, sisäkkäisiä tapaus-verrokki, mahdollisille sisäkkäisiä tapaus-verrokki, kohortti, mahdollisille kohortti ja kohortin peräkkäisten potilaiden (katso taulukko S3 lisätietoja) .

ennustetekijöitä merkki (s), on tutkimus antaa aika-tapahtumatiedot, ja meta-analyysi keskittyy riskisuhde (HR) ja sen luottamusväli (CI) B

alkuperäinen paperi perustuu ensisijaisesti CRC, paksusuolen tai peräsuolen syövän Englanti joutui tekemään määrää tulokseen tai antaa taulukoitujen yksittäisen potilaan tiedot (IPD) [15] arvioida kykyä yhden tai useamman ennustetekijöitä seerumimarkkereiden.

tutkimuksessa on tuotettava riittävät tiedot (re) konstruoida 2 x 2 taulukon arvioida markkerin ennustetekijöiden tarkkuutta tai loki riskisuhde (HR) ja sen tarkkuus (varianssi tai keskivirhe (sE)) tai HR ja sen luottamusväli (CI).

lisäksi edellä 2 tuotetta, loput kohteet ovat samat kuin 3 ja 4 diagnostisia markkereita.

Vuodesta paperit luokiteltu kuten ”asiaankuuluvat” tiedot uutettu tuumorimarkkeri käytetty kliininen sovellusalueen, ikäryhmä potilaiden, taudin vaiheeseen, onko tulos oli kokonaiselinaika (OS) tai tautivapaan elinajan (DFS), ja cut-off tasoa merkkiaineen (katso taulukko S5 meidän käsikirjoituksen yksityiskohtia).

Kaksi vaihetta tarvittiin sisällyttää tai jättää pois ehdokas artikkeleita. Ensimmäinen erä arvioijat, jotka koulutettiin etukäteen, arvioi otsikoita ja tiivistelmiä, ja sitten toinen riippumaton erän arvioijat, jotka koulutettiin etukäteen, arvioi koko artikkeleita varmistamaan, ettei asiaan artikkelia jätettiin. Ottamista tai pois, sekä tiedon saamiseksi tahansa paperi, toteutettiin ainakin kaksi riippumatonta arvioijat, ja jos uutettu tiedot eivät olleet samoja, ristiriidat ratkaistiin päästä yksimielisyyteen. 1) Jos useampi kuin yksi merkki käytettiin tietyssä tutkimuksessa, asiaankuuluvat tiedot kunkin tukikelpoisten markkeri erikseen uutettu. 2) Jos yksi merkki oli useita toimintoja (eli yksi markkeri yksi sairaus käytetään seulontaan, diagnosointiin, ennustetta ja /tai valvonta), aineistoja vastaava monikäyttöisyyden poimittiin erikseen. 3) Jos oli useita markkereita ja sairauksiin yhdessä tutkimuksessa, vain tarvittavat tiedot markkeri (t), joka vastaa kutakin tautia kiinnostaa tekijä (t) uutettiin.

Data louhinta

Vuodesta paperit luokiteltu ”asiaankuuluvat” tiedot uutettiin tutkimuksesta ominaisuuksista, osallistujan ominaisuudet, tyyppi vertailutestissä käytetään vahvistamaan läsnäolo tai puuttuminen kolorektaalisyövän, tuumorimarkkeri käytetty kliininen käyttöalue, ikäryhmä potilaiden taudin vaiheesta, onko tulos oli kokonaiselinaika (OS) tai tautivapaan elinajan (DFS), ja cut-off tasolla sekä miten nämä tasot määritettiin. Osa tutkimuksista oli useita eri cut-off tasoa, ja me vain otti lähimpänä cut-off joka vastaa 95%: n spesifisyys (välttäen vääriä positiivisia niin paljon kuin mahdollista) [16] 1) diagnostiikkaan liittyviä papereiden tiedon louhinta ja menetelmien laadun arviointi kunkin mukana tutkimuksessa suoritettiin yleensä samanaikaisesti. Whiting et al. (2003) ehdottanut kriteereitä laadunarviointi- diagnostisia Tarkkuus Studies (QUADAS), joka koskee hyvin diagnostisen markkerin tutkimuksista [17]. Lisätietoja uuttaa mukana määrä potilaiden ja verrokkien ja niiden lukumäärää utaretulehdusmallia (TP) /vääriä positiivisia (FP) /true negatiivit (TN) /vääriä negatiivisia (FN), jotka ovat pakollisia. Lisäksi herkkyys ja spesifisyys, 95%: n luottamusväli (CI), yleinen tarkkuus, positiivinen ennustearvo (PPV = TP /(TP + FP)), negatiivinen ennustearvo (NPV = TN /(TN + FN )), positiivisen todennäköisyys suhde (LR +), negatiivinen todennäköisyys suhde (lR-), sekä diagnostisia kerroinsuhde (DOR) kasvaimen merkkiaineet olivat valinnaisia ​​puretut tiedot. Jos tutkimus puuttui pakollisia tietoja, laskimme TP /FP /TN /FN ja täytetään tyhjät taulukossa. 2) Ennuste liittyvät paperit, Altman et al. (2012) ehdotettu raportointi suosituksia tuumorimarkkeri ennusteita, (REMARK) [18], jotka koskevat hyvin ennustetekijöitä merkki tutkimuksiin. Tiedot louhinta ja muunnokset ennustetekijöitä merkkiaineet olivat paljon monimutkaisempi kuin diagnostisia markkereita koska ennustetekijöitä markkereita tarjoavat aika-to-tapahtuman tiedot. Meta-analyysit Tämäntyyppisten merkitsijöiden vaativat usein yksi kahdentyyppisiä tietoja, eli loki riskisuhde (HR) ja sen tarkkuus (varianssi tai keskivirhe (SE)) tai HR ja sen luottamusväli (CI ). Sillä ennustetekijöiden merkki tutkimuksissa kahdenlaisia ​​tietoja ei voida uuttaa suoraan. Paramar ja työtovereiden [19] esitti joukon yksinkertaisia ​​menetelmiä poimia olennaiset tiedot julkaisuista, jonka tarkoituksena on suorittaa meta-analyysi selviytymisen-tyypin dataa. Menetelmät keskittyvät lähestymistavat talteen nämä tiedot julkaisuista ja havainnollistetaan koko tämän julkaisun todellisia esimerkkejä. Riley ja työtoverit (2003) [20] tiivistää 11 menetelmiä (liite 3), jotka ovat käytettävissä suoraan tai välillisesti arvioimalla nämä tiedot ja arvion normaali log (HR) jakelu suurille näytteitä. Lisäksi Tierney et ai. [21] säädetty askel-askeleelta ohjeita siitä, miten laskea HR ja siihen liittyvä tilastot yksittäisten tutkimusten mukaan esitetyt tiedot oikeudenkäynnissä raportissa. Tutkimuksessamme R paketti kehitettiin perustuen menetelmiä Paramar ja työtovereiden [19] ja pantiin välillisesti tai suoraan laskea HR ja sen CI.

Tilastollinen analyysi ja tiedon synteesi

systemaattinen tarkistusprosessi noudatti julkaisemat ohjeet NHS Centre for arvostelut ja levittäminen ja oli yleinen tavoite leveys, syntetisointi todisteet laadullisesti ja sitten, vain tarvittaessa, käyttäen kvantitatiivisia menetelmiä [22], [23].

Diagnostic seerumimarkkereiden

Meta-analyysin diagnostisen testin tarkkuus monia haasteita. Jopa yksinkertaisin tapauksessa, kun data on koottu jonka 2 x 2 taulukon kustakin tutkimuksessa tilastollisesti tiukka analyysi edellyttää hierarkkinen (monitasoinen) malleja, jotka noudattavat binomisen tietorakennetta. Nykyisessä tutkimuksessa metsäviljelmien herkkyys ja spesifisyys arvioista ja niiden 95% CI rakennettiin jokaisesta tutkimuksen avulla MetaDiSc ohjelmistoa (versio 1.4) [24], heterogeenisuuden tarkkuudesta arvioiden arvioidaan I

2 tilastollinen [25]. Kooste arviot herkkyys ja spesifisyys laskettiin käyttäen paketti Metandi varten STATA 11 tilasto-ohjelmalla (STATA Corp, College Station, TX) [26] (Metandi edellyttää joko Stata 10 tai yli). Meillä on myös antanut käskyn, metandiplot, yksinkertaistaa piirtämisen graafisen yhteenvetojen sovitetun mallin, nimittäin yhteenveto vastaanotin toimii ominaisuus (SROC) käyrä ja ennustaminen alueella ja myös piirtää yhteenveto piste ja sen luottamuksen alue.

on väitetty, että diagnostinen tarkkuus testi voi olla erityisen alttiita julkaisu bias [27]. Simulointi tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että vaikutus julkaisun bias meta-analyyttinen arviot Diagnostic Odds Ratio (DOR) ei todennäköisesti ole suuri, ja sen arviointi arvion testin tarkkuus on monimutkainen [28]. Vaihtoehtoinen lähestymistapa käyttää suppilo kuvaajia (luonnollinen logaritmi (ln) DOR) vs () ja testit epäsymmetrian käyttämällä liittyvien regressio tai listalla korrelaatio testit [28]. On huomattava, että valta kaikki tilastolliset testit suppilon juoni epäsymmetrian pienenee yhä heterogeenisyys DOR.

Prognostiset seerumimarkkereiden

riskisuhde (HR) käytettiin mitata ilmaus yksilön biomarkkereiden on ennusteeseen. Vuodesta paperit luokitellaan ”asiaankuuluvat”, tiedot uutettu tuumorimarkkeri käytetty kliininen sovellusalueen, ikäryhmä potilaiden, taudin vaiheesta, onko tulos oli kokonaiselinaika (OS) tai tautivapaan elinajan ( DFS), ja cut-off tasoa merkkiaineen. OS, DFS, tai epäselvät kirjattiin luokitella tuloksen merkki, jos saatavilla, ja erottaa sen mukaan, onko ne oli analysoitu yhden muuttujan tai monimuuttujamenetelmin. Tautikohtaiset eloonjäämisen (DSS) on sisällytetty alla OS, ja kaukainen tautivapaan elinajan (DDFS) ja etäpesäkkeiden-elinaika (MFS) otettiin mukaan alle DFS. Sekä OS ja DFS seuraavat kirjattiin (jos saatavilla): onko merkki analysoitavaksi ollut merkittävää yhteyttä selviytymisen, riskisuhde (HR), 95%: n luottamusväli (CI), p arvo tekijä, onko p-arvo oli tarkka, ja siitä selviytyminen oli analysoitu muuttujan ja /tai monimuuttuja-analyysi. Jos monimuuttujamenetelmin oli tehty, muiden tekijöiden mukana mallissa tallennettiin myös. Koska arvio mitta HR vaihteli muunsimme eri tilastojen osaksi HR, 95% CI, ja sen varianssi, jotka olivat tarkempia ja yhtenäisenä. Saatuaan perustilastot, juokseva prosessi, joka perustuu sopiva komento STATA versiossa 10 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) toteutettiin laskea yhdistettyjen HR arvo. Prosessi seurasi tutkimukseen RD Riley [20].

yhdistetyt arvioita HRS saatiin käyttämällä molempia kiinteän vaikutus ja random-vaikutus meta-analyysit käyttämällä käänteistä-varianssi painotus menetelmällä. Tilastollinen heterogeenisyys välillä tutkimuksissa arvioitiin käyttäen keskuudessa-tutkimuksessa varianssi (s2) ja tilastollinen I

2 [25]. Teimme heterogeenisyys χ2-testien, ja jos oletetaan homogeenisuudesta yksittäisten HRS oli hylättävä, käytimme random-vaikutus mallin sijasta kiinteän vaikutuksen mallia. Sovitun käytännön havaittua HR 1 hiljaista huonompi ennuste ryhmälle positiivisia merkki ilme. Suoritimme meta-analyysi prognoosi- testin tarkkuutta käyttäen METAN komento STATA. Julkaisu bias viittaa ilmiöön tutkimuksissa mielenkiinnotonta tai epäsuotuisa tulokset ovat vähemmän todennäköisesti julkistetaan kuin ne, joilla on edullisempia tuloksia [29]. Jos julkaisu bias olemassa, niin julkaistusta kirjallisuudesta on puolueellinen otos kaikista tutkimuksista aiheeseen, ja kaikki meta-analyysi perustuu se samalla puolueellinen. Suppilo tontteja käytetään yleisesti tutkia julkaisu ja siihen liittyvät harhat meta-analyysit [30]. Metabias toiminto STATA suorittaa Begg ja Mazumdar [31] oikaistun rank korrelaatio koe julkaistavaksi bias sekä Egger ym. [32] regression epäsymmetria testi julkaistavaksi bias. Vaihtoehtoina, se tarjoaa suppilo kuvaaja tietoja tai regressio epäsymmetriaa juoni. Begg oikaistu rank korrelaatio testi on suosittu yhteisiä sovelluksia julkaistavaksi bias analyysin ja sitä on käytetty arvioimaan julkaisemisen bias tutkimuksessamme. ”Trim ja täytä” menetelmä [33] toteutettiin tutkia mahdollisia luonnetta tutkimusten ”jäi” tarkastelua ja yrittää arvioida ”true” suhteellinen riski arvio kirjanpito julkaistavaksi bias. Komento metatrim Stata käytetään toteuttamaan Duval ja Tweedie nonparametric ”leikata ja täytä” menetelmä.

Tulokset

Haetaan tulokset

Yhteensä 2243 artikkelia saatiin kaksi tietokantaa, joista 153 artikkeleita raportointi 114 CRC seerumin diagnostinen ja /tai ennustetekijöitä markkereita (taulukko S1) pidettiin asiaan mukaan kaksi ensimmäistä arvioijat. Kaikkiaan 105 paperit (liite 4) liittyi diagnoosiin, kun taas 49 (liite 5) olivat ennusteen paperit. Lisäksi 23 asiaa paperit sisältävät sekä diagnoosin ja ennusteen. Näissä tutkimuksissa yhteensä 257 yksilön tuumorimerkkiaineiden saatiin. Papers osoittaen vastaavien tutkimusten erityisalueelta tutkittiin edelleen etsimään paremmat tulokset. Prosessi noutamista ja varata paperit ja tulokset esitetään kuviossa 1.

kasvainmerkkiaineet Tunnistetut Overall ja kunkin Clinical Area

arviointi tutkimuksen laadun ja Tutkitut diagnostisia seerumimarkkereiden.

laatu diagnoosi papereita arvioitiin käyttämällä QUADAS järjestelmää [11]. Metodologinen tutkimusten laatu keskittyen tavoite tämän tarkastelun oli yleisesti huono ja on esitetty kuvassa 2, jossa on yksityiskohtia taulukossa S2 (viittaukset Tutkimusten alussa on ”D” ja ovat lisäyksessä 4 materiaalit S1). Tutkimuksissa 12 paperit suunniteltiin kartoittavan kohorttitutkimus. Loput tutkimuksissa käytettiin tapaus-verrokki menetelmiä. Siksi todentaminen bias väistämättä esiintynyt näissä tutkimuksissa. Tarkastus puolueellisuus on seurausta tunnistaa kokeellisen ryhmien kultakantaan vertailutestissä sairauden tai tilan, kuten syövän, kun taas kontrolliryhmän oletetaan olevan vapaa tämän ehdon, mutta tämä ei ole vahvistanut kultakantaan referenssitestiin, joka täyttyy herkkyyttä ja pienentää spesifisyyttä [34] – [36]. Lisäksi useimmat tutkimukset eivät ole riittävä kuvaus potilaan-valintamenettelyn ominaisuudet tutkimukseen osallistuneista, vertailuvakiona, ja käytetty raja-arvo merkkiaineen. Välinen aika indeksin testi (merkki) ja referenssitestiin sekä muut saatavilla olevat kliiniset tiedot (kuten yleisesti kohdataan käytännössä) on myös huonosti raportoitu.

Taulukko S3 tarjoaa täydellisen yhteenvedon suorituskykyä kaikkien merkkiaineiden poikki mukana tutkimuksissa. Kaikkiaan 92 seerumimarkkereiden tunnistettiin, ja vain muutama markkereita usein raportoitu. Niiden merkkiaineiden, 73 markkereita raportoidaan ainoastaan ​​yhden kerran. Yleisimmin arvioitiin seerumimarkkerin oli CEA (42 toistoa) ja sen jälkeen CA19-9 (24), CRP (9), CA-50 (7), CA72-4 (7), ja VEGF: n (7) (taulukko 1). Joitakin arvioita ei saa johtaa hyödyllinen yhteenveto arvioiden herkkyys ja spesifisyys, esimerkiksi, koska merkittävää vaihtelua yksittäisten tutkimuksessa arvioiden tai koska numero asiaankuuluvat tutkimukset vastaava merkki on vähemmän kuin kolme. Useita menetelmiä meta-analysointi diagnostinen tarkkuus tiedot on ehdotettu, joista kaksi on tilastollisesti tiukka: hierarkkinen yhteenveto receiver operating ominaisuus (HSROC) malli [37] ja kahden muuttujan mallia [38]. Nykyisissä systemaattinen tarkastelu, yhteenvedot diagnostista tarkkuutta niiden merkkiaineiden vastaavasti arvioinut hierarkkista yhteenveto vastaanotin toimii ominaisuus (HSROC) käyrä [39] (tutkimusnumero kolme) ja metsä juoni meta-analyysi (tutkimus numero 2), on esitetty taulukossa 1. CEA on useimmin tutkittu biomerkkiaine perustuu uutettiin biomarkkereiden tiedot. Kaikkiaan tarjolla on 42 papereita esittää diagnostiset tulokset CEA. CEA Tutkimuksissa oli mukana 8861 yksilöiden, joista 5361 oli potilaita, ja loput 3500 yksilöiden olivat valvontaa. Raja-arvo vaihteli välillä 2,40 ng /ml 10,0 ng /ml. Herkkyys ja spesifisyys vaihteli suuresti 25.55%: sta 97,22% ja 54,40% 100,00%, tässä järjestyksessä.

Kuva 3 esitetään hierarkkinen yhteenveto arvioita herkkyys ja spesifisyys CEA jälkeen takaisin-muunnoksen ROC akselit . Lisäksi se osoittaa 95%: n luottamusväli ellipsin ympäri keskiarvot herkkä ja spesifinen CEA ja 95% ennuste ellipsin yksittäisten arvojen herkkyys ja spesifisyys. Ellipsin ympäri tiivistelmä tai keskimääräinen arvio herkkyys ja merkitsee alueen sisältävä todennäköisesti yhdistämisiä, joissa keskiarvo herkkyys ja spesifisyys on pieni. 95% ennuste ellipsi on laajempi ja osoittaa enemmän epävarmuutta, jos todennäköinen arvojen herkkyys ja tarkkuus saattaa esiintyä yksittäisiä tutkimuksia. Kuviot 3 B ja C erikseen esittää metsäviljelmien erityispiirteet ja herkkyys diagnostisen markkerin CEA peräsuolen syövän yksittäisten tutkimus arviot herkkyydet ja erityispiirteet ja 95% CI kuin satunnaista vaikutuksia malli. Yksinkertainen yhteenveto arvioita herkkyys ja spesifisyys CEA peräsuolen syövän oli 46,1% (95% CI: 44,8-47,4%) ja 89,2% (95% CI: 88,2-90,2%), tässä järjestyksessä. HSROC malli tuotti saman yhteenvedon arviot herkkyyden ja spesifisyyden lähes täsmälleen sama CI (48,5% (95% CI: 44.8-52.3-46.7%) ja 91,1% (95% CI: 88-93,0%), tässä järjestyksessä), jotka vievät huomioon heterogeenisyys pidemmälle mahdollisuus tutkimusten välillä (random-vaikutusten malli). Jäljellä seerumimarkkereiden CRC, yhdistettyjen herkkyydet ja erityispiirteet niiden Luottolaitoksia vastaavasti lueteltu 6

th ja 7

th taulukon 1 sarakkeiden, mutta HSROC tontteja ja metsien tontteja on esitetty liitteessä 6 Materiaalit S1 vuoksi artikkelin pituuden rajoissa. Julkaisu bias analyysit toteutettiin ennustetekijöiden markkereita, joissa on enemmän kuin kolme toistoa tutkimuksissa. Tulokset on esitetty 12.-15 sarakkeessa taulukossa 1, ja ominaisuudet, jotka päättäjät ovat taulukossa S3. Vastaavat metsäviljelmien ja suppilo tontit näkyvät Liite 7. Materiaalit S1. Tulokset osoittavat, että julkaisu bias on melkein jokaisella diagnostisia markkereita.

on ROC-käyrä hierarkkisen yhteenveto arviot herkkyys ja spesifisyys CEA kanssa 95% luottamusväli ja ennustaminen ellipsejä. B ja C ovat metsien tontteja herkkyyden ja spesifisyyden diagnostisen markkerin CEA peräsuolen syövän piirretään kanssa HSROC malli. Koko neliöitä B ja C ovat verrannollisia tutkimuksen koon ja painon Jokaisesta tutkimuksesta. Rhombus edustaa yhdistettyjen arvioihin, joita on 0,461 (CI: ,448-0,474) ja 0,892 (CI: 0,882-0,902) spesifisyyden ja herkkyyden, vastaavasti.

arviointi tutkimuksen laadun ja Tutkitut prognostiset seerumin markkereita.

tulokset kaikista prognoosi- tutkimuksista REMARK [18] on esitetty taulukossa S4. Tulokset näistä tutkimuksista vaihteli 16 ja 19. Taulukossa S5 tarjoaa täydellisen yhteenvedon kaikkien suoritusta ennustetekijöitä merkkiaineita CRC, poikki mukana tutkimuksissa. Kaikkiaan 41 seerumin ennustetekijöitä markkereita tunnistettiin, ja vain muutama markkereita usein raportoitu. Niiden merkkiaineiden, 22 markkereita raportoitu vain yhden kerran, 13 markkereita raportoitu kahdesti, ja vain 10 markkereita on raportoitu yli kolme kertaa. Yleisimmin tutkittu seerumin prognostinen markkeri oli CEA (34 toistoa) ja sen jälkeen CA19-9 (10), VEGF: n (9), MASP-2 (6), CRP (5), TIMP-1 (4), YKL-40 ( 3), MMP-7 (3), PAI-1 (3), ja Supar (3). Prognostisia markkereita, joissa on enemmän kuin kolme toistoa valittiin meta-analyysi ja julkaisu bias analyysi käyttäen STATA (10 versio) ohjelmisto, ja yhteenvedot annetaan kunkin merkin taulukossa 2.

eniten usein raportoitu prognostinen merkkiaine CRC on CEA. CEA Tutkimuksissa oli mukana 5792 potilasta, joista 3856 potilaista oli positiiviset tulokset CEA merkki, kun taas 1936 potilasta olivat negatiivisia. Raja-arvot vaihtelivat välillä 2,7 ng /ml 10,0 ng /ml. Mediaani potilaan ikä kaikissa tutkimuksissa oli välillä 47,74 ja 73 vuotta ja ikäryhmä 31-90 vuotta. Kaikki potilaat olivat histologisesti tai sytologisesti vahvisti CRC, paksusuolen tai peräsuolen syöpä, koska päädiagnoosina. On 28 artikkeleita CEA ja ennusteen potilaiden tulosta, joista 6 artikkelia tutkittu sekä kokonaiselinaika (OS) ja taudista vapaan eloonjäämisen (DFS). On 9 artikkeleita, jotka eivät ilmoittamaan, jos he tutkivat OS tai DFS; me määritelty näitä ”epäselvä” (taulukko 2). Yhteenveto yksittäisten kokeiden ja yleinen yhdistetyssä tuloksia ensisijaisen analyysin kokonaiselinaika on kuvassa 4. mukaan tuloksia (OS, DFS ja epäselvä), CEA luokiteltiin kolmeen alaryhmään, ja kolme alaryhmä aineistot olivat erikseen toimitettu meta-analyysi ja julkaisu bias analyysi. Tämän seurauksena yhdistettyjen tuntia, kun 95% CI OS, DFS, ja epäselvät alaryhmät olivat 1,624 (1,290-2,043), 1,453 (1,267-1,666), ja 2,208 (1,479-3,297), vastaavasti, ja yleinen HR (CI ) kolmen yhdistetyn alaryhmää oli 1,513 (1,391-1,645) (kuva 4). Kun analyysi Julkaisun bias jonka ”leikata ja täytä” menetelmä, OS, DFS, ja epäselvät alaryhmiä lisättiin kolme, seitsemän, ja yksi ”puuttuva” tutkimukset (kuva 4 B C ja D ja taulukko 2), tässä järjestyksessä. Oikaistu tuntia, kun 95% CI varten kolmeen alaryhmään olivat 1,346 (1,083-1,671), 1,166 (1,018-1,336) ja 2,073 (1,410-3,047), tässä järjestyksessä. Sen sijaan kaikki oikaistu HRS oli suhteellisesti pienempi kuin oikaisematon h (taulukko 2, paneeli CEA). Samojen menetelmien meta-analyysi ja julkaisu bias analyysi toteutettiin jäljellä ennustetekijöitä markkereita, joissa on enemmän kuin kolme toistoa tutkimuksissa CRC. Tulokset on esitetty taulukossa 2, ja ominaisuudet nämä päättäjät on lueteltu taulukossa S5. Vastaavat metsäviljelmien ja suppilo tontit esitetään liitteessä 8. Materiaalit S1.

on metsä juoni ja B, C, ja D ovat ”täynnä” suppilo tontit OS, DFS, ja epäselvä ryhmä, vastaavasti. Meta-analyysi näkyvissä merkittävää vaikutusta hyväksi suuri määrä. Yhdistetty ja täynnä tulokset on esitetty taulukossa 2.

Keskustelu

arviointi on Systematic Review

Tutkimuksessamme suoritimme järjestelmällinen katsaus ja meta analyysi kaikkien julkaistujen CRC seerumin biomarkkereita. Kautta tutkimuksessa etsittiin 114 seerumin biomarkkereita (diagnoosin 92, sillä ennuste 41), joista 20 biomarkkereiden voi sekä toimia diagnoosin ja prognoosimarkkereina. Useimmat markkereita on julkaistu vain kerran, ja yleisimmin raportoituja kolmesta merkkiaineita diagnoosin ovat CEA (42 tutkimusta), CA19-9 (25 tutkimusta), ja CA242 (10 tutkimusta), ja ennuste, ne ovat CEA ( 34 tutkimukset), CA19-9 (10 tutkimusta), ja VEGF (9 tutkimusta). Diagnosoimiseksi merkkiaineiden tutkittiin yli kaksi kertaa, käytimme HSROC malli ja meta-analyysi lähestymistapa herkkyyden ja spesifisyyden korrelaatioanalyysiin. Tulokset viittasivat siihen, että lähes kaikkien pooliin herkkyyden diagnoosin merkkiaineet olivat alle 50%, ja sen jälkeen merkittävä heterogeenisyys. Julkaisu bias olemassa suuria diagnostisia seerumin CRC markkereita vaihtoehtoista lähestymistapaa käyttäen suppilon kuvaajia (luonnollinen logaritmi (ln) DOR) vs () [28]. Samoin meta-analyysit ja julkaisu bias analyysi toteutettiin ennustetekijöiden markkereita, joissa on enemmän kuin kolme toistoa tutkimuksissa. Valikoima kaikkien pooliin HRS on 1 2, joka osoittaa ei tule eloonjäämisaste eroja positiivisten ja negatiivisten potilaiden. Tehdyn analyysin, voimme selittää, miksi nämä ilmoitettu ja ennustavia markkereita CRC eivät sovellu kliinisiin sovelluksiin. Koska suurin osa yhdistetystä herkkyyden diagnoosin merkkiaineet olivat alle 50%, ja heterogeenisyys oli merkittävä, ja yhdistetyt HRS on prognoosimarkkereina oli suurempi kuin 1 ja pienempi kuin 2.

Ihanteellinen tutkimus näyte testi tarkkuus tutkimus on peräkkäinen tai satunnaisesti valittu sarja potilaita, joiden Tavoiteolosuhteena epäillään tai seulontaan tutkimuksia, kohderyhmä. On olemassa kahdenlaisia ​​testi tarkkuus tutkimuksissa: kohorttitutkimuksessa ja tapaus-verrokki tutkimuksissa. Sekä ja ennustavia tutkimukset sisältyvät nykyiseen systemaattinen tarkastelu pääasiassa kuuluvat tapaus-verrokki rakennetyypin, joka on omiaan bias [40]. Diagnostisia tai prognostisia testejä käyttäytyvät eri tavalla eri populaatioissa [41], [42], on tärkeää määritellä selkeästi väestön etua. Meidän systemaattinen tarkastelu, tutkimusväestö rajoittuu ensisijaisesti CRC.

Analyysi mahdollisista syistä julkaistavaksi ja heterogeenisuus havaittiin

mahdollinen lähde harhaa (eli julkaisu bias) on kaikki kysymykseen tutkimuksissa on tunnistettu, ja pieni määrä osa-julkaistuissa tutkimuksissa on voitu jättää pois. Taulukosta 1 ja taulukko 2, sekä diagnostisia ja ennusteita, on julkaisu puolueellisuudesta.