Krooninen sairaus

tiivistelmä

Perinteisesti on katsottu, että keskeinen ominaispiirre kantasolujen on niiden kyky jakaa epäsymmetrisesti. Viimeaikaiset edistysaskeleet indusoituva geneettinen merkittäviksi runsaasti todisteita siitä, että symmetrinen kantasolujen rajapintojen tärkeä rooli aikuisen nisäkkään homeostaasin. On hyvin selvää, että kahden solun osastojen eroavat toisistaan ​​kantasolujen ”joustavasti laajentaa tarpeen mukaan. Päinvastoin, vaikutukset symmetrinen ja epäsymmetrinen jaot mutaation kertymisestä tunnetaan edelleen huonosti. Tässä tutkimuksessa tutkitaan stokastisen mallin uudistuvan kudoksen, ja käsitellä optimoinnin ongelmaa kudosrakenne yhteydessä mutantti tuotantoa. Erityisesti, me tutkimme prosessi tuumorisuppressorigeenien inaktivoituminen, joka tapahtuu yleensä seurauksena kaksi ”osumaa”, ja joka on yksi yleisimmistä malleja karsinogeneesissä. Me vertailemaan ja symmetrinen ja epäsymmetrinen (ja sekoitettu) kantasolujen rajapintoja, ja keskittyä nopeus, jolla kaksinkertainen osuma mutantteja tuotetaan. On käynyt ilmi, että symmetrisesti-jakautuvat solut tuottavat tällaisia ​​mutantteja nopeudella, joka on merkittävästi pienempi kuin asymmetrisesti jakautuvien solujen. Tämä tulos pätee myös yhden osuman (väli) mutantit ovat epäedullisia, neutraaleja tai edullista. Se on myös riippumaton siitä, onko karsinogeenisia kaksinkertaisen osuma mutantteja tuotetaan ainoastaan ​​joukossa kantasoluja tai myös yksi enemmän erikoistuneita soluja. Väitämme, että symmetrinen kantasolujen osastojen nisäkkäillä voisi olla sopeutumista, joka auttaa viivästyttää syöpiä. Olemme edelleen tutkia kysymystä optimaalinen osa kantasolujen kudoksessa, ja määrällisesti panosta kuin kantasolujen mutantti tuotannossa. Työmme tarjoaa hypoteesi selittää havainnon, että nisäkässoluissa, symmetrinen kuviot kantasolujen jako näyttävät olevan hyvin yleistä.

Citation: Shahriyari L, Komarova NL (2013) Symmetrinen vs. Epäsymmetrinen Stem Cell Osastot: sopeutumisajan syöpää vastaan? PLoS ONE 8 (10): e76195. doi: 10,1371 /journal.pone.0076195

Editor: Aditya Bhushan Pant, Indian Institute of toksikologian Reserach, Intia

vastaanotettu: 6. kesäkuuta, 2013 Hyväksytty: 21 elokuu 2013; Julkaistu: 29 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Shahriyari, Komarova. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Institutes of Health (NIH) myöntää 1R01CA129286. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: NK on nimitetty Editorial Board Member for PLoS ONE. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Kyky kantasolujen jakaa epäsymmetrisesti tuottaa yhden varsi ja yksi ei-varsi tytärsolu pidetään usein yhtenä tunnuspiirteistä stemness. Toisaalta, on olemassa runsaasti näyttöä siitä, että aikuisten kantasolujen voi ja jakaa symmetrisesti [1], [2].

Kaksi perusmallia kantasolujen rajapintojen käsitelty kirjallisuudessa, katso kuva 1. epäsymmetrinen malli ehdottaa, että homeostaattiseen valvonta kantasolujen allas ylläpidetään tasolla yksittäisten solujen, jolloin kukin kantasolu tuottaa itsestään kopion ja yhden erilaistunut solu [4] – [6]. Liittyviä mekanismeja asymmeric alueisiin, on tunnettu melko yksityiskohtaisesti Drosophila, ja niihin liittyy sääntely solun polariteetti ja suunta suhteessa kantasolun kapealla [3]. Vuodesta engineering mahdollinen, tämä malli on se etu, pitää kantasolun väestötasolla tasaista. Ilmeinen haitta on sen kyvyttömyys täydentymään kantasolujen altaan tapauksessa vammoja. Tämä ongelma on luonnollisesti ratkaistu symmetrinen malli, joka ylläpitää homeostatic ohjaus väestötasolla, mieluummin kuin yksittäisen solun tasolla. Siellä, kantasolut kykenevät kahdenlaisia ​​symmetristä osastoa: leviämisen jako johtaa kahden uuden kantasoluja, ja eriyttäminen jako johtaa kahden uuden erilaistuneita soluja [7] – [10]. Erilaistumiseen /lisääntymiseen päätökset ovat kuitenkin olevan hallinnassa lukuisia merkeistä ympäröivästä kudoksesta ja kantasolut itse [11] – [17], [19] – [29]. Kantasolujen sykli sääntelyn uskotaan olevan keskeinen rooli Orchestrating kantasolujen uusimista [18].

