PLoS ONE: Novel DNA variantit ja mutaatio taajuudet hMLH1 ja hMSH2 Geenit peräsuolen syövän Koillis Kiinassa Population
tiivistelmä
Tutkimus
hMLH1
ja
hMSH2
mutaatioita keskittyvät Lynch oireyhtymä (LS) ja LS-kaltaiset peräsuolen syöpä (CRC). Ei tutkimuksissa on arvioitu roolin
hMLH1
ja
hMSH2
geenien massa satunnaista CRC (ilman esivalinta MSI tai varhain alkamisiällä). Meidän tavoitteena oli tunnistaa uusia
hMLH1
ja
hMSH2
DNA variantteja, määrittää mutaatio taajuudet ja sivustoja sekä satunnaista ja LS CRC ja niiden suhteita kliinis ominaisuuksiin CRC Koillis Kiinassa. 452 satunnaista ja 21 LS CRC potilasta seulottiin ituradan ja somaattiset mutaatiot
hMLH1
ja
hMSH2
geenien PCR-SSCP sekvensointi. Havaitsimme 11
hMLH1
ja seitsemän
hMSH2
DNA variantteja tutkimuksessamme kohortissa. Kuusi heistä oli romaani: neljä
hMLH1
geeni (IVS8-16 A T, c.644 GAT GTT, c.1529 CAG CGG ja c.1831 ATT TTT) ja kaksi
hMSH2
geeni (-39 C T, lisäys AACAACA klo c.1127 ja poisto AAG klo c.1129). Yksittäisissä CRC, ituradan ja somaattisen mutaation taajuudet
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni oli 15,59% ja 17,54%, vastaavasti (
p
= 0,52). Ituradan mutaatioita esiintyy
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 5,28% ja 10,78%, vastaavasti (
p
0,01). Somaattiset mutaatiot
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 6,73% ja 11,70%, vastaavasti (
p =
0,02). Vuonna LS CRC, sekä ituradan ja somaattisen mutaation taajuudet
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni oli 28,57%. Yleisin ituradan mutaatio sivuston
hMSH2
geeni c.1168 CTT TTT (3,90%), polymorfismi. Somaattiset mutaatiot taajuus
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni oli merkittävästi erilainen proksimaalisten, distaalisen paksusuolen ja peräsuolen syöpä (
p
= 0,03). Meidän havainnot selvittämiseksi mutaatio kirjo ja tiheys
hMLH1
ja
hMSH2
geenien satunnaista ja LS CRC, ja niiden suhteita kliinis ominaisuuksiin CRC.
Citation: Hu F Li D, Wang Y, Yao X, Zhang W, Liang J, et al. (2013) Novel DNA Vaihtoehdot ja mutaatio Taajuudet on
hMLH1
ja
hMSH2
Geenit peräsuolen syövän Koillis Kiinassa Population. PLoS ONE 8 (4): e60233. doi: 10,1371 /journal.pone.0060233
Editor: Anthony WI. Lo, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong
vastaanotettu: 04 tammikuu 2013; Hyväksytty: 23 helmikuu 2013; Julkaistu: 03 huhtikuu 2013
Copyright: © 2013 Hu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.
Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta National Natural Science Foundation of China (nro 30671801 ja 30371243) sekä säätiö Palautetut Scholars Harbin (nro 2005AFLXJ017). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.
Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.
Johdanto
peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimmistä pahanlaatuisia kasvaimia maailmanlaajuisesti, ja sijoittuu viides kaikista syövistä Kiinassa. Maailman terveysjärjestö arvioi, että 220000 uutta CRC tapauksia esiintyi Kiinassa vuonna 2008 (GLOBOCAN, 2008). Esiintyvyys CRC on kasvanut 5,73% vuosittain välillä 1992-2005 (13,06-23,54 /10,0000) Nangang District, Harbin, Kiina [1].
Yksi geneettisen pääsyväylistä kehittäminen CRC on epäonnistunut DNA mismatch korjaus (MMR) [2], joka auttaa ylläpitämään genomisen vakautta tunnistamalla ja poistamalla lisäys /poisto aikana tapahtuvien mutaatioiden DNA-replikaation [3]. Kaksi tärkeintä mismatch korjaus geenit ovat
hMLH1
ja
hMSH2,
joka karttaa kromosomit 3p21.3-23 [4] ja 2p21-22 [5], vastaavasti.
Koska ensimmäinen raportti
hMLH1
ja
hMSH2
geenimutaatioita Lynch oireyhtymä (LS) CRC [4], [5], tutkimukset
hMLH1
ja
hMSH2
geenimutaatioita on julkaistu. Kuitenkin suurin osa julkaistuja tutkimuksia keskittyi LS tai LS-kaltainen CRC. Kaikkiaan 30 pienen otoksen koosta (n = 5-61, paitsi yksi 315 potilasta) tutkimukset on julkaistu, että turvatarkastus ituradan mutaatioita
hMLH1
ja
hMSH2
geenien satunnaista CRC . Patologinen mutaatiot
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat todennäköisemmin olla läsnä nuoremmilla potilailla [6], ja ne, joilla mikrosatelliittien epävakaus (MSI). Meidän analyysi näistä 30 tutkimuksista, MSI tai varhain-ikä puhkeamisen (alle 40, 45, 50 tai 55 vuotta) käytettiin esivalintana potilaiden
hMLH1
ja
hMSH2
geeni mutaatioita satunnaista CRC. Ei kuitenkaan tutkimuksen tavoitteena oli tunnistaa mutaation taajuuksilla
hMLH1
ja
hMSH2
geenien massa satunnaista CRC ilman MSI tai iästä esivalinnan. Kiinassa neljä (n = 26-58) seulotaan ituradan tai somaattiset mutaatiot
hMLH1
ja
hMSH2
geenien satunnaista CRC esivalinta MSI [7], [8], [ ,,,0],9], [10]. Olipa korkeat taajuudet on
hMLH1
ja
hMSH2
geenimutaatioita esiintyy satunnaista CRC Kiinassa ei ole selvitetty. Lisäksi vahvaa näyttöä viittaa siihen, että harvinaisia mutaatioita vakavia vaikutuksia ovat vastuussa huomattavan osan monimutkaisten ihmisen syövän [11]. Siksi suoritettiin tämän tutkimuksen tunnistaa uusia
hMLH1
ja
hMSH2
DNA variantteja, määrittää sekä mutaation taajuudet ja sivustoja sekä satunnaista ja LS CRC, ja arvioida suhteita ituradan ja somaattisten mutaatiot
hMLH1 /hMSH2
geenin ja kliinis ominaisuudet CRC Koillis-Kiinassa.
Materiaalit ja menetelmät
Oppiaineet
Saatuaan tietoisen suostumuksen oppiaineista ja hyväksynnän Institutional Research Board of Harbin Medical University, tunnistimme CRC potilasta joille tehtiin leikkaus Cancer sairaalan ja toinen Affiliated sairaala Harbin Medical University, ilman esivalinta ja perustuu patologisen diagnoosin yksin. Potilaat, joilla neuroendokriini syöpä, pahanlaatuinen melanooma, non-Hodgkinin lymfooma, mahasuolistrooman kasvaimet, ja metastasoitunutta kolorektaalisyöpää suljettiin pois analyysistä. 1. kesäkuuta, 2004 15 toukokuu 2005, ja 15 toukokuu 2007 1. tammikuuta 2008, 473 ensisijainen CRC potilasta (452 satunnaista CRC; 21 LS CRC) värvättiin. 457 verinäytteitä ja 356 kasvainten kudokset kerättiin molekyyligeneettinen analyysiä.
DNA Extraction
DNA onnistuneesti uutettu kaikki 457 verinäytteistä (436 satunnaista CRC ja 21 LS CRC) ja 356 tuumorikudoksia (342 satunnaista ja 14 LS) käyttämällä klassista fenoli-kloroformilla menettely [12].
kokoelma veri- ja kudosnäytteitä ja DNA: n eristämiseksi, emme voineet saada kasvainkudoksessa DNA 117 CRC potilaista (110 satunnaista ja 7 LS) johtuen siitä, että kasvaimen kudokset olivat vain riittävän iso patologian diagnoosia tai että emme pura DNA onnistuneesti. Siksi meillä on vain heidän verensä DNA. Muissa 16 satunnaista CRC potilaille, saimme pariksi veri- ja kudosnäytteitä. Kuitenkin DNA: n eristämiseksi, emme poimia DNA onnistuneesti verinäytteestä. Lopuksi 340 CRC potilasta (326 satunnaista ja 14 LS) on yhdistetty veren ja kudosten DNA.
Seulonta Ituradan ja somaattisen mutaatiot
hMLH1
ja
hMSH2
Genes
PCR-SSCP Sekvensointianalyysin.
Alukkeet 20 paria kaikki 19 eksonien
hMLH1
geeni ja 17 paria kaikki 16 eksonien
hMSH2
-geeni (taulukko 1), mukaan lukien eksoni-introni-rajat, syntetisoitiin genomista PCR: llä. PCR-monistukset suoritettiin käyttäen seuraavaa protokollaa 35 sykliä: denaturaatio 30 s 95 ° C: ssa, alukkeiden 30 s 54 ° C: sta 64 ° C: ssa, pidennys 30 s 72 ° C: ssa, minkä jälkeen suoritettiin lopullinen pidennys 5 min 72 ° C: ssa (ABI 9700). PCR-tuotteet tunnistettiin 1% agaroosigeelielektroforeesilla (Biowest Agarose, Gene Company Ltd).
PCR-tuotteet denaturoitiin 98 ° C: ssa 8 minuutin ajan ja asetettiin jäille. Elektroforeesi suoritettiin 8%: sta 15% denaturoivassa polyakryyliamidigeeleillä. Elektroforeesin jälkeen geelit värjättiin hopealla (Puhdistettu Chemical Plant, Shanghai, Kiina). 15% näytteistä monistaa mutaatioiden tunnistamiseksi jokaisen monistettu PCR-fragmentti PCR-SSCP-analyysi, jossa viskositeettiluku korko vaihtelee 99,1%: sta 100% eri monistettujen PCR-fragmenttien.
PCR-tuotteet epänormaalin liikkuvuus alle SSCP-analyysi lähetettiin sekvensoida käyttäen ABI3730XL. Sekvensointi tulokset analysoitiin geenimutaatioita kanssa täyteläisyyden 2,22 ohjelmisto (Technelysium Pty. Ltd., QLD, Australia).
Arvio mutaatio Patogeenisyystesti
aiemmin raportoitu mutaatioita, tulokset toiminnon tarkastuksen käytettiin määrittää patogeenisuus. Jos mitään toimintoa tarkastus on raportoitu, toiminto ennustus tahansa kaksi PolyPhen /SEULOA /MAPP-MMR tulosten määrittämiseen käytettiin niiden patogeenisyyteen.
uusi DNA variantteja, patogeenisyyden emässubstituution vuonna eksonit ennustettiin by PolyPhen ohjelmassa [13] ja MAPP-MMR [14]. Emäksen insertio, deleetio ja substituutio promoottori, intronit tai 3’UTR arvioitiin kriteereillä määrittämiseksi mahdollisten patogeenisyyteen [15]. Olemme myös havainneet uuden DNA variantit 100 terveisiin kontrolleihin määrittämiseksi mahdollisten patogeenisyyteen.
Tilastollinen analyysi
kategoria ja jatkuvia muuttujia testattiin Khin neliö testi ja
t
testata, vastaavasti. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin SAS 9,1 (SAS Institute, Cary, NC, USA).
Tulokset
Mutaatiot
Mutaatiot
hMLH1
geeni .
tunnistettu 11 DNA variantit
hMLH1
geeni. IVS8-16 A T, c.1831 ATT TTT ja c.1845_1847 poisto GAA oli somaattisen DNA variantteja, muut kahdeksan DNA variantteja olivat molemmat ituradan ja somaattisen variantteja. Neljä (IVS8-16 A T, c.704 GAT GTT, c.1529 CAG CGG, c.1831 ATT TTT) olivat uusia DNA-variantit tunnistetaan satunnaista CRC potilaalla (kuvio 1 ja taulukko 2). Kaikki neljä uutta DNA variantteja ei ole havaittu 100 terveillä verrokeilla. c.1529 CAG CGG ennustettiin olevan mitään pathogeneity, The pathogeneity muiden kolmen uudet DNA variantteja olivat epävarmoja. Seitsemän mutaatioita (-28 A G, c.927 CCC CCT, IVS13 +14 G A, IVS14-19 A G, c.1742 CCG CTG, c.1845_1847 poisto GAA ja c. * 35_ * 37 poisto CTT) aiemmin raportoitu Insight tietokantaan [10], [16], [17], [18], [19], [20], [21]. c.1742 CCG CTG ja c.1845_1847 poisto GAA raportoitiin olevan patologisen mutaatioita [21], [22].
Meillä on myös havainnut kaksi polymorfismit. c.655 ATC GTC raportoitiin olevan yhteinen polymorfismi valkoihoisilla [23], [24], [25], kun taas c.1151 GTT GAT raportoitiin olevan yleisempää Aasian väestöstä [26]. Siksi emme luokitella niitä mutaatioita tutkimuksessamme.
Mutaatiot
hMSH2
geeni.
nimennyt seitsemän
hMSH2
DNA variantteja. Insertion AACAACA at c.1127 ja poisto AAG at c.1129 oli somaattisen DNA variantteja, muut kuusi DNA variantteja olivat molemmat ituradan ja somaattisen variantteja. Kaksi DNA variantteja (-39 C T, lisäys AACAACA klo c.1127 ja poisto AAG at c.1129) oli hiljattain havaittiin tässä tutkimuksessa (kuvio 2 ja taulukko 2). Seulonnassa kaksi uutta DNA variantteja 100 terveillä verrokeilla ei variantteja havaittu. Patogeenisuus kahden DNA-variantteja oli epävarma. Viisi muuta mutaatiota (c.23 ACG ATG, c.471 GGC GGA, c.505 ATA GTA, c.1168 CTT TTT ja c.1886 CAA CGA) aiemmin raportoitu Insight tietokantaan [14], [27].
Kaksi miespotilailla suorittaa somaattiset mutaatiot molemmissa
hMLH1
ja
hMSH2
geenejä. Toinen miespotilas kantoi c.1831 ATT TTT mutaatio
hMLH1
geenin ja c.23 ACG ATG mutaatio
hMSH2
geenin sekä kasvaimen kudoksissa ja veressä.
Mutaatiotaajuuden
Mutaatiotaajuuden satunnaisissa CRC potilailla.
Niistä 436 satunnaista CRC potilaalla, joiden veren DNA, ituradan mutaatio taajuudet
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 5,28% (23/436) ja 10,78% (47/436), vastaavasti (
p
0,01) (taulukko 3). Ilman synonyymi mutaatiot (c.927 CCC CCT vuonna
hMLH1
ja c.471 GGC GGA in
hMSH2
), mutaatio taajuudet
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 4,59% (20/436) ja 8,72% (38/436), vastaavasti (
p =
0,01). Jos potilas, joka suorittaa kaksi ituradan mutaatioita vain kerran (yksi potilas kanna molemmat -39 C T ja c.23 ACG ATG mutaatioita
hMSH2
ja IVS13 + 14 G mutaatio
hMLH1
, toinen potilas rahdin sekä c.1831 ATT TTT-mutaation
hMLH1
ja c.23 ACG ATG
hMSH2
); Sitten 15,59% (68/436) potilailla osoittivat ituradan mutaatioita
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni. Patologinen mutaatio taajuudet
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 0,23% (1/436) ja 0%, tässä järjestyksessä.
Niistä 342 satunnaista CRC potilaalla on käytettävissä DNA kasvainkudoksissa, somaattiset mutaatio taajuudet
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 6,73% (23/342) ja 11,70% (40/342), vastaavasti (
p =
0,02) (taulukko 3). Ilman synonyymi mutaatioita (c.927 CCC CCT vuonna
hMLH1
ja c.471 GGC GGA in
hMSH2
), mutaatio taajuudet
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 5,85% (20/342) ja 9,94% (34/342), vastaavasti (
p =
0,03). Jos mutaatiot laskettiin potilaiden sijasta todellinen määrä mutaatioita (kolme potilasta suorittaa somaattiset mutaatiot sekä
hMLH1
ja
hMSH2
geenit), sitten 17,54% (60/342) potilailla osoittivat somaattiset mutaatiot
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni. Patologinen mutaatio taajuudet
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 0,58% (2/342) ja 0%, tässä järjestyksessä.
ituradan mutaation taajuus ei ollut merkitsevästi erilainen kuin somaattinen mutaatio taajuus
hMLH1
ja
hMSH2
geenejä, tässä järjestyksessä (
p =
0,49 ja
p =
0,69, vastaavasti).
Mutaatiotaajuuden LS CRC potilailla.
Niistä 21 veren DNA-näytteiden LS CRC potilaita, yksi (4,76%) potilas suorittaa ituradan mutaation
hMLH1
ja viisi (23,81%) potilaista kuljettaa ituradan mutaatioita
hMSH2
. Kaiken kaikkiaan kuusi (28.57%) potilaista osoittivat ituradan mutaatioita
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni.
Kasvain kudokset olivat saatavilla vasta 14 LS CRC potilasta, yksi (7,14 %) potilas suorittaa somaattisen mutaation
hMLH1
ja kolme (21.43%) potilaista suorittaa somaattisen mutaation
hMSH2
. Kaikkiaan neljä (28.57%) potilaista esiintyi somaattiset mutaatiot
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni.
Ei patologinen mutaatioita havaittu LS CRC potilailla.
mutaatio Distribution eri eksonit
Suurin ituradan mutaatio esiintyvyys
hMSH2
satunnaisissa CRC havaittiin eksonissa 7 (3,90%), jonka jälkeen eksoni 12 (2,52%), eksonin 1 (1,38%), ja eksonin 3 (0,46%). Mutaatiot näissä neljässä eksonit osuus 76,6% koko mutaatioiden
hMSH2
. Sikäli kuin
hMLH1
, mutaatio taajuudet olivat yleensä pienempi kuin
hMSH2
; korkeimmat mutaatio esiintyvyyden olivat eksonissa 16, eksonin 9, eksonin 13, ja eksonin 19 (0,23%) (taulukko 3).
suhteita Ituradan ja somaattisen mutaatiot
hMLH1 /hMSH2
Gene ja kliinis ominaisuudet CRC
Somaattiset mutaatiot taajuus
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni oli 22,7% (15/66) proksimaalisten paksusuolensyöpä, 17,7% (11 /62) distaalisessa paksusuolensyöpä ja 10,5% (22/209) vuonna peräsuolen syöpä (
p
= 0,03). Katsovat, ituradan mutaatio taajuus
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni ei ollut merkitsevästi erilainen proksimaalisessa paksusuolisyövän (17,3%, 14/81), distaalisen paksusuolen syöpä (17,8%, 13/73) ja peräsuolen syöpä (10,1%, 28/276) (
p
= 0,09). (Taulukko 4 ja 5).
Ituradan ja somaattisen mutaation taajuus
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni ei ollut merkitsevästi erilainen muissa kliinis ominaisuudet ( ikä, sukupuoli, painoindeksi, Dukes vaiheessa Histotypes, patologinen tyypit, Differentiated aste ja kasvaimen koko) CRC.
Koska vähemmän LS CRC potilaita, emme analysoida suhteita ituradan ja somaattisten
hMLH1 /hMSH2
geenimutaatioita ja kliinis ominaisuudet LS CRC.
keskustelu
Alle oletettu malli yleinen sairaus-harvinainen variantti [28], [29], me seulotaan harvinainen variantteja on
hMLH1
ja
hMSH2
geenien satunnaista ja LS CRC. Havaitsimme 18 tyyppisiä DNA vaihtoehdot tutkimuksessamme. Kuusi olivat uusia DNA variantteja ja 12 on aiemmin raportoitu. Kuudesta uusi DNA variantteja, neljä oli
hMLH1
ja kaksi
hMSH2
.
Kaksi neljästä uusia
hMLH1
DNA variantteja, p .Asp235 Val (c.644 GAT GTT) ja p.Gln510Arg (c.1529 CAG CGG), molemmat johtavat aminohappo- napaisuus muutoksia, jotka voivat vaikuttaa rakenteeseen
hMSH2
sitova alue ja
hPMS2 /hPMS1
sitovan domeenin
hMLH1
-geenissä, vastaavasti, ja aiheuttaa toimintahäiriöitä DNA MMR-mekanismin. Toinen DNA varianssi, p.Ile611Phe (c.1831 ATT TTT), johtavat ei aminohappoa napaisuus muutokset
hPMS2 /hPMS1
sidosdomeeniin
hMLH1
geenituotetta, voi olla ei ole vaikutusta toimintaan DNA MMR-mekanismin [30]. IVS8-16 A T ennustetaan olevan mitään vaikutusta liitoksen eksonissa 9.
Yksi kaksi uutta
hMSH2
DNA variantteja, -39 C T, oli varianssi 5 ’UTR, jotka voivat vaikuttaa mRNA transkriptio. Toinen varianssi, c.1127 ins AACAACA ja c.1129 del AAG, oli lukukehyksen, jotka voivat vaikuttaa
hMSH6
sitova alue ja
hMutL
homologi vuorovaikutus
hMSH2
geenituotteen ja aiheuttaa toimintahäiriöitä DNA MMR-mekanismin [30].
Vaikka epäonnistuminen DNA MMR järjestelmä on yksi geneettinen polkuja kehitettäessä CRC [2]. Mukaan kriteerien mutaation pathogeneity arvioinnin, yksi uusi DNA variantti, c.1529 CAG CGG, ennustettiin olevan mitään pathogeneity, The pathogeneity muiden viiden uudet DNA variantteja olivat epävarmoja. Siksi emme voi valaista roolia näiden uusien DNA muunnelmia
hMLH1
ja
hMSH2
geenien esiintyminen ja kehittämiseen CRC.
c.1742 CCG CTG of
hMLH1
ja c.1886 CAA CGA on
hMSH2
oli perustaja mutaatiot Aasian väestöstä [31]. Kolme muuta mutaatiota
hMSH2
, c.23 ACG ATG, c.505 ATA GTA ja c.1168 CTT TTT, olivat muita yleisemmin aasialaisilla (2,44%, 1,74%, ja 6,97%, vastaavasti) verrattuna valkoihoisilla (0,05%, 0,05%, ja 0,53%, vastaavasti) [31]. Se voi selittää rotuun ero CRC potilaista. Lisäksi se voi olla tehokkaampaa havaita nämä mutaatiot aasialaisilla.
Koska huomasimme muita yleisemmin c.1168 CTT TTT on
hMSH2
sekä LS (14.29%, 3/21) ja satunnaista (3,90%, 17/436) CRC, me seulotaan mutaation terveillä verrokeilla. Mutaatiofrekvenssi myös terveiden oli 4,16% (21/505), joka ei ollut merkittävästi erilainen verrattavat CRC (
p
= 0,84). Tämä erityisesti mutaatio myös raportoitu polymorfismi Koreassa Kim et ai, jotka eivät havaitse merkittävää eroa tapausten ja kontrollien välillä [26].
Huomattava yhdistys havaittiin vain välillä somaattisten
hMLH1 /hMSH2
geenimutaatioita ja kasvaimen sijainnista satunnaista CRC (
p =
0,03). Somaattinen mutaatio taajuus
hMLH1 /hMSH2
geeni oli korkein peräsuolen syöpä, seuraava oli proksimaalisten paksusuolensyöpä, ja alin oli distaalisessa paksusuolensyöpä. Ei-pathogeneity tai epävarma pathogeneity voi selittää ei-merkitsevä assosiaatio
hMLH1 /hMSH2
geenimutaatioita ja muut kliinis ominaisuuksia satunnaista CRC.
Aiemmissa meta-analyysi perustuu ituradan mutaatiot
hMLH1
ja
hMSH2
geenejä (paperi hyväksytty, 10,1371 /journal.pone.0051240), yhdistettyjen patologinen mutaatio taajuus
hMLH1
oli 8,72% (95% CI: 6,12% -12,29%) satunnaisissa CRC. Se oli 10,28% (95% CI: 4,28-22,70%) amerikkalaisessa tutkimuksessa, 7,47% (95% CI: 4,06-13,34%) eurooppalaisissa tutkimuksissa, ja 3,21% (95% CI: 0,88-11,03%) Aasian tutkimuksissa (
p =
0,65). Meidän kohortti, se oli vain 0,23%. Yhdistetty patologisen mutaatio taajuus
hMSH2
oli 7,28% (95% CI: 5,12% -10,26%) satunnaisissa CRC. Se oli 5,89% (95% CI: 2,08-15,61%) amerikkalaisessa tutkimuksessa, 7,58% (95% CI: 4,05-13,76%) eurooppalaisissa tutkimuksissa, ja 3,64% (95% CI: 1,96-6,65%) Aasian tutkimuksissa (
p
= 0,85). Ei kuitenkaan patologinen mutaatio
hMSH2
havaittiin tutkimuksessamme.
Kahdeksan [7], [9], [32], [33], [34], [35], [36], [37] ja yhdeksässä tutkimuksessa [7], [9], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38] Aasiassa havaittu somaattisista mutaatioista on
hMLH1
ja
hMSH2
geenien satunnaista CRC. Yhdistetty esiintyvyys patologisen mutaatioiden oli 11,86% (95% CI: 7,62-18,01%) ja 7,90% (95% CI: 4,72-12,94%) vastaavasti, kun meta-analyysi, joka on korkeampi kuin tutkimuksessamme (0,58% ja 0%).
Kaikki julkaistut tutkimukset havaita ituradan tai somaattiset mutaatiot satunnaista CRC esivalinta (MSI, varhain alkanut iän tai TGF-p RII mutaatio) [36], joka voisi selittää korkeamman mutaatiofrekvenssi julkaistun yksittäisissä tutkimuksissa ja meta-analyysit aiemmin julkaistu tutkimuksia. Lisäksi pieni otoskoko niissä julkaistut tutkimukset voivat myös myötävaikuttaa ristiriitaisia tuloksia.
Vain yksi tutkimuksen Aasiassa havaittu somaattiset mutaatiot
hMLH1
ja
hMSH2
geenit 31 satunnaista CRC potilaita ilman esivalinta [37]. Suurin tutkimuksessa havaita ituradan mutaatioita oli 315 Euroopan BG-CRC potilailla alle 55; mutaatio taajuus
hMSH2
todettiin olevan 0,32% (1/325, epävarma patogeenisyys), kun taas ei-mutaatio
hMLH1
havaittiin [39].
edellisessä meta-analyysissä, yhdistettyjen ituradan mutaatio taajuudet
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 28,55% (95% CI: 26.04% -31,19%) ja 19,41% (95% CI: 15.88% -23,51%) Amsterdam-kriteereihin positiivinen LS CRC. Amsterdam-kriteerien negatiivisen LS CRC, nämä yhdistettiin mutaatio taajuudet olivat 16,70% (95% CI: 14,53-19,13%) ja 11,13% (95% CI: 9,49-13,42%) ja
hMLH1
ja
hMSH2
geenit, vastaavasti. Tutkimuksessamme ei ituradan mutaatio
hMLH1
eksonit todettiin, samanlainen tutkimus Japanissa [40]. Ituradan mutaation taajuus
hMSH2
oli 9,52% (2/21) (lukuun ottamatta polymorfinen mutaation c.1168 CTT TTT), joka oli suhteellisesti pienempi kuin meta-analyysi (11,13%, 95% CI: 9,49-13,42%).
Viisi Aasian tutkimuksen havainnut somaattinen mutaatio
hMLH1
tai
hMSH2
LS CRC [7], [41], [42 ], [43], [44]. Yhdistetty somaattinen mutaatio taajuuksia
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 9,57% (95% CI: 1,36-44,73%) ja 25,65% (95% CI: 10,30-50,89%), vastaavasti upon meta-analyysi. Tutkimuksessamme somaattisen mutaation taajuus
hMSH2
LS CRC oli 14,29% (2/14) (lukuun ottamatta polymorfinen mutaation, c.1168 CTT TTT). Ei kuitenkaan somaattiset mutaatiot
hMLH1
eksonit havaittiin LS CRC, joka on samanlainen kuin kahden japanilaisen tutkimuksessa [41], [43]. Somaattinen mutaatio taajuus
hMSH2
LS CRC vaihteli 5,88%: sta 58,33% viidessä Aasian julkaistuja tutkimuksia. Pieni näyte koko voi selittää varianssit mutaation taajuus LS CRC.
Yhteenvetona tunnistimme kuusi uutta DNA variantteja (neljä
hMLH1
ja kaksi
hMSH2
). Yksittäisissä CRC, ituradan ja somaattisen mutaation taajuudet
hMLH1 /hMSH2
geeni oli 15,59% ja 17,54%, tässä järjestyksessä. Esiintyvyys ituradan mutaatioista oli 5,28% vuonna
hMLH1
ja 10,78% vuonna
hMSH2
. Somaattiset mutaatio taajuuksia
hMLH1
ja
hMSH2
geenit olivat 6,43% ja 11,70%, tässä järjestyksessä. Vuonna LS CRC, sekä ituradan ja somaattisen mutaation taajuudet
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni oli 28,57%. Yleisin ituradan mutaatio sivuston
hMSH2
geeni c.1168 CTT TTT (3,90%), polymorfismi. Somaattiset mutaatiot taajuus
hMLH1 Twitter /
hMSH2
geeni oli merkitsevästi erilainen proksimaalisten paksusuolensyöpä, distaalinen paksusuolen syöpä ja peräsuolen syöpä.
Meidän tulokset voitaisiin valottaa DNA variantti kirjo ja taajuus
hMLH1
ja
hMSH2
geenien CRC potilaiden, erityisesti satunnaista CRC potilaiden Kiinassa, ja niiden suhteita kliinis ominaisuuksiin satunnaista CRC. Funktionaaliset tutkimukset määrittää, miten nämä uudet DNA variantit vaikuttavat proteiinin toiminnan tarvita.
Kiitokset
Kiitos kotoisin muokkausta Kansainvälisen tiede- muokkaaminen.