Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Äskettäin geneettinen polymorfismi (rs3803662C T)

TOX3

oli raportoitu aiheuttavan riskiä sairastua rintasyöpään. Tässä tutkimuksessa olemme arveltu, että rs3803662 voivat vaikuttaa mahasyövässä selviytymisen tuloksia.

Methods

multiplex SNaPshot menetelmällä, me genotyyppi

TOX3

rs3803662 880 mahalaukun potilaalla on poistettu kirurgisella . Yhdistyksen välinen genotyypin ja selviytymisen tulosten suoritettiin Kaplan-Meier menetelmä, Coxin regressioanalyysimallilla ja log-rank-testi.

Tulokset

Ei ollut yhdistyksen analyysit rs3803662 ja selviytyminen mahasyöpä. Kuitenkin kerrostunut analyysi histologia osoitti, että rs3803662 CT /TT-genotyyppi liittyi huomattavasti parempi selviytymisen hajanainen-tyypin mahasyöpä (log-rank

p

= 0.030, riskisuhde [HR] = 0,67, 95 % luottamusväli [CI] = ,46-,96), kuin CC-genotyyppi. Lisäksi tämä suotuisa vaikutus oli erityisen selvä keskuudessa mahasyövän potilailla, joilla on kasvaimen kokoa 5 cm, T3 ja T4 syvyys hyökkäystä, imusolmuke etäpesäke, ei juo, ei etäinen etäpesäke, ei kemoterapiaa ja mahalaukun cardia syöpä.

Johtopäätökset

TOX3

rs3803662 voisi olla tärkeä rooli ennustetekijöiden lopputulokseen ja hoitoon mahalaukun syövän, erityisesti ehkä lisäapua selitettäessä vähensi kuoleman riskiä liittyy diffuusi-tyyppinen mahasyöpä .

Citation: Zhang X, Zhu H, Wu X, Wang M, Gu D, Gong W, et al. (2013) geneettisen polymorfismin in TOX3 liittyy Survival mahasyövän kiinalaisessa väestöstä. PLoS ONE 8 (9): e72186. doi: 10,1371 /journal.pone.0072186

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 29 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 06 heinäkuu 2013; Julkaistu: 17 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Työ tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China Dr. J Chen (Grant nro 81071641), Dr. Z Xu (Grant nro 81000880); avustusta National Basic Science Research Program Dr. J Chen (2013CB911300); avustusta Jiangsun maakunnan 12th Five-Year Ohjelman kehittäminen terveys- Tekniikan ja koulutyö Dr. J Chen, tohtori H. Zhu (Grant nro 81001274), Dr. Z Zhang (30972444, 81230068 ja BK2010080), Dr. M. Wang (81102089 ja BK2011773), Qin Lan Project Jiangsu Provincial Department of Education, ja jonka Priority Academic ohjelmasuunnitteluosastolle Jiangsun korkeakouluista (terveys- ja ehkäisevän lääketieteen). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahasyöpä on neljäs yhteinen tyyppi pahanlaatuinen kasvain maailmassa ja johtava syy syöpäkuolemista Kiinassa, Japanissa ja Itä-Euroopan maissa [1]. Systemaattinen käsittely kuten leikkaus, kemoterapia, sädehoito ja tavoite hoito voi tarjota parannuskeinoa potilaille, joilla on edennyt mahasyöpä [2]. Tästä huolimatta selviytyminen potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä edelleen heikko. Mahasyöpä on monimutkainen ja multifactor sairaus, joka on ajateltu johtuvan vuorovaikutusta geneettisen taustan ja ympäristötekijät. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että

Helicobacter pylori

(

H. Pylorus

) infektio, suola-säilykkeiden kulutuksen ja tupakanpolton ovat merkittäviä ulkoiset tekijät ja lisäävät mahalaukun syövän riski [3], [ ,,,0],4]. Laajat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että geneettisiä variantteja, erityisesti yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t), ovat todennäköisesti moduloida vaikutusta ympäristön riskitekijöiden kautta muuttamalla toimintoja erilaisten biologisten reittien mukana mahasyövän vastauksena ympäristön altistumista. Viime vuosina useat yhteiset matalan penetrant geenit on tunnistettu mahdollisiksi mahasyövän alttius geneettisiä variantteja, kuten glutationi S-transferaasi M1 (

GSTM1

) polymorfismi. On havaittu, geneettinen variantti voi olla käyttökelpoinen markkeri ennustamiseksi ennusteeseen potilailla, joilla on mahalaukun syöpä. Aiemmat tutkimukset raportoitu

PSCA

rs2294008 ja

APE1

rs1760944 liittyy mahasyövän selviytymisen [5], [6].

TOX3

geeni, jäsenenä suuren liikkuvuuden ryhmä perheen ei-histoni chromatin proteiineja, joita kutsutaan myös trinukleotidi toista sisältää 9 (

TNRC9

) geeni sijaitsee kromosomissa 16q12 [7]. Tämä geeni säätelee Ca2 +: sta riippuvaisen hermosolujen transkriptio vuorovaikutuksessa cAMP-vaste-elementti sitova proteiini (CREB) [8]. Normaalissa ihmisen kudoksissa,

TOX3

pitkälti ilmaistaan ​​keskushermostossa (CNS) ja sykkyräsuoli, ja sisällä aivojen edestä ja takaraivo koru.

TOX3

yliekspressio indusoi transkriptio liittyy eristetty estrogeeni-reagoiva elementit ja estrogeeni-reagoivat promoottorit, ja suojaa hermosoluja solusta aiheuttama kuolema Endoplasmakalvosto stressin tai BAX yliekspressio kautta induktion Antiapoptoottisten selostukset ja tukahduttamisesta pro- apoptoottinen selostukset [9]. On ehdotettu, että rs3803662 (C T: ksi) on

TOX3

liittyi lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään sekä BRCA1 ja BRCA2-mutaation kantajia ja estrogeenireseptori (ER) potilaista [10]. Lisäksi, Fasching et ai. raportoitu rs3803662 (

TOX3

) liittyi OS rintasyövän [11]. Tämä yhdistys nähtiin samalla muissa tutkimus, joka osoitti, että kun eloonjääminen analysoitiin mukaan molekyyli alatyyppeihin, joilla potilailla on diagnosoitu luminal kasvaimia joka kantoi Riskimuodon oli lyhyempi OS verrattuna potilaisiin homotsygoottinen ei-Riskimuodon [12].

kuitenkin GWAS keskittynyt loci polymorfismin

TOX3

geeni, joka liittyy rintasyöpään selviytymisen, erityisesti estrogeenireseptorin (ER) potilailla. Jotkut tutkimukset ehdotti, että ER ilmentyminen liittyi eloonjäämisen mahasyövän [13]. Näin ollen variantin tunnistettu rintasyöpätutkimuksissa voi olla sama vaikutus mahalaukun syövän riskin. Yhdistys geneettistä vaihtelua

TOX3

mahalaukun syövän selviytymisen tehtiin tutkimuksessamme. Oletamme, että

TOX3

rs3803662 liittyy mahasyövän selviytymisen Kiinan väestön, joka voidaan tunnistaa itsenäisenä prognostinen markkeri mahasyövän selviytymisen.

Tutkimuskanta

tutkimus suoritettiin yhteensä 1022 mahasyövän potilaalla on resektioleikkaukselle kasvaimeen Yixing kansan sairaalassa, Yixing People Kiina (PR China), tammikuusta 1999 joulukuuhun 2006 [6]. Kaikki potilaat olivat ole ylläpitäjä liitännäishoitona sädehoito eikä kemoterapiaa ennen kirurgista resektiota. Tutkimuksessamme väestö, kaikki analyysit rajoitettu Kiinan. Etäisyys on enintään 119,0 kuukautta seuranta-aika, 78 potilasta jätetty Tutkimuksemme varten puuttuu tarpeeksi seurantatietoa. Tämä tutkimus hyväksyi Institutional eettinen Review Board of Nanjing Medical University, ja kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksensa.

Outcomes kokoelma

Kokonaiselossaoloaika oli tärkein tutkimuksen päättyessä. Potilaat elossa viimeisenä seurannasta tasalla pidettiin sensuroitiin ja mahasyövän liittyviä kuolemia määriteltiin kuolemia. Elinaika määriteltiin päivämäärän syöpä syöpään liittyviä kuolemia tai Viimeisimmässä seurannassa. Kuolinpäivä saatiin avo- ja kirjaa tai sukulaisten potilaiden seurannan puheluita. Tiedot patologisten parametrit kasvainpaikkaa, histotype, invaasio, imusolmuke, kaukainen etäpesäke tila, juominen ja tupakointi saatiin myös mahasyövän potilaille. Lauren kriteerinä käytettiin luokituksessa kasvaimissa osaksi suoliston-tyypin tai diffuusi-tyyppinen mahasyöpä [14]. TNM sairauden vaiheesta mitattiin mukaisesti Amerikan yhteisen komission syövän Välivarastointi (AJCCS) [15]. Oli 306 potilasta hoidettiin adjuvanttihoitoa eri hoito leikkauksen jälkeen. Hoito-ohjelman mukana FOLFOX4, FOLFOX6, XELOX- ja niin edelleen. Tutkimuksemme hyväksyi Institutional Review Board of Nanjing Medical University, Nanjing, PR China.

Potilaat ja menetelmät

genotyypin

Perimän DNA uutettiin kasvain näytteistä proteinaasi K ruoansulatusta, isopropanoli-uutolla ja etanolisaostuksella [6].

TOX3

(rs3803662) SNP: itä tutkittiin multiplex SNaPshot teknologiaa käyttäen ABI fluoresenssiin perustuva määritys alleelinen erottelu- menetelmä (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), kuten aiemmin on kuvattu [16]. SNP analysoitiin ABI3130 geneettisen analysaattorin ja genotyypit määritettiin käyttämällä Genemapper4.0 ohjelmisto (Applied Biosystems). Itse asiassa, 880 voivat mahalaukun potilasta otettiin lopulta 64 tapausta jätettiin lisäanalyyseja koska DNA laatu ei ole genotyypityksessä. Noin 10% näytteistä valittiin satunnaisesti vahvistusta toistuvilla genotyypitys; Tulokset olivat 100% sopusoinnussa.

Tilastollinen

vaikutus

TOX3

vaihtoehtoa mahasyövän eloonjäämistä arvioitiin Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyristä ja log-rank testata. Kolme geneettinen mallit (codominant, hallitseva ja resessiivinen) käytettiin arvioimaan yhdistys

TOX3

rs3803662 pelastautumiskoulutukseen lopputulokseen mahasyöpäpotilaista. Kaikki

P

arvot tässä tutkimuksessa olivat 2-puolinen.

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkittävä. Raaka hazard ratio (t), niiden 95%: n luottamusväli (CI) ja säätää HRS arvioitiin Coxin regressioanalyysiä. Coxin vaiheittainen regressioanalyysi suoritettiin myös määrittämään ennustetekijä mahasyövän, joiden merkitys taso

P

0,05 syöttämiseen ja

P

0,10 poistamiseksi kunkin selittäviä muuttujia. Mean elinaika annettiin jolloin keskimääräinen eloonjäämisaika (MST) ei voitu laskea. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin SPSS-ohjelmiston.

Tulokset

ominaisuudet ja kliinis-potilaista

ominaisuudet ja kliinis lopullisen 880 mahasyövän potilaiden tässä tutkimuksessa on esitetty yhteenvetona taulukossa 1. urosten osuus oli 76,9%. Potilaiden määrä kuoli seuranta-aikana oli 408. Univariate Coxin regressioanalyysi patologisen parametrien paljasti, että kasvaimen kokoa, histologia, syvyys invaasio, imusolmuke etäpesäke, etäinen etäpesäke ja TNM liittyivät merkittävästi elinaika (kaikki

P

0,05, log-rank-testi). Erityisesti hajanainen-tyyppinen mahasyöpä potilailla oli huomattavasti suurempi riski kuolla verrattuna suoliston-tyypin mahasyöpäpotilaista (HR = 1,46, 95% CI = 1,19-1,79). Ja potilaille, joilla on kasvaimen koon ≤5 cm oli 41% merkittävästi lisääntynyt eloonjääminen, verrattuna niihin, joilla kasvaimen kokoa 5 cm (HR = 1,41, 95% CI = 1,16-1,71). Lisäksi koska syvyys hyökkäyksen ja TNM kasvanut, imusolmuke etäpesäke ja etäinen etäpesäke laajennettu, ja sitten elinaika mahasyövän vähensi merkitsevästi vastaavasti (log-rank

P

0,001 syvyys invaasio, TNM ja imusolmuke etäpesäke, log-rank

P

= 0,031 kaukaisten etäpesäkkeitä).

Effects of rs3803662 mahalaukun syövän selviytymisen

taulukossa 2, yhdistysten

TOX3

rs3803662 genotyypit mahalaukun syövän selviytymisen eri geneettisten mallien arvioitiin Coxin regressioanalyysillä. Tilastollisesti merkitseviä eroja ei havaittu eloonjäämisen mahasyövän ja genotyyppien geneettistä mallia. Edelleen arvioimiseksi yhdistys, potilaat olivat ositettu histologisesti suolen-tyypin ja hajanainen-tyypin mahasyöpä. Tuloksena rs3803662 havaittiin liittyvän merkitsevästi suotuisa vaikutus keskuudessa diffuusi-tyyppinen (log-rank

P

= 0.030, Fig. 1), mutta ei suoliston-tyyppiä (log-rank

P

= 0,720, Fig. 2) mahalaukun syöpäpotilaiden hallitseva malli. Coxin regressio analyysit paljastivat, että potilailla, joilla on diffuusi-tyypin mahasyövän kuljettavat CT /TT-genotyyppi alennetaan 33% kuoleman riskiä merkitsevästi (riskisuhde = 0,67, 95% CI = 0,46-,96), verrataan niihin, jotka olivat CC kantajia.

Stratifioitu analyysien joukossa hajanainen-tyyppinen mahasyöpä

TOX3

rs3803662 tutkittiin säilymisen diffuusi-tyyppinen mahalaukun syöpäpotilaiden kerrostunut analyysi kasvaimen kokoa, histologia, syvyys invaasio, imusolmuke etäpesäke, kaukainen etäpesäke, TNM, juominen tilan ja kasvainpaikkaa. Kuten taulukosta 3, säätämisen jälkeen covariates kuten ikä ja sukupuoli, alennetun kuolemanriski oli paljon ilmeinen potilailla, joilla on kasvaimen kokoa 5 cm (HR = 0,35, 95% CI = +0,21-+0,56), T3 ja T4 syvyys invaasion (HR = 0,63, 95% CI = 0,42-,94 T3; HR = 0,07, 95% CI = ,01-+0,83 T4), imusolmuke etäpesäke (HR = 0,62, 95% CI = 0,41-0,93), no kaukainen etäpesäke (HR = 0,68, 95% CI = 0,46-1,00), ei juominen (HR = 0,63, 95% CI = ,43-,92), ei kemoterapiaa (HR = 0,54, 95% CI = +0,34-,86) ja mahalaukun sydämen syöpä (HR = 0,50, 95% CI = 0,25-1,00). Vaikka potilaalla on T1 syvyys hyökkäyksen ja vaiheen I oli samanlainen parempi tulos, saattaa olla toivottua heikompi tilastollinen voima havaita tilastollista eroa selviytymisen aikaa, koska pieni määrä potilaita näissä alaryhmissä. Sen sijaan tuntui olevan huono potilaiden elinaikaa kasvaimen koon ≤5 cm ja juominen vaikkakaan ei tilastollisesti merkitsevä. Lisäksi Monimuuttuja vaiheittaista Coxin regressioanalyysiä käytettiin myös vahvistamaan riippumattoman aseman rs3803662 genotyyppien diffuusi-tyyppinen mahasyöpä selviytymistä. Viisi muuttujat (juoma, imusolmuke etäpesäke, kasvain sivusto, kemoterapiaa ja rs3803662) sisällytettiin regressiomalli kanssa merkitsevyystasolla 0,05 syöttämiseen ja 0,10 poistamiseksi muuttujan (tuloksia ei ole esitetty). Kun ikä ja sukupuoli sisällytettiin lopulliseen mallissa rs3803662 CT /TT-genotyyppi näytti olevan huomattavasti suotuisa ennustaja selviytymiselle hajanainen-tyyppinen mahasyöpä. (CT /TT vs. CC: HR = 0,63, 95% CI = ,43-0,90) (taulukko 4).

Keskustelu

Meidän Esillä olevassa tutkimuksessa tutki vaikutusta

TOX3

rs3803662 eloonjäämiseen mahalaukun syöpäpotilailla. Hallitseva malli oli paras istuva malli

TOX3

rs3803662. Rs3803662 CT /TT-genotyyppi osoitti merkittävää yhteyttä paremmat selviytymisen keskuudessa hajanainen-tyyppinen mahasyöpä potilaita. Tällaista eroa ei löytynyt suoliston-tyyppinen mahasyöpä potilaita. Mekanismi Mahasyövän selviytymisen kuvioita, jotka vaihtelivat histologinen alatyyppi on vielä selvittämättä. Tulokset eroavat kaksi suurta histologista tyyppiä mahasyöpä voi johtua niiden hajaantumispis- monissa kliinisiä piirteitä ja molekyylien, mukaan lukien niiden etiologia, epidemiologia, karsinogeneesin ja etenemiseen, mRNA ja /tai proteiinin ilmentyminen profiilin, geenin kopio numeroita, mikrosatelliitti epävakautta, heterotsygotian menetys ja mutaation profile [17]. Kun lisäksi otetaan huomioon vaikutukset

TOX3

hermosoluihin [9], rs3803662 eloonjäämisen lisäämiseksi diffuusi-tyyppinen mahasyöpä määräävässä malli voisi olla määrite asuttavat isäntäsolussa kasvainsolu tai syöpäsolujen moninkertaistaa nopeasti tuntemattomien mekanismien. Tutkimuksessamme ei juominen on suojaava tekijä hajanainen-tyyppinen mahasyöpä potilaiden selviytymistä, se voidaan nähdä, että ensisijainen ennaltaehkäisy suosituksi osaksi ihmisten jokapäiväistä elämää hyödyttää pienentää kuolleisuusriski oli hajanainen-tyyppinen mahasyöpä. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus selvittää yhdistyksen välillä

TOX3

rs3803662 ja mahasyövän selviytymistä. Meidän havainnot tukevat genomin perustuvat tutkimukset mahalaukun syövän selviytymisen, erityisesti Kiinan väestön.

Gene-geeni vuorovaikutus on kuuma aihe geneettisen epidemiologian, myös ennustetta tutkimus. Yhtään lokus voi täysin selittää niiden geneettinen alttius ja ennustetta. Liu et ai. raportoitu, että multifactor vuorovaikutus polymorfismit MMP-2, FasL ja FAS pelata tärkeämpi rooli kehityksessä GCA. Samoin he havaitsivat myös, että geeni-annoksen vaikutuksen yhdessä ennusteen NSCLC potilaiden [18], [19]. Winkelmann et ai. tarkkaili rs3803662 joka on alhainen LD kanssa rs3104767 osoitti yhdistyksen RLS (λ-korjattu nimellinen P

GWA = 7,29 x 10

-7). Kuitenkin regressioanalyysimme ehdollistettuna rs3104767 osoitti, että tämä yhdistys on riippuvainen rs3104767 [20]. Näin ollen tulokset edellä esiin mahdollisuuden, että yhdistelmä SNP: iden sisällä

TOX3

tai muualla geenin toimivat kumulatiivisesti lisäävät riskiä.

Riaz et al. havaitsivat, että riski alleelit rs3803662 lähellä

TOX3

geeni liittyy matalampi ilmaus

TOX3

mRNA rintasyövän ja hypoteesin tuumorisuppressori rooli tämän geenin [21]. Nämä havainnot viittaavat siihen, kriittinen roolit

TOX3

tauteja. On huomattava, että spesifinen SNP: ja geenit, jotka liittyvät ennusteeseen voivat erota mukana herkkyys. Kuitenkin, variantti tunnistettiin rintasyöpätutkimuksissa voi olla sama vaikutus mahalaukun syövän riskin. Siten onko rs3803662 joka muuttaa ennustetta mahasyövän voivat myös vaikuttaa suuri riski taudin potilailla tarvitaan perusteeksi. Jos validoitu lisätutkimuksia,

TOX3

rs3803662 voisi myös ottaa mahdollisina geneettinen markkeri mahasyövän alttius paitsi ennustetta.

Joitakin rajoituksia on harkittava, kun tulkita tuloksia. Ensiksi, meidän tutkimus oli toteutettu populaatioissa Kiinan; onko joitakin eroja samasta SNP ominaisuuksien ja selviytymisen mahasyövän eri populaatioissa on edelleen testata. Toiseksi lisää tutkimusta käytetään suurempia potilasryhmissä tarvitaan vahvistaa havaintomme johtuen suhteellisen pieni otoskoko kerrostunut analyysiin sekä sulkea pois mahdollisuutta yhdistyksen tapahtunut sattumalta. Kolmanneksi,

H. pylorus

on yleisesti hyväksytty olevan merkittävä etiologinen aine mahahaavan sekä mahalaukun adenokarsinooman [22]. Emme kuitenkaan ole tutkia päälle helikobakteeri-infektion, koska ei ole tarpeeksi kärsivällinen kliinistä tietoa.

Yhteenvetona

TOX3

rs3803662 tärkeä rooli selviytymisen mahasyövän potilaiden, erityisesti voidaan pitää riippumattomana prognostinen markkeri diffuusi-tyypin mahasyöpä. Tärkeää on, tuloksemme tarjota erittäin lupaava mahdollisuus tutustumiseen ja kääntävät meidän havainnot otetaan edelleen mahdollinen kliininen ja diagnostinen terapeuttisia sovelluksia mahasyövän.