epäsymmetrinen jako malli, kantasolun tuottaa yhden eriytetyn solun ja yhden kantasolujen. Vuonna symmetrinen jako malli, kantasolun tuottaa kaksi erilaisia ​​soluja ja kaksi kantasoluja.

paljastaminen jakokaavoja kantasoluja on ollut intensiivisen tutkimuksen aihe viimeisten viidentoista vuoden aikana. Osa ensimmäisen määrällisesti jaon strategioiden

in vitro

tulee työn Yatabe

et al

joka tela metylaation kuvioita jakautuvien solujen paksusuolen kryptissa [30]. Analyysi monimutkaisten metylaatiovyöhykkeiden paljasti, että crypts sisältävät useita kantasoluja, jotka menevät läpi ”pullonkaulat” elinaikana organismin, joka viittaa siihen, että symmetrinen alueet ovat osa kokonaisuutta. Toinen todiste on peräisin kokeista kimeerisiä hiiriä määrittää dynamiikkaa Polyklonaalisuuden kryptojen. Aluksi polyklonaalinen kryptissa lopulta monoklonaalisia, mikä viittaa siihen, että symmetrinen rajapintojen täytyy tapahtua [31], [32]. Avulla sädehoidon aiheuttaman mutaatioita, todettiin, että merkittävä osa somaattisista mutaatioista ihmisen paksusuolen kantasolujen menetetään yhden vuoden sisällä [33].

tärkeä edistysaskel kvantifiointi symmetrinen vs antisymmetrisenä rajapintojen tuli mahdollista keksintö indusoituvan geneettisten merkintöjä [34]. Tämä tekniikka tarjoaa pääsyn sukuperää-jäljitys mittauksia, joista kohtalo leimattujen solujen ja niiden klooneja voidaan seurata ajan mittaan. Avulla kvantitatiivisen analyysin pitkän aikavälin linjaa-jäljitys data [10], [35], on osoitettu, että korko kantasolujen korvaaminen on verrattavissa solunjakautumisen nopeus, mikä tarkoittaa, että symmetrinen solujakaantumisia edistävät merkittävästi johtuvan solun homeostaasin [36], [37]. Viite. [38] luodaan katsaus viime aikoina todisteita symmetrinen osastojen nisäkkään suolen kantasoluja, spermatogeneesiin ja epiteelin kudosten kuten karvatupet [35], [39].

Nämä uudet havainnot osoittavat, että toisin kuin edellisessä ajattelu, aikuisten kudosten kantasolujen häviävät (esim erilaistuminen) ja korvattu stokastiseksi tavalla. Tämä käsite haastaa perinteisen käsitteen kantasolujen kuin kuolematon, hitaasti pyöräily, epäsymmetrisesti jakamalla solujen [34].

paperi [38], on tärkeä kysymys tulee esille: Miksi mekanismit kudoksen ylläpitoon niin usein laiha kohti symmetrinen itseuudistumisen? Yksi vastaus tulee tunnustaa kykyä symmetrisesti-jakamalla kantasoluja vastata vamman siten luoda luotettava mekanismi kudoksen homeostaasin. On kuitenkin voitaisiin väittää, että symmetrinen liiketoimintayksiköiden ”päällä” vastauksena äkillinen kantasolujen menetys, ja epäsymmetrinen jako strategiaa käytetään aikana normaalin homeostaasin.

Tässä paperi-, me tutkia vaihtoehtoinen hypoteesi, joka antaa ylimääräinen ”syy” varten kudosrakenne suositaan symmetrinen alueet. Lähtökohtana voidaan todeta, että sekä symmetrinen ja epäsymmetrinen jako tyyppejä, häiriöstä voi johtaa menetykseen homeostaattisina ohjaus ja tarkistamattomasta solujen kasvu. Häiriintyminen valvonnassa leviämisen /erilaistumisen päätökset voivat muuttaa tasapainoa ja johtaa epänormaalin kantasolujen laajentamiseen [40]. On myös osoitettu, että häiriö epäsymmetrinen rajapintoja voi olla vastuussa syöpäkasvain erilaistumattomien solujen [41] – [45].

Täällä tutkimme symmetrinen ja epäsymmetrinen osastojen yhteydessä tuottaa mutaatioita. Monet syöpä muunnoksia aloittaa jota inaktivaation kasvaimeen vaimennin geeni [46]. Kyseessä on tunnettu kahden osuman prosessi löysi Knudson [47], [48] ja tutkittu monet laboratoriot sekä teoreettisesti. Pyydämme seuraavan kysymyksen: näkökulmasta katsottuna kahden osuma mutantti sukupolven, minkälainen kantasolujen rajapintojen on edullinen organismi? Mikä taajuus symmetrinen vs epäsymmetrinen rajapintoja voi maksimaalisesti viivyttää stokastinen sukupolven vaarallinen mutantti? Tämän vuoksi pidämme jatkuvasti erilaisia ​​strategioita sekatyyppiä osastojen ja tutkia, miten taajuus symmetrinen vs epäsymmetrinen osastojen vaikuttaa mutaatioiden.

Tässä artikkelissa käytämme sekä numeerisia simulaatioita ja analyysimenetelmät tutkia symmetrinen ja epäsymmetrinen kantasolujen osastojen yhteydessä mutaation tuotantoa. Muita teoreetikot ovat tutkineet kantasolujen dynamiikan avulla deterministinen kantasolujen mallinnuksen ja stokastisen numeeristen simulaatioiden [49] – [66]. Suuri tarkastelu Monien mallintamisnäkökulmaan annetaan Ref. [67]. Viite. [68] tutki dynamiikkaa mutaation levisi kehittämiseen ja osoitti, että alttius myöhään-elämän syöpiä voidaan vaikuttaa somaattisia mutaatioita, jotka tapahtuvat aikana varhaisen kehityksen. Viite. [69] pidetään mallina kantasolujen dynamiikkaa, ja laskenut hintoja stokastisten poistaminen (tai pesemällä pois) mutanttien. Tässä mallissa, kantasolut voivat lisääntyä symmetrisesti ja erilaistumista irrotettu leviämisen. Viite. [70] käsitteli kysymystä mutaation sukupolven kantasoluilla ja totesi, että mutaatiot, jotka lisäävät todennäköisyyttä epäsymmetrinen replikointi voi johtaa nopeaan laajenemiseen mutantti kantasolujen puuttuessa valikoivaa kunto etu. In Ref. [71] on osoitettu, että symmetrinen kantasolujen alueet voivat hidastaa Replikatiivisen ikääntymisestä.

Tässä paperi-, me keskitymme optimointiin ongelmaan kudosrakenne yhteydessä viivästyttää kaksinkertaisen osuma mutantti tuotanto, ja keskittyvät erityisesti symmetrinen ja epäsymmetrinen kantasolujen alueet. Pidämme stokastinen malli kaksinkertaisen osuma mutantti sukupolven, ja kysyä useita kysymyksiä, jotka liittyvät evoluution dynamiikkaa mutaatioita. Millaisia ​​rajapintoja on optimaalinen? Mikä solutyyppejä vaikuttavat eniten kaksinkertaistaa-osuma mutantti sukupolvi? Mikä on optimaalinen osa kantasolujen hidastavaa syövän synty?

Tulokset

Set-up

Pidämme kahden osaston, agentti-pohjainen malli kantasolujen ja kauttakulku -amplifying (TA) soluja. Kantasolut kykenevät sekä symmetrinen ja epäsymmetrinen alueet (katso kuvio 1). Suhteellinen osuus symmetrinen osastojen voi vaihdella ja on merkitty symbolilla (katso taulukko 1), jossa tarkoittaa, että kaikki alueet ovat symmetrisiä, ja tarkoittaa, että kantasoluja vain jakaa epäsymmetrisesti. Symmetrinen alueet voivat olla kahdenlaisia, lisääntymistä ja erilaistumista. Tyyppi symmetrinen jako on määritelty sääntelyn mekanismi, joka takaa suunnilleen vakiona kantasolujen (katso menetelmät). Koko väestöstä (joka sisältää sekä kantasoluja, ja TA solujen) merkitään. Tärkeä parametri on, jossa määritellään osuus kantasolujen suhteen TA soluihin:.

Oletetaan, että ei-kantasolut voivat kuolla, ja että kaikissa solutyypeissä on mahdollisuus jakaa. Aina kun jako tapahtuu, on todennäköistä,, että yksi tytär solujen on yhden hitin mutantti. Ensimmäinen mutaatio voi muuttaa ominaisuuksia solun. Oletamme, että suhteellinen kunto yhden osuman mutanttien annetaan parametri (kun kunto kaikkien villin tyypin solujen annetaan). Fitness parametri määrittelee suhteellinen todennäköisyys annetusta solusta-tyyppiä valittu jako. Tässä tutkimuksessa pohtimaan erilaisia ​​kunto arvojen, niin että yhden hitin mutantteja voi olla epäedullinen verrattuna villin tyypin solujen (), neutraali (), tai jopa hieman edullisia (). Kun yhden hitin mutantti jakaa, se on todennäköisyys aiheuttaa kahden osuman mutantti. Kaksi-osuma-mutantit ovat transformoidut solut, joilla on potentiaalia synnyttää syöpäkudoksen muutosta.

sukupolvi kaksi-osuma-mutanttien katsotaan tavallisesti olevan nopeutta rajoittava vaihe syövän aloittamista. Kun tällainen mutantti tuotetaan, se voi hajota homeostaattisina ohjaus ja tulos aalto kloonilaajenemisen, jota seuraa edelleen muutoksia. Juuri tämä ensimmäinen vaihe, luomista kaksinkertaisen osuma mutantti, että keskitymme tässä asiakirjassa. Tutkimme miten ajoitusta tällaisen mutantin tuotanto riippuu kudosrakenne, ja erityisesti sen symmetrian kantasolujen rajapinnoilla.

Saavuttaakseen analyyttinen oivalluksia, hieman yksinkertaistettu stokastisen prosessin katsottiin (katso menetelmät jakso), joka antoi ennusteita, jotka ovat erinomaisessa kanssa laskennallinen malli.

tunnelointi hinnat

Vaikka näiden ajallista dynamiikkaa double-mutantin tuottaminen annetaan menetelmät jaksossa, tässä esittelemme tulokset ns ”tunnelointi hinnat” – nopeuksista, jolla kantasolujen järjestelmä tietyn koon tuottaa kaksinkertaisen osuma mutantteja (olettaen, että yhden hitin mutanttien drift suhteellisen alhainen). Ilmaiseva tunnelointi tahtiin (missä alaindeksi viittaa siihen, että järjestelmä siirtää kaikista villityypin, ”nolla-osuma”, tilasta, joka sisältää kahden osuma mutantit), meillä on (1) missä määrin ja täyttävät järjestelmän (2 ) (3) aika tuottaa kaksinkertaisen osuma mutanttien jaetaan eksponentiaalisesti meanFormula (1) kuvaa sukupolven kaksinkertaisen osuma mutanttien kantasoluja (ensimmäinen termi oikealla) ja TA soluissa (toinen termi oikea). Useat rajoittamalla tapaukset on esitetty taulukossa 2 ja kuviossa 2.

piirrettiin on (a) ja (b) funktiona taajuudella symmetrisen rajapintoja, kolmesta eri arvoja (yhtenäiset viivat ) yhdessä arvioita on annettu kaavoissa taulukossa 2. likiarvot, ja parhaiten osoitettu paneelissa (a), jossa tämä määrä on piirretty. Arvioita, ja parhaiten osoitettu paneelissa (b), jossa tämä määrä on piirretty. Muut parametrit ovat.

Ennusteet kaavan (1), sekä tarkempia yhtälön (11), on verrattu stokastista numeerisia simulaatioita, ja sen todettiin olevan erinomaisessa sopimus heidän kanssaan, katso alla.

Double-osuma mutantteja tuotetaan hitaampi symmetrinen verrattuna epäsymmetrinen rajapintojen

tärkeä kysymys on, miten osa symmetrinen rajapinnoissa () vaikuttaa nopeus kaksois mutantti tuotanto. Voimme nähdä, että kaksinkertaisten-mutanttien ei-kantasoluja ei riipu taajuus symmetrinen osastojen. Toisaalta, tuotanto kantasoluilla vaikuttaa ratkaisevasti tämän parametrin. Meidän kaavat osoittavat selvästi, että korko tunneloinnin kasvaa pienenee, ja se on korkein, kun kyseessä on puhtaasti epäsymmetrinen osastojen. Tämä tarkoittaa sitä, että minimoimiseksi määrä kaksinkertaisen osuma mutantti muodostumista, yksi on maksimoida osuuden symmetrinen osastojen. Kuviossa 3 piirretään määrä (4) eri prosenttiosuuksia kantasoluja. Voimme nähdä, että realistisen valikoimia mutaationopeudet, ero on vähintään kertaiseksi, ja voi olla niinkin korkea kuin kertainen, jossa symmetrisesti jakamalla kantasolut tuottavat kaksinkertaisen osuma mutanttien hitaampi kuin epäsymmetrisesti jakamalla soluja.

piirretty on määrä kaavassa (4) funktiona mutaationopeus,. Prosenttiosuus kantasolujen koko väestön () on merkitty vieressä linjat. Muut parametrit ovat.

Kuva 4 vertaa analyysitulokset kaksinkertaisen-osuma mutantti tuotannon dynamiikan kanssa numeeristen simulaatioiden. Ajoimme stokastisen numeerinen malli (katso menetelmät) kiinteän määrän aikaa vaiheita, ja kirjataan, onko kaksinkertaisen osuma mutantti on luotu. Toistuva Tällä menettelyllä tuotti numeerinen lähentämisestä todennäköisyys kaksinkertaisen osuma mutantti sukupolvi, joka on piirretty (yhdessä keskihajonnat) funktiona, todennäköisyys symmetrinen rajapintoja, kolmelle eri arvoja mittaava osa kantasolujen. On selvää, todennäköisyys mutantti sukupolven aikana tietyn ajan välein on vaimenevan funktio.

tulokset numeeristen simulaatioiden esitetään pistettä yhdistetty pisteviivoilla (keskihajonnat ovat mukana). Analyysitulokset esitetään yhtenäisillä viivoilla (kaava (11). Vaakasuora viiva kuvaa laskelmat homogeenisen mallin. Aikamme erissä kulkee. Parametrit ovat,,,.

Toinen seuraus, joka seuraa meidän laskelmat on vertailu kaksinkertaisen mutantti tuotanto hierarkkisessa (kantasoluja plus TA-solut) malli verrattuna perinteiseen, homogeeninen malli, joka on tutkittu laajasti [72] – [75]. on käynyt ilmi hierarkkinen malli puhtaasti epäsymmetrinen rajapintojen tuottaa aina mutantteja nopeammin homogeeninen malli. Sillä hierarkkinen malli puhtaasti symmetrinen osastojen tulos riippuu kunnon yhden hitin mutantteja. Sillä epäedullisia yhden hitin mutantteja, joiden kunto täyttää, hierarkkinen malli puhtaasti symmetrinen osastojen tuottaa kaksinkertainen mutanttien nopeammin, ja neutraalin ja edullinen mutantteja, se tuottaa kaksinkertaisen osuma mutanttien hitaammin kuin homogeeninen malli. Kuviossa 4 nähdään, että (neutraali yhden hitin mutantit), hierarkkisia malleja riittävän suuri arvot ovat ominaista hitaampi kaksinkertaisen osuma mutantti sukupolven verrattuna homogeenisen mallin (vaakasuora viiva).

Kuva 5 esittää vielä tuloksia simulaatioiden (yhdessä meidän analyyttinen laskelmat), jossa kolmen eri arvot (yhden hitin mutantti kunto) todennäköisyys kaksinkertaisen osuma mutantti sukupolven on piirretty funktiona. Arvot vastaa häviävän pieni osa kantasolujen järjestelmää, kun taas vastaa kaikkien solujen ollessa kantasoluja. Osoitamme puhtaasti symmetrinen () ja puhtaasti epäsymmetrinen () tapauksissa. Kiinteään mutaationopeudet ja väestön kokoa, homogeeninen malli on ominaista vain yksi parametri, eli kunnon yhden hitin mutantteja. Todennäköisyys kaksinkertaisen osuma mutantti sukupolven voimakkaasti riippuu siitä, onko nämä välivaiheen mutantit ovat epäedullisia (), neutraali (), tai edullisia (). Toisin kuin homogeeninen malli, hierarkkinen malli sisältää kaksi lisäparametreja, (suhde TA solujen ja koko väestöstä) ja (todennäköisyys symmetrinen alueet). Voimme nähdä, että nämä kaksi tekijää vaikuttavat todennäköisyys kaksinkertaisen osuma mutantti sukupolven vähintään yhtä voimakkaasti kuin kunto tekee. Vaikutus on selvä: mitä enemmän osa symmetrinen rajapinnoilla ja hitaampi kaksinkertaisen osuma mutantteja tuotetaan. Seuraavaksi tarkastellaan rooli kantasolujen TA solusuhteen.

Kuten kuviossa 4, tulokset numeeristen simulaatioiden esitetään pistettä yhdistetty pisteviivoilla (keskihajonnat ovat mukana), ja analyysien tuloksista annetaan yhtenäisillä viivoilla (kaava (11)). Vaakasuorat viivat edustavat laskelmat homogeenisen mallin. Me juoksi erissä kulkee. Piirretään on todennäköisyys kaksinkertainen mutantti sukupolven funktiona, puhtaasti symmetrinen () ja puhtaasti epäsymmetrinen () malleja, kolmelle eri arvoja. Parametrit ovat.

optimaalinen osa kantasolujen

Tarkastellaan optimoinnin ongelma kudoksen suunnittelua, jonka tavoitteena on viivästyttää tuotannon kaksinkertaisen osuma mutantteja. Mikä on optimaalinen osa kantasolujen että väestö olisi säilytettävä? Analyysi tunnelointi hinnat hierarkkinen malli puhtaasti symmetrinen osastojen viittaa siihen, että optimaalinen osa kantasolujen riippuu kunnon yhden hitin mutantteja. Jos yhden hitin mutantit ovat epäedullisia (,), sitten tunnelointi nopeus kasvaa parametrin. Toisin sanoen, minimoimiseksi määrä kaksinkertainen mutantti tuotantoa, yksi olisi säilytettävä kantasolujen altaan mahdollisimman pieni.

neutraali ja edullinen väli mutantteja, jossa symmetrinen jako malli synnyttää alimpaan kaksinkertaisen mutantti tuotantomäärät kuin homogeeninen malli ja hierarkkinen malli epäsymmetrinen rajapintoja, tämä määrä on minimoitu tietylle osa kantasoluja. Tämä jae on määritelty mutaatiovauhdin neutraalissa tapauksessa ja jonka kunto välituotteen mutanttien tapauksessa heikosti edullisia mutantteja. Neutraalin yhden hitin mutantit (), optimaalinen arvo annetaan (5) ja heikosti edullisia mutantteja, meillä on (6) Esimerkiksi biologisesti tärkeimmät tapauksessa neutraali yhden hitin mutantteja, optimaalinen osa kantasolujen on suunnilleen koko väestöstä, olettaen.

Nämä tulokset on esitetty kuvassa 6. tässä juoni, voimme nähdä, että todennäköisyys, jolla on kaksinkertaisesti mutatoitunut solu (kun tietyn aikaväliä ) on kasvava funktio, kuten on ennustettu. Tapaukselle, numeerinen simulointi Kuvio 6 esittää, että (verrattuna ennustettu kaavalla (5)). Tapauksessa, kaavan (6) avulla, joka on noin sama numeerinen optimaalinen. Kun kyseessä on edullista mutanttien mutta minimien ovat hyvin matalat.

tapaus symmetrisesti jakamalla kantasoluja, sama kuin kuvassa 5.

Onko mutaatioita TA solut tuottavat kaksinkertaisen -mutants?

verrataan suhteellinen osuus kaksinkertaisen mutantti tuotantonopeus peräisin kantasoluista ja TA soluja, yhtälö (1) 🙁 7) osuuden TA soluista kasvaa osa TA soluja kasvaa. Kuviossa 7 piirretään osa kantasolujen (antama), joka vastaa. Voimme nähdä, että mutaatio hinnat ympärillä, tämä jae on noin varten epäedullinen väli mutantteja, noin neutraalin mutantteja, ja noin edullisten mutantteja. Tämä tarkoittaa sitä, että niin kauan kuin osa kantasolujen populaatiossa on pienempi kuin nämä kynnysarvot, TA-solut edistävät

enemmän

tuotannon kaksinkertaisen osuma mutanttien kuin kantasoluja. Tämä kynnys jae kasvaa suurempiin mutaationopeudet, mikä helpottaa TA solujen edistää merkittävästi kaksinkertaisen osuma mutantti tuotantoa. Analyyttinen approksimaatio kynnysarvo voidaan löytää pieniä arvoja mutaatio hinnat, kuten (8) B-

määrä, joka vastaa, on funktiona ja mutaationopeus, kolmelle eri arvoja, ja. Sillä osa kantasolujen näiden arvojen yläpuolelle, kantasoluja on suurempi panos määrä kaksinkertaisen mutantin tuotanto verrattuna ei-kantasoluja. Ohuet katkoviivat esittävät arvioita yhtälön (8).

Seuraavaksi kysymystä optimoinnin olettaen, että ainoastaan ​​mutaatiot hankkimat kantasolut ovat vaarallisia ja voivat aiheuttaa lisää pahanlaatuinen muunnoksia. Tällöin nopeus mutantti on esittänyt myös, yhtälöstä (7). On helppo osoittaa, että tämä määrä on maksimoitu epäsymmetrinen divisioonissa (), ja se minimoidaan symmetrinen osastojen kantasolujen (). Niinpä sanoma tässä asiakirjassa ei muutu jos vain kantasolujen mutaatiot olettaa parantavan syövän syntymistä.

kuolematon DNA-säikeen hypoteesi: lisämutaatio vähentävää mekanismia

kuolematon DNA säie hypoteesi ehdotettiin John Cairns vuonna 1975 mekanismina aikuisen kantasoluja minimoida mutaatioita niiden genomeja [76]. On ehdotettu, että kun epäsymmetrinen jako, DNA kantasolun ei eroteltava sattumanvaraisesti, mutta sen sijaan tytär kantasolu säilyttää selvä mallisarja DNA säikeiden (kutsutaan vanhempien säikeen). Tämän seurauksena kantasolut kulkea mutaatioita johtuvia virheitä DNA-replikaatioon edelleen heidän TA tyttärensä, joka pian terminaalivaiheessa erottavat. Tuki kuolematon DNA säie hypoteesi on raportoitu useita ryhmiä, katso e. g. [77], [78], kun taas muut kirjoittajat väittävät, että se ei vielä ole vakuuttava kokeellinen vahvistus [79].

On mahdollista sisällyttää tämä Mechanism mallimme. Esittelemme parametri, joka määrittää todennäköisyys mutaation esiintyvän TA jälkeläisiin epäsymmetrisesti jakamalla kantasolu eikä sen TA jälkeläisiä. Tapaus vastaa täydellisen symmetrian välillä varsi ja TA jälkeläisiä, ja tilanne, jossa vanhempien säie voi koskaan hankkia mutaatioita. Kuvassa 8 piirretään todennäköisyys kaksinkertaisen osuma mutantti sukupolven funktiona, todennäköisyys symmetrinen rajapintoja, eri arvoilla (katso kaava (21)). Ei ole yllätys, että pienin vastaa at, epäsymmetrinen divisioonissa. Tällöin epäsymmetrisesti jakava varret eivät kerry mutaatioita, kun taas symmetrisesti jakamalla varret on mahdollisuus hankkia mutaatioita. Tämän vuoksi lisämekanismia suojaavat mutaatioita, epäsymmetrinen ryhmää ovat optimaaliset strategian kannalta minimoida kaksinkertainen osuma mutantti kertymistä. Toisaalta, jos on suhteellisen korkea, tämä mekanismi ei riitä kumoamaan luonnostaan ​​hitaampaa kertymistä mutanttien symmetrisesti jakautuvat solut, jolloin optimaalinen strategia kanssa. Väliarvot vastaavat väliarvot, niin että sekoitus symmetrinen ja epäsymmetrinen osastojen käsittää optimaalinen strategia.

todennäköisyys kaksinkertainen osuma mutantti sukupolven lasketaan tietyn joukon parametreja funktiona ( todennäköisyys symmetrinen osastojen) mukaan kaavan (21. pienin vastaa at (epäsymmetrinen divisioonissa), ja me on väli minimi ja vastaavasti, ja korkeampia arvoja vähimmäismäärä on saavutettu (symmetrinen pääryhmä) . Täällä,,,,, ja parametri vaihtelee ja lisäyksin.

keskustelu

tässä tutkimuksessa havaittiin, että symmetrisesti jakamalla kantasoluja on ominaista huomattavasti alhaisempi kahdelta-osuma mutantti sukupolven verrattuna epäsymmetrisesti-jakautuvat solut. Tämä on erityisen tärkeää yhteydessä kasvaimeen vaimennin geenin toiminnan lopettamisesta, joka on yksi yleisempiä malleja syövän. Tämä tarjoaa evoluution kehyksen perustelut noin kantasolujen jakokaavoja.

kirjallisuudessa molemmat kantasolujen alueisiin, on raportoitu eri kudoksissa. On myös raportoitu, että sama kantasolut kykenevät sekä symmetrinen ja epäsymmetrinen alueet. Onko solu jakautuu symmetrisesti tai epäsymmetrisesti riippuu monista tekijöistä, kuten polarisoitunut järjestämisestä jakautuva solu sekä solusyklin [80]. Drosophila sukusolujen kantasolut, solunjakautumisen on epäsymmetrinen tai symmetrinen riippuen siitä, onko suunta sukkularihmaston on kohtisuorassa tai samansuuntainen rajapinta kantasolujen ja sen kapealla [81]. Samoin nisäkkäiden kantasoluja on raportoitu käyttää sekä symmetrisiä ja epäsymmetrisiä osastojen säännellä niiden määrä ja kudosten homeostaasin [82], [83]. Siirtyminen symmetrisen moodin osastojen epäsymmetrisen mallia on raportoitu tapahtuvan kehityksen (katso viitteet. [84], [85] yhteydessä Drosophila).

Se, että korko kaksinkertaisen osuma mutantti tuotanto on alhaisin symmetrisesti jakautuvien solujen ei itsessään selitä tai ennustaa mitään näkökohtia kudosrakenne. Se kuitenkin tarjoaa vaihtoehtoinen hypoteesi havainnointia että nisäkkäiden kudoksissa, symmetrinen kuviot kantasolujen jako näyttävät olevan hyvin yleistä. Voima valinta, joka on peräisin syöpää viivyttää vaikutus tällaisen arkkitehtuurin voidaan ajatella ovat auttaneet muovaamaan havaittu jakokaavat. Toisaalta, enemmän primitiivinen organismien kuten Drosophila, epäsymmetrinen kantasolujen osastojen näyttävät hallitsevan aikuisten homeostaasiin (jälkeen pääasiallisesti symmetrinen jako malleja kehittäminen). Koska syöpä viive ei ole tärkeä valinta mekanismi yhteydessä Drosophila, voimme väittää, että tämä voisi auttaa selittämään havaittuja eroja.

Symmetrinen rajapintojen voi olla syöpää viivästyttämällä vaikutus

matemaattinen saatu tulos on, että symmetrisesti jakamalla solut näyttävät viivyttää kaksinkertaisen osuma mutantti tuotanto verrattuna vastaavaan järjestelmään epäsymmetrisesti jakamalla kantasoluja. Mikä on intuition takana havainto? Double-mutantit tuotettu käyttämällä mutaatioita, jotka tapahtuvat yksinään-mutatoituja soluja. Tämän ymmärtämiseksi prosessia, meidän keskittyä dynamiikkaa yksittäiset mutantit. Erityisesti keskitymme yksittäin-mutatoitunut kantasoluja, koska kohtalot yhden mutaatioiden TA solut ovat samat molemmissa malleissa. Mitä tapahtuu yksittäin-mutatoitunut kantasolujen alla eri jakokaavat?

Kuten mukaan [86], jos kantasolut jakautuvat epäsymmetrisesti, niin mutaatio hankitut kantasolujen säilyvät järjestelmässä loputtomiin, koska jokaisessa solunjakautumisen, uusi kopio mutantin kantasolujen syntyy. Toisaalta, mutantti kantasolujen nojalla tuotetut symmetrinen jako malli on hyvin erilainen ja paljon epävarmempaa kohtalo. Kukin jako mutantin kantasolujen voi johtaa joko (1) poistaminen mutaation kantasolujen seurauksena erilaistuminen, tai (2) luodaan uusi mutantti kantasolu seurauksena lisääntyminen tapahtuma, ks myös [86]. Pinnallisesti se voisi näyttää kaksi prosessia voisi tasapainottavat toisiaan. Tämä intuitio on kuitenkin harhaanjohtava. Linjana mutantti kantasolujen alkaen yhdestä mutantti kantasolu on paljon todennäköisempää kuolla kuin jatkuvat ja laajentaa. Itse asiassa vain kaikkien tällaisten suvusta laajenee koko. Puolet suvusta eriytetään sen jälkeen, kun ensimmäinen jako. Tilastollisesti siellä on satunnaista, harvinainen pitkäikäinen suvusta, mutta suurin osa jättää kantasolujen jälkeen pieni määrä rajapintoja. Tuotanto niistä ”onnekas” pitkäikäisiä mutanttien ei riitä tasoittamaan suurin osa umpikujaan suvusta että nopeasti poistua kantasolujen. Tämä on kuvattu kuviossa 9, joka piirtää ”painon” (netto kokoa linjaa ajan,) tyypillinen symmetrisesti jakamalla mutantti kantasolujen, jaettuna paino tyypillisen epäsymmetrisesti jakamalla mutantti kantasolujen,. Jälkimmäinen määrä on yksinkertaisesti antanut, ja entinen määrä on stokastinen muuttuja. Voimme nähdä, että painon symmetrisesti jakamalla mutantti suvusta on aina pienempi kuin epäsymmetrisesti jakamalla suvusta, mikä tarkoittaa sitä, että entinen on pienempi todennäköisyys tuottaa kaksinkertaisen mutanttien jälkeläisiä.