Krooninen sairaus

tiivistelmä

Estrogeeni voi olla mukana kehittämässä eturauhassyöpää. Yhdistyksen välillä geneettisten polymorfismien estrogeenireseptoreihin α (ESR1) ja β (ESR2) ja eturauhassyövän riskiä tutkittiin Sisäkkäisistä tapauskontrollitutkimuksessa in Washington County, Maryland. Incident eturauhassyöpä tapauksissa (n = 269) on sovitettu yksi tai kaksi säätimet (n = 440) iän, sukupuolen, rodun, ja päivämäärä verenluovutuksen. Associations välillä estrogeenireseptorin genotyyppien tai ravinnon saannin ja kehittämiseen eturauhassyövän tutkittiin ehdollisen logistinen regressio malleja. Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että kuusi yhden emäsparin polymorfismien (SNP) on ESR1 (rs1801132, rs2077647, rs746432, rs2273206, rs851982, rs2228480) ja neljä SNP ESR2 (rs4986938, rs928554, rs8018687, rs numero ei ole käytettävissä ESR2 5696 emäsparin 3 ’STP A G) ei merkitsevästi liittynyt eturauhassyövän riskiä, ​​joko alleelinen tai genotyypin taajuuksilla. Kuitenkin interaktiivinen yhdessä BMI havaittiin suhde eturauhassyövän riskiä ja genotyypin ESR2 38 emäsparia 3 ’STP G A (rs4986938) (p = 0,031). Vuorovaikutusta saannin tason phytoestrogen ja genotyyppien ESR1 Ex1-192G C (rs746432) ja välillä saannin tason phytoestrogen ja genotyyppien ESR1 EX8 + 229G A (rs2228480) ja eturauhassyövän riskiä havaittu (p = 0,0009 ja p = 0,044, vastaavasti). Lopuksi valitaan geneettisten polymorfismien ja ESR1 ja ESR2 yleisesti, ei eturauhassyöpään liittyvän riskin. Kuitenkin vaihtelu riskiä BMI ja phytoestrogen saanti oli sekaantunut.

Citation: Chae YK, Huang HY, Strickland P, Hoffman SC, Helzlsouer K (2009) geneettisten polymorfismien estrogeenireseptoreihin α ja β ja Risk Kehittämistyön Eturauhassyöpä. PLoS ONE 4 (8): e6523. doi: 10,1371 /journal.pone.0006523

Editor: Joanna Maria Bridger, Brunelin yliopisto, Iso-Britannia

vastaanotettu: 04 joulukuu 2008; Hyväksytty: 22 huhtikuu 2009; Julkaistu: 05 elokuu 2009

Copyright: © 2009 Chae et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus tuettiin osittain Research apurahan 1U01AG18033 (National Institute on Aging). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kehitys eturauhasen syöpä voi olla hormoni-riippuvainen [1], [2]. Esimerkiksi androgeenit ovat tärkeitä normaalin ja hyperplastic eturauhasen kasvua. Sekä testosteroni ja dihydrotestosteroni (DHT) aiheuttama eturauhasadenokarsinoomaa rottamalleissa [3]. Antiandrogeeni hoito tai orkiektomia on käytetty hoitamaan metastaattisen eturauhassyövän [4]. Estrogeeni sekä androgeenin voi olla tärkeä rooli syövän synnyn eturauhasen solujen [5]. Alun perin ajatellut, että estrogeenit välittävät niiden toiminnan kautta estrogeenireseptoripositiivinen α (ESR1). Estrogeenireseptorin β (ESR2) tunnistettiin myöhemmin olla mukana prosessissa [6], [7]. Vaikka nämä kaksi reseptoreihin jakavat 47% rakenteellisia yhtäläisyyksiä, ne voidaan erottaa niiden fysiologisten ominaisuuksien [6], [8]. Vaikka ESR1 pääasiassa lokalisoitu eturauhasen strooman [9], ESR2 useimmiten sijaitsee eturauhasen epiteelissä [10]. ESR1 on keskeinen rooli eturauhassyövän kehitykseen [11], ja on todettu liittyvän estrogeenin aiheuttama eturauhasen levyepiteelikarsinooma metaplasiaa [12]. Myös sen ilme on kasvaimen tasolla negatiivisesti korreloi eturauhassyöpä selviytymisen [13]. Toisaalta, ESR2 uskotaan olevan tärkeä säätelijä eturauhasen toiminto [14], erityisesti mahdollisena ”jarrun” androgeenin-indusoituun [13].

Useat tutkimukset ovat ehdottaneet välinen suhde kaksi reseptoreihin ja eturauhassyövän [15] – [21]. Esimerkiksi altistuminen korkeille estrogeenin kohtu voi johtaa pienempiin aikuinen prostates jotka ovat huonosti herkkiä androgeenireseptorin kehittämiseen liikakasvun, tulehduksen ja dysplasia [16]. Tämä geneettinen merkintä on todettu välittyvän ESR1 [16]. Muut tutkimukset ovat johdonmukaisesti havaittu, että ESR2 ilmaistaan ​​metastaattisen eturauhassyövän soluissa [17] – [19]. Niinpä kasviestrogeenit, kemikaaleja tuotetaan kasveja, jotka jäljittelevät estrogeenin vaikutukset, voi toimia kuten ESR2 agonistia. On oletettu, että kasviestrogeenia voi olla suojaava eturauhassyöpää vastaan ​​[20], [21].

Genetic polymorfismia ESR1 ja ESR2 on raportoitu liittyvän eturauhassyövän riskiä [22] – [34] . Kuitenkaan mitään biologisia funktionaalisia tutkimuksia on julkaistu tukemaan epidemiologisten havaintojen ja analyysien geenien ja ympäristön vuorovaikutukset olivat harvoin. Tunnistaminen ympäristötekijät, jotka saattavat muuttaa suhdetta geneettisten polymorfismien ja sairauden riskin voi antaa vihjeen mahdollisten toimintojen geneettisten polymorfismien tai tiloihin, joissa toiminnalliset SNP. Painoindeksi (BMI) voi olla indikaattorina suhteellisen määrän rasvaa, joka on merkittävä lähde estrogeenin tuotantoa miehillä [35]. Saatavuus estrogeenin itse voi vaikuttaa herkkyys estrogeenireseptoreihin mahdollisesti johtaa eri riskiprofiili eturauhasen syövän synnyn. Toisaalta, phytoestrogen, runsaasti palkokasveja, voivat stimuloida tai moduloida estrogeenireseptoreihin, erityisesti ESR2 [36].

sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa tehtiin tutkia assosiaatioita valikoiva polymorfismien ESR 1, ESR2 geenit ja riski sairastua eturauhasen syövän lähiyhteisön kohortti Washington County, Maryland. Tutkiva analyysit tutkittiin miten ESR1 ja ESR2 SNP kohteisiin muutettu yhdistyksen välinen BMI /phytoestrogen ja eturauhassyövän riskiä ja miten BMI ja phytoestrogen muuttaneet assosiaatiota ESR1 ja ESR2 SNP kohteisiin ja eturauhassyövän riskiä.

materiaalit ja menetelmät

Tutkimuskanta

CLUE II oli iskulause toisen tutkimuksen kampanja, ”Anna meille vihjeen syövän ja sydänsairauksien”, toteutettiin Washington County, Maryland vuonna 1989. osallistujat olivat 10456 miestä ja 14625 naiset (yhteensä 25081). Noin 30% Washington County aikuisväestöstä osallistui. Office Mobile perävaunuja käytettiin keräämään näyte. 20 ml verta kultakin osallistujalta laitettiin 20 ml vacutainer. Lisäksi plasma- näytettä, valkosolujen ja näyte, jossa on C-vitamiinia säilöntäainetta säilytettiin -70 ° C: ssa. Buffy coats näytteistä käytettiin lähteenä Genotyyppausanalyysiin.

Tutkittavat tarjotaan tietoa koulutuksesta, tupakointi (ei koskaan, entinen, nykyinen), pituus, paino, hoitojen käytöstä, ja vitamiinin käyttöä vuosi ennen kyselyyn antoa. He myös täyttää lyhyt ruokailutiheyskyselyn kyselyyn [37], joissa kysyttiin palvelee koko ja taajuus saanti 61 elintarvikkeita. Vuotuinen häviäminen-to-seuranta kohortin oli alle 1 prosentti.

kirjallinen suostumus osallistua tutkimukseen kampanja saatiin jokainen osallistuja ajankohtana verenluovutuksen. Tutkimus hyväksyi Institutional Review Board of Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.

Case toteaminen ja ohjaus valinta

Eturauhassyöpä tapaus tapauksissa (International Classification of Diseases, 9. tarkistus, koodi 185) tunnistettiin sidos Washington County Syöpärekisterissä ja vuodesta 1992 myös Marylandin Syöpärekisteri. Kaikki tapaukset vahvistettiin patologisesti (n = 269). Vaiheet ja laadut kuvattiin mukaan American sekakomitean Cancer /Kasvaimen etäpesäke (TNM) järjestelmän ja Gleason pisteet järjestelmä, vastaavasti.

Kotelot määriteltiin osallistujat, joille kehittyi ensisijainen eturauhassyövän seurannan aikana vuodesta 1989 2002. Jokainen eturauhassyövän tapauksessa erikseen sovittaa yhden tai kahden säätimen iän (± 1 vuosi), sukupuolen, etnisen alkuperän, ja päivämäärä verenluovutuksen. Yksi-yhteen ja yksi-kaksi matching tehtiin 36% ja 64%, vastaavasti tapauksista. Kukin kontrolli oli valittu CLUE II kohortin ei tiedetä olevan syöpää lukuun pohjapinta tai okasolusyöpä ihosyöpä ja ei tiedetä kuolleen, ajankohtana, jolloin vastaava tapaus todettiin.

Genotyping

Heparinisoitua verinäytteitä sentrifugoitiin 1500 g: ssä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa 6 tunnin kuluessa kokoelma. Sitten he erotettiin plasmaksi, valkosolukerros, ja punasolut ja jäädytettiin -70 ° C: ssa 24 tunnin kuluessa kokoelma. Geneettisten polymorfismien estrogeenin reseptorin α (ESR1) ja estrogeenireseptorin β (ESR2) määritettiin DNA-näytteet uutetaan säilynyt osallistujien valkosolukerros yksilöitä. Valkosolukerros pysyi jäädytetty asti DNA uutto tehtiin. Alkalilyysimenetelmällä käytettiin DNA: n uuttomenetelmä. Kaikki genotypings suoritettiin käyttäen TaqMan® määrityksiä (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Laboratorio tutkijat näytteiden käsittelyn peitettiin taudin tilasta.

Candidate yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) valittiin perustuu seuraavat kriteerit: (a) alleelin tiheys yli viisi prosenttia julkaisuista tai tietokannoista, suosittelemia National Cancer Institute [38], (b) validoitu alleeli vaihdot, ja /tai (c) toiminnalliset muutokset liittyvät alleeli korvaaminen raportoitu kirjallisuudessa.

kuvaamiseksi SNP sekvenssivariaatioita sovelsimme suosittelukirjeen nimikkeistön työryhmä [39]. Niistä ESR1 SNP: iden neljän SNP: t mukaan lukien Ex4-122C G, Ex1 + 392T C, Ex1-192G C, ja EX8 + 229G T), tai introni 6 alueella (IVS6 + 52G T). Kaikki ESR2 SNP: olivat ei-koodaavan alueen translaation jälkeen lopetetaan kodoni (38 bp 3 ’STP G A, 5659 bp 3’ STP A G, 5696 bp 3 ’STP A G, 5772 bp 3 ’STP A G). Kymmenen valittu SNP genotyypattiin molemmissa tapauksissa ja valvontaa. Niistä tapauksista, 13,1% (35/269) puuttui jokin genotyyppi ja kontrollien joukossa, 10,5% (46/440). Keskimääräinen puuttuva korko tahansa genotyypin oli noin 18%. (Olen poistettu tarkkuutta osa.) B

Tilastollinen analyysi

Baseline ominaisuudet tapausten ja kontrollien välillä verrattiin ehdollisella logistinen regressiomalleja kategorisen muuttujat (taulukko 1). Perustuvat itse ilmoitettua pituutta ja painoa aikaan verenluovutuksen, laskimme BMI kilogrammaa neliömetriä kohti. Suvussa tunnisti itsensä kertomuksen eturauhassyövän historian isoisät, isät ja veljet. Ravinnosta rasvaa, energiaa, phytoestrogen, ja kalsium arvioitiin yhteen tuotteen taajuuden kulutuksesta kunkin ruokaa, raportoitu palvelevat koko ja energia- tai ravinnepitoisuus annosta kohti. Yhteensä phytoestrogen saanti laskettiin perustuen palkokasvien kulutukseen. Isoflavone (phytoestrogen) sisällöt arvioitiin pavuista (Pinto, lima, munuais-, ja muut pavut, mahdollisesti myös soija), herneet ja maapähkinät käyttäen USDA-Iowa State University Database isoflavonipitoisuudesta Foods, 1999 [40]. Kaikki kvartiili cut-off käytetään perustuivat tietoihin kontrolliryhmässä. Korkea /matala phytoestrogen saanti katkaisun oli mediaani saantitaso kontrolliryhmässä. Käsitellä puuttuvia tietoja ravinnon (keskimäärin 30% puuttuu) laskettaessa yhteensä isoflavone saanti, imputoinnista analyysi tehtiin, nollan tai mediaani sijasta puuttuvia tietoja, jotka molemmat ei vaikuttanut kokonaistulokset.

Association between estrogeenireseptorin genotyyppien ja kehittämiseen eturauhassyövän tutkittiin ehdollinen logistinen regressio analyysejä. Kertoimet suhteet ja vastaavat 95%: n luottamusväli olivat peräisin kolmesta eri geneettisestä vaikutus malleja, kuten hallitseva, resessiivinen ja lisäaine malleja. Lisäksi analyysit ositettu syövän vaiheessa ja laatu.

Gene-ympäristön vuorovaikutusta yhdistysten painoindeksi tai ruokavalion phytoestrogen (isoflavone) saanti suhteesta eturauhassyövän riskiä ja estrogeenireseptorin geenin genotyypit arvioivat sekä kerrostuneisuus analyysien ja uskottavuussuhde testi (LRT), joissa verrattiin ehdollinen logistinen regressio mallien kanssa ja ilman vuorovaikutusta termejä. Yhdistykset välillä ESR1 ja ESR2 genotyyppien ja eturauhassyövän riskiä arvioitiin kerrostumissa kolmen BMI luokat ja erikseen, kerrostumia korkea /matala phytoestrogen saanti, jonka ehdoton logistinen regressio, jossa säätö ikä ja rotu. Samaa menetelmää käytettiin arvioimaan assosiaatioita BMI tai ravinnon phytoestrogen saanti ja eturauhassyövän riskiä kerrostumien estrogeenireseptorin genotyyppien, korjattuna kalorien saanti että analyysi phytoestrogen saanti, ikä, ja rotu. BMI, testi trendin suoritettiin mediaaniarvot kussakin kolmessa luokassa. Sillä genotyyppejä, lisäaine malli oletettiin, testit trendi. Kaikki p-arvot olivat peräisin kaksipuolinen testi, ja niiden katsottiin olevan tilastollisesti merkitsevä, jos vähemmän kuin 0,05. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen STATA Statistical Software, 9.0 (Stata Corporation, College Station, TX, 2005).

Tulokset

Kotelot ja valvonta olivat verrattavissa suhteen iän, rodun, koulutus, historia tupakoinnin, vitamiini käyttö ja ravinnon saanti rasva kalorit, phytoestrogen, ja kalsium (taulukko 1). Niistä 188 tapausta, joiden sairaus vaiheessa määritettiin, 129 oli paikallinen tauti, joka määritellään TNM-luokitus 0, 1 tai 2, ja 59 oli pitkälle edennyt tauti, joka määritellään TNM 3 tai 4 (taulukko 1). Hardy-Weinberg tasapaino testattiin valkoihoiset kontrolleissa, jotka olivat 263 (94%) ja 429 (89%) kussakin ryhmässä. Kaikki SNP olivat Hardy-Weinberg tasapaino paitsi ESR2 5659 emäsparia 3 ’STP A G joukossa tapauksia ja ESR1 IVS6 + 52G T, ESR1 -104062C T, 5659 emäsparia 3’ STP A G kontrollien joukossa (taulukko S1). Havaitut pääalleelille taajuudet ESR SNP päässä CLUE kohortin verrattiin SNP500 tai dbSNP, jos saatavilla, erikseen valkoisilla ja Afrikkalainen amerikkalaiset. Niistä kahdeksan SNP verrattuna ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa havaittiin lukuunottamatta ESR1 EX8 + 229G A valkoihoisilla (taulukko S2).

Taulukossa 2 esitetään pariton suhde arviot eturauhassyövän riskiä kunkin genotyypin estrogeenin -reseptorin geenin SNP. Vuonna hallitseva, resessiivinen, ja lisäaine malleja, ei tilastollisesti merkitsevä assosioitunut SNP ja eturauhassyövän riskiä. Lisäksi, mitään merkittävää suuntaus havaittiin useita alleeleja suhteessa eturauhasen syövän riskiä. Kaikista kymmenestä SNP vain ESR1 Ex4-122C G johdonmukaisesti liittyy lisääntynyt eturauhassyövän riskiä kaikissa alaryhmissä määritellyt vaiheet ja laatuja syöpä (taulukko 2). Kuitenkaan yksikään tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä. Niistä edennyt eturauhassyöpä tapauksissa, ESR1, C-alleelin Ex1 + 392T C liittyi tilastollisesti merkitsevä vähentynyt eturauhassyövän riskiä. T alleeli IVS6 + 52G T liittyi suurentunut eturauhassyövän mutta trendi riski taakan T alleelien ollut statisticially merkittävä. For ESR2, alleelin 38 emäsparia 3 ’STP G A ja A-alleelin 5659 emäsparia 3’ STP A G liittyi suurentunut edenneen eturauhassyövän mutta yhdistys ei ollut tilastollisesti merkitsevä. (Taulukko 2).

Niistä ryhmän alhainen saanti phytoestrogen, miehillä, joilla oli varianttia homozygoottisia G /G genotyypin ESR1 Ex4-122C G oli 5-kertainen kertoimet kehittää eturauhassyöpä verrattuna villityypin homozygoottisia C /C-genotyypin (P = 0,02, p-arvo suuntaus = 0,04) (taulukko 3). Sen sijaan, miehillä, joilla oli muunnelma homotsygoottinen C /C genotyypin ESR1 Ex1 + 392T C ja G /C, C /C-genotyypin ESR1 Ex1-192G C oli väheneminen kertoimella kehittää eturauhasen syöpä 63% ( P = 0,017, p-arvo suuntaus = 0,015) ja 75% (P = 0,004) verrattuna villin tyypin homozygoottisia T /T ja G /G genotyyppi, vastaavasti (taulukko 3).

Kaiken oli vain vähän todisteita siitä vuorovaikutusta genotyyppien ja BMI, paitsi että lihavia miehiä (BMI≥30 kg /m

2) heterotsygoottianalyysiin G /A genotyypin ESR2 38 emäsparia 3 ’STP G ia oli yhteydessä lisääntyneeseen eturauhassyövän riskiä miehillä, joilla on BMI 25 kg /m

2 ( p-arvo suuntaus = 0,053). Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin, kun painoindeksi on 27 tai 27 kg /m

2 käytettiin cutoff ryhmittelyyn (tuloksia ei ole esitetty).

Miehillä, joilla on T /T genotyypin ESR1 Ex1 + 392T C, A /A genotyypin ESR1 EX8 + 229G A ja A /G tai G /G genotyypin ESR2 5696 emäsparia 3 ’STP A G (taulukko 4), korkea phytoestrogen ryhmä oli 58% (P = 0,048 ), 64% (P = 0,047) ja 80% (P = 0,034), pienempi riski sairastua eturauhasen syöpä, vastaavasti. Sitä vastoin miehillä G /C, C /C genotyypin ESR1 Ex1-192G C, korkean phytoestrogen ryhmällä oli 3,3 kertaa kertoimet kehittää eturauhassyöpä verrattuna alhainen phytoestrogen ryhmä (P = 0,034).

suurempi painoindeksi ei liittynyt eturauhassyövän riskiä [OR (95% CI) = 0,84 (0,59, 1,19) yli-paino miehiä, ja OR (95% CI) = 0,95 (0,57, 1,57) lihavilla miehillä]. Miehillä tiettyjen SNP, suuntaus vähennyksiä eturauhassyövän todettiin lisääntynyt BMI. Erityisesti miesten kanssa G /A, G /G genotyypin ESR2 38 emäsparia 3 ’STP G A ottaen painoindeksi ≥30 kg /m

2 liittyi alennettu kertoimet sairastua eturauhassyöpään 57% verrattuna, joiden painoindeksi 25 kg /m

2 (p-arvo suuntaus = 0,01) (taulukko 4).

vuorovaikutus yhdistys BMI välistä suhdetta eturauhassyöpä riskien ja ESR genotyyppien ehdotettiin varten ESR2 38 emäsparia 3 ’STP G A (P = 0,031). Vuorovaikutus yhdistys saannista tason phytoestrogen suhdetta eturauhassyövän riskiä ja ESR genotyyppien ehdotettiin sekä ESR1 Ex1-192G C (P = 0,0009) ja ESR1 EX8 + 229G A (P = 0,044).

keskustelu

tässä tutkimuksessa ei ollut yleistä yhdistyksen välillä eturauhassyövän riskiä ja geno- ja Alleelifrekvenssien sekä ESR1 ja ESR2 SNP. Niistä, jotka oli diagnosoitu edennyt eturauhassyöpä, assosiaatioita eturauhassyövän riskiä ja genotyyppien olivat vihjailevia neljä SNP: ESR1 Ex1 + 392T C, ESR1 IVS6 + 52G T, ESR2 38 emäsparia 3 ’STP G A ja ESR2 5659 ep 3 ’STP A G. Tutkiva analyysit ehdotti mahdollisia vuorovaikutuksia ympäristön altistuksen (BMI /phytoestrogen), ja polymorfinen vaihtelut estrogeenireseptorin geenien jolloin ero eturauhassyövän riskiä.

osalta ESR1 kahdeksan tutkimukset ovat käsitelleet samaa kysymystä kuin esillä olevassa tutkimuksessa teki. Vuonna japanilainen tutkimus, kodonissa 10 (T → C) liittyi 2-kertainen riski eturauhassyövän (OR = 2,03, 95% CI: 1,17-3,53) [22]. Toisessa tutkimuksessa, myös Japanissa, raportoi merkittävästi yhdistys T /T genotyypin PvuII että ESR1 (OR = 3,44; 95% CI: 1,97-5,99) [23]. Tämä havainto vahvistettiin englantilaisyhtiö tutkimus (OR = 4,65; 95% CI: 1,60-13,49) [24] ja Intian tutkimus (OR = 2,15, 95% CI: 1,06-4,37) [25]. Tutkimuksessa, Yhdysvalloissa, mahdollisesti assosioitunut eturauhassyövän riskiä ja ESR1 introni restriktiokohta, Xbal- ja PuII, mutta yhdistys ei ollut tilastollisesti merkitsevä. [26]. Toisessa tutkimuksessa havaittiin välisestä assosiaatiosta AG genotyypin sekä läsnäolo G-alleelin esiintyvyyttä XbaI ESR1 SNP ja eturauhassyövän riskiä, ​​mutta ei assosiaatio

PvuII

II SNP ja eturauhassyövän mustat miehet [27 ]. Ranskalaisessa tutkimuksessa variantti GGGA polymorfismin päässä ESR1 liittyi suurentunut riski sairastua eturauhassyöpään [28], [29]. Äskettäin, Cunningham et ai. ovat raportoineet null assosiaatio ESR1 SNP: IVS1-397, g34288C /T (rs2234693), IVS1-351, g3433A /G (rs9340799), ESR1 TA toista polymorfia ja eturauhasen riski [30]. Toisaalta, McIntyre et ai. havaittu, että eturauhassyövän riski oli suurempi ja ESR1 (TA)

24 ja (TA)

25 kantajia [31]. Kuitenkin mikään SNP edellä mainittujen kanssa limittäin SNP tarkastellaan tässä tutkimuksessa.

Yhdenmukainen Tutkimuksemme havainnot, Peruuta-Tassin et al. (2003) ei raportoinut yhdistyksen välillä eturauhassyövän riskiä ja genotyypin ESR1 Ex1 + 392T C ja ESR2 EX8 + 229G G osoitettiin liittyvän rintasyövän [41] ja etenemisen eturauhassyöpä [42], joka on oikeassa suhteessa meidän havainnot suurempi riski on diagnosoitu on pitkälle edennyt tauti. Kuitenkin kirjoittajat ei löytänyt yhdistyksen eturauhassyövän esiintyvyys. Lisäksi Medeiros et ai. (2003) raportoi linkin ESR1 Ex4-122C G epäsuotuisa lopputulos parametreja kuten korkea patologisen asteen ja kliinisessä vaiheessa [42], joka on löytää sopusoinnussa meidän että kliinisessä vaiheessa oli mukana genotyypit ESR1 Ex4-122C G ( p arvo chi-neliö testi = 0,05).

neljä aikaisemmissa tutkimuksissa on julkaistu koskien yhdistyksen välillä polymorfismit ESR2 ja eturauhassyövän riskiä. Eräs tutkimus tehtiin Kiinassa, ja genotyyppi ja alleelin taajuus rs3829768 (A /G) ja rs1271572 (C /A) ylävirran proksimaalisen promoottorin oli merkitsevästi pienempi eturauhassyövän tapauksissa kuin valvonta (P 0,01) [32 ]. Toinen tutkimus tehtiin Ruotsissa havaintoja, genotyyppi ja alleelin esiintymistiheys rs2987983 (T /C) promoottorialueen liittyi eturauhassyövän riskiä [33], ja että suojaava vaikutus phytoestrogen eturauhassyöpään oli merkittävä miehillä kanssa kantajia homotsygoottisia villityyppisen alleelin (TT) saman SNP [34]. Viimeaikaisten, kaksi tutkimukset ovat null assosiaatio ESR2 CA toista polymorfia ja eturauhassyövän [30], [31]. Ranskalaisessa tutkimuksessa vielä 14 ESR2 SNP havaittiin olevan mitään yhdessä eturauhassyövän riskiä [29]. Vastaa meidän havaintojen Cunningham et al. [30] havaittu null yhdistyksen välillä ESR2 3’togene, g.49888G /A (rs4986938). Paitsi tämä yksi tutkimuksen [30], aiemmat tutkimukset eivät ole raportoineet SNP mukana tässä tutkimuksessa. Esimerkiksi, kun taas tutkimuksen Ruotsissa tutkittiin neljän SNP promoottorialueen ja intronit ESR2, SNP tutkittiin tässä tutkimuksessa olivat alavirran ei-koodaavan alueen ESR2 [33], [34].

muutama epidemiologiset tutkimukset tukevat hypoteesia suojaavan yhdistyksen välillä phytoestrogen (isoflavone) saanti ja eturauhasen ja rintasyöpiä [20], [21]. Tutkimuksemme, ei kuitenkaan näytä yleistä suojaavaa yhdistyksen phytoestrogen saanti eturauhassyöpä mutta ei löytänyt ehdotettu vuorovaikutusta kahden ESR1 SNP (rs746432, rs2228480). Ruotsalainen tutkimus on tunnistanut rs2987983 että promoottorialueen ESR2, joka ei ollut mukana Tutkimuksessamme mahdollisena vaikutus muokkaaja väliseen suhteeseen nauttimisen phytoestrogen ja eturauhassyövän riskiä [34]. Kaksi puolta tietojen phytoestrogen saanti olisi huomattava. Ensinnäkin, puuttuvat tiedot saattanut vaarantua pätevyyden arvioinnissa yhdistyksen välillä phytoestrogen kulutuksen ja eturauhassyövän riskiä. Vuonna CLUE II, ruoka taajuus kyselyyn ei sisältänyt soijapapuja tai soijatuotteita kuten soijamaito ja tofu. Näitä ei odoteta olevan suurin lähde kasviestrogeenien tässä potilasryhmässä. Lisäksi ajankohtana vihje tutkimuksen aloituspaikkojen 1989, soijatuotteita eivät vallalla amerikkalainen ruokavalio. Tässä tutkimuksessa arvioitiin määrän phytoestrogen (isoflavone) saanti summaamalla saannin kolmen palkokasvien kohteita (pavut, herneet, maapähkinä), jotka olivat hallitseva lähteet phytoestrogen American ruokavalioon. Vuonna yhteen saannin palkokasvien kohteita, koska puuttuu yksi kohde johti puuttuvat tiedot kaikkien nimikkeiden summa, osuus puuttuvien tietojen nousi noin 30%. Suuri osa puuttuvien tietojen merkittävästi pienentää otoskokoa saatavilla tilastollista analyysia, ja näin ollen vähentää tilastollinen voima. Kuitenkin yhtiöveron analyysi, nollan tai mediaani sijasta puuttuvia tietoja ei vaikuttanut kokonaistulokset. Toiseksi määrä phytoestrogen kulutetun Washington County oli paljon pienempi kuin Kaakkois-Aasiassa, jossa soija kulutetaan tavallisesti kohtalaisessa suuria määriä. Tämä voi olla yksi syy, joka selittää havaitut puutteellisuudet välillä tutkimusten Aasiassa ja tässä tutkimuksessa [21].

Mitä tulee testi interaktiivinen vaikutuksia, merkitsevyystaso (tyyppi I virheprosentti) on todennäköisyys väärin raportoinnin merkittävää vuorovaikutusta. Olettaen samat vaikutukset kaikkialla kerrostumissa, todennäköisyys löytää ainakin yksi merkittävä vuorovaikutusta sattumalta yksin, kun yritys 20 itsenäistä alaryhmäanalyyseissa kuten taulukossa 4 on 65% [43]. Kun korjattu p-arvo Ylitäytetty vääriä positiivisia [44], 0,0025 (0,05 ÷ 20), on sovellettu taulukko 4, yksi vuorovaikutus jää tilastollisesti merkitsevä: kanssa ESR1 Ex1-192G C (log uskottavuusosamäärä: p = 0,0009 0,0025), mikä viittaa siihen, että tämä SNP oli vahva vaikutus modifier järjestön välillä ravinnosta phytoestrogen ja eturauhassyövän riskiä.

merkittävä rajoitus tämän tutkimuksen on, että vain osa tunnettujen SNP kahdessa geenit, ESR1 ja ESR2, tutkittiin :. Vain 3 10 valittujen SNP (ESR1 Ex1 + 392T C, ESR2 EX8 + 229G A ja ESR1 Ex4-122C G) tutkittiin aiemmin [28], [42], jossa null yhdistysten kanssa eturauhassyövän riskiä havaittiin, vastaa meidän tutkimustuloksia. Kuitenkin muut 7 SNP valittu, ryhmämme oli raportoi ensimmäisenä mitään yleistä yhdistää kyseiset SNP ja eturauhassyövän ilmaantuvuus.

Functions kaikille ehdolla SNP jää epäselväksi. Kaikki neljä ESR1 SNP: eksoneissa olivat samaa polymorfismien, joihin ei liity aminohapon muutos. Siksi on epätodennäköistä, että nämä polymorfismit ovat aiheuttajaa. Silti ne voivat olla kytkentäepätasapainossa tuntemattoman kausaalisiin variantti. Tai ne voivat aiheuttaa rakenteellisia muutoksia RNA, muuttamalla kääntäminen tehokkuus, ja siten, johtaa muutokseen ESR1 geeniekspressiomäärän [22]. Tilanne on sama muissa SNP joko koodaamattomalla alueilla tai intronien, jotka oikeuttavat edelleen toiminnallista tai ilmaisun opintoja.

Tests eturauhasen antigeenin (PSA) on yhä käyttää seulontaan ja diagnosointiin eturauhasen syöpä lähtien 1990-luvun alussa. Differential käyttö PSA-testi tapausten ja kontrollien välillä saattaa johtaa havaitsemiseen harhaa. Tässä tutkimuksessa ei havaittu yli-diagnoosien varhaisen syövän käyttäen PSA testit ja eturauhasen tutkimukset (DRE) [44]. Mitään huomattavaa eroa PSA-testi korko tapausten ja kontrollien välillä havaittiin. Meillä oli muutama Afrikkalainen amerikkalaiset eikä aasialaiset kohortin, joten emme tutkia yhdistysten eri etnisten ryhmien.

Yhteenvetona ei yleinen tilastollisesti merkitsevä assosiaatio eturauhassyövän riskiä ja valittu kymmenen SNP ESR1 ja ESR2 geenien havaittiin. Kuitenkin neljä SNP (rs2077647, rs2273206, rs4986938, rs928554) voivat olla yhteydessä suurempi riski on diagnosoitu olevan pitkälle sairaus. Lisäksi saattaa olla interaktiivinen vaikutus Painoindeksillä /phytoestrogen ja ESR genotyyppien sen eturauhassyövän riskiä. Lisätutkimukset ovat tarpeen, onko tutkimus on replikoituva muulla väestöllä, erityisesti muiden etnisten ryhmien, ja selvittää, miten geeni-ympäristö vuorovaikutus voidaan selittää alla biologinen malleja.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Hardy Weinberg Equilibrium (HWE) keskuudessa valkoihoinen tapausten ja kontrollien

doi: 10,1371 /journal.pone.0006523.s001

(0,02 MB XLS) B Taulukko S2.

Havaittu estrogeenireseptorin SNP taajuus CLUE valvonnan ja SNP500 /dbSNP tietojen rotu

doi: 10,1371 /journal.pone.0006523.s002

(0,02 MB XLS) B

Kiitokset

Kiitämme henkilökunnan jäsenten George W. Comstock Center for Public Health Research and Prevention heidän avustaan ​​tiedonkeruun ja tiedonhallinnan. Kiitämme myös Grace Chan (lastensairaalassa Boston) hänen apua analysoitaessa phytoestrogen saannin analyysi ja Jung Eun Lee (Harvard School of Public Health) hänen apua tarkistamisessa ja oikoluku käsikirjoitus